CC BY
15doi: 10.17116/terarkh201587788-93 © Коллектив авторов, 2015
Бактериальные инфекции в раннем периоде после трансплантации аллогенного костного мозга
В.Н. ВАВИЛОВ, М.Ю. АВЕРЬЯНОВА, С.Н. БОНДАРЕНКО, Н.В. СТАНЧЕВА, Л.С. ЗУБАРОВСКАЯ, Б.В. АФАНАСЬЕВ
НИИ детской онкологии, гематологии, и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Москва, Россия
Bacterial infections in the early period after allogeneic bone marrow transplantation
V.N. VAVILOV, M.Yu. AVERYANOVA, S.N. BONDARENKO, N.V. STANCHEVA, L.S. ZUBAROVSKAYA, B.V. AFANASYEV
R.M. Gorbacheva Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology, and Transplantology, Acad. I.P. Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg, Russia
Резюме
Цель исследования. Изучить частоту развития, факторы риска бактериальных инфекций и эффективность эмпирической антибактериальной терапии у пациентов в раннем периоде после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).
Материалы и методы. В исследование включили 155 пациентов, которым выполнена алло-ТГСК. Миелоаблативное кондиционирование использовано у 39% пациентов. Всем пациентам в периоде нейтропении (НП) проводили медикаментозную антибактериальную профилактику фторхинолонами до восстановления количества лейкоцитов или до начала системной антибиотикотерапии. Антибактериальную терапию и смену антибактериальных препаратов считали эффективными при достижении стойкой апирексии и положительной клинической динамике.
Результаты. Частота развития фебрильной нейтропении (ФНП) среди пациентов после алло-ТГСК составила 63%. Продолжительность лейкопении IV степени не зависела от режима кондиционирования. В группе пациентов с продолжительностью НП более 10 дней нейтропеническая лихорадка отмечена в 68% случаев. При сокращении срока НП частота лихорадки составила 52%. Среди пациентов с мукозитом частота эпизодов ФНП оказалась достоверно выше (69% против 52%; p=0,02). Разнообразный спектр выделенных бактерий в 45% случаев представлен грамположительными кокками; среди грамотрицательных (24%) чаще встречались Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae. Эффективность эмпирической антибиотикотерапии составила 57% (монотерапии 25%, комбинированных схем 53%); ранняя летальность — 2%.
Заключение. ФНП, связанная с инфекциями, отмечена в раннем посттрансплантационном периоде у 68% больных, а факторами риска ее развития являются продолжительность периода НП, колонизация полости рта патогенной микрофлорой, отсутствие инвазивного микоза при алло-ТГСК. Антибактериальная профилактика достоверно снижает частоту развития бактериальных осложнений. Эмпирическая монотерапия инфекции у трансплантационного больного цефалоспоринами III—IV поколения и карбапенемами так же эффективна, как их комбинация с аминогликозидами.
Ключевые слова: трансплантация костного мозга, осложнения, бактериальные инфекции.
Aim. To study the incidence and risk factors of bacterial infections and the efficiency of empirical antibacterial therapy in patients in the early period after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT).
Subjects and methods. The study included 155 patients who had undergone allo-HSCT. Myeloablative conditioning was used in 39% of the patients. All the patients with neutropenia (NP) received antibiotic prophylaxis with fluoroquinolones until recovery of white blood cell counts or before systemic antibiotic therapy. Antibiotic therapy and a change of antibiotics were considered effective in achieving persistent apyrexia and positive clinical changes.
Results. The incidence of febrile neutropenia (FNP) in the patients after allo-HSCT was 63%. The duration of grade 4 leukopenia did not depend on the conditioning regimen. Neutropenic fever was noted in 68% of the patients with NP lasting longer 10 days. In shorter-duration NP, the rate of fever was 52%. Among the patients with mucositis, the frequency of FNP episodes was significantly higher (69% versus 52%; p=0.02). The diverse spectrum of isolated bacteria was represented as gram-positive cocci in 45% of cases; Klebsiella pneumoniae and Enterobacter cloacae were more common among gram-negative ones (24%). The efficiency of empirical antibiotic therapy was 57% (25% for monotherapy, 53% for combined treatment regimens); the early mortality was 2%. Conclusion. Infection-related FNP is noted in 68% of the patients in the early posttransplantation period and the risk factors of its development are NP duration, oral colonization with pathogens, and the absence of invasive mycosis after allo-HSCT. Antibacterial prophylaxis significantly decreases the incidence of bacterial complications. Empirical monotherapy with third- or fourth-generation cephalosporins and carbapenems against infections in a transplantation patient is as effective as their combination with aminoglycosides.
Key words: bone marrow transplantation, complications, bacterial infections.
АБТ — антибактериальная терапия НП — нейтропения
алло-ТГСК — трансплантация аллогенных гемопоэтических НПЛ — нейтропеническая лихорадка
стволовых клеток СО — слизистые оболочки
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ФНП — фебрильная нейтропения
Несмотря на высокую эффективность трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) при лечении тяжелых онкологических и неонкологических заболеваний кроветворной ткани и лим-фоидных органов, а также ряда аутоиммунных заболеваний, множественные осложнения раннего и позднего посттрансплантационного периодов значительно ухудшают выживаемость пациентов, перенесших этот вид лечения [1—5]. Летальность в периоде до приживления трансплантата, ассоциированная с инфекционными осложнениями, достигает 1,8—2,5% [6, 7].
Использование цитостатических препаратов в рамках режима кондиционирования и иммуносупрессивная профилактика и терапия реакции трансплантат против хозяина приводят к глубокому нарушению всех функций про-тивоинфекционного иммунитета и крайне высокому риску развития инфекционных осложнений, в первую очередь тяжелых бактериальных инфекций, на протяжение многих месяцев, а иногда и лет.
Наиболее значительной составляющей комплексного нарушения иммунитета в раннем посттрансплантационном периоде является глубокая нейтропения (НП), которая может сопровождаться присоединением инфекции с повышением температуры тела до фебрильной — фе-брильной нейтропенией (ФНП).
Длительность периода НП зависит преимущественно от состояния основного заболевания на момент трансплантации, интенсивности режима кондиционирования, источника гемопоэтических стволовых клеток. Эти факторы в сочетании с другими осложнениями (постцитоста-тическая энтеропатия и мукозит полости рта), а также наличие очагов хронической инфекции, использование центральных венозных и мочевых катетеров определяют тяжесть, характер и частоту развития инфекционных осложнений в раннем посттрансплантационном периоде после алло-ТГСК [8—10].
Часто признаки инфекционного процесса у больных со сниженным иммунитетом не имеют четко очерченной клинической картины: невозможно локализовать очаг инфекции, нарушения температуры тела носят атипичный характер (субфебрилитет или однократный подъем температуры непосредственно перед развитием картины септического шока), отсутствует гнойное отделяемое в мягкотканных инфильтратах с выраженным геморрагическим компонентом и т.д. В этих ситуациях выявить вероятный источник инфекционного процесса представляет-
Сведения об авторах:
Аверьянова Мария Юрьевна — врач-гематолог отд-ния трансплантации костного мозга для подростков
Бондаренко Сергей Николаевич — к.м.н., рук. отд. онкологии, гематологии и трансплантологии для подростков и взрослых Станчева Наталья Васильевна — к.м.н., доц. каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии, зав. отд-нием трансплантации костного мозга для детей
Зубаровская Людмила Степановна — д.м.н., проф. каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии, рук. отд. детской онкологии, гематологии и трансплантологии
Афанасьев Борис Владимирович — д.м.н., зав. каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии, дир. НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
ся возможным не более чем у 30—40% пациентов с ФНП. Среди верифицированных патогенов бактериальные возбудители составляют 78—90%, грибы 5—20%, вирусы 2—5% [8, 9, 11—14].
По данным литературы [15, 16], наиболее частыми бактериальными возбудителями инфекций у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получающих противоопухолевую химиотерапию, и реципиентов трансплантата костного мозга являются грамположительные возбудители — стрептококки (Streptococcus viridans) и стафилококки (Streptococcus epidermidis). Однако, являясь наиболее частыми инфекциями, в первую очередь ассоциированными с наличием катетера, у пациентов с НП и глубокой иммуносупрессией, они значительно реже приводят к развитию тяжелых осложнений (сепсис, септический шок) и летальному исходу. Наибольшую опасность развития угрожающих жизни инфекций представляют грамотрицательные микроорганизмы (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter baumanii и др.). Эти возбудители характеризуются высоким содержанием липополисахарида в клеточной стенке, что может привести к фульминантному развитию септического шока или стремительному формированию полиорганной недостаточности. Еще одной особенностью грамотрицательных бактерий является способность к быстрому формированию антибиотикорези-стентности.
Лечение бактериальных инфекций у пациентов в раннем периоде после алло-ТГСК основывается на эмпирическом применении антибиотиков широкого спектра действия, направленных против как грамположительных, так и грамотрицательных возбудителей. При выборе режима терапии необходимо учитывать не только риск развития инфекционных осложнений у пациента с НП, но и локальную распространенность и чувствительность возбудителей в клинике. В отдельных случаях, на основании анамнестических данных (известная колонизация желудочно-кишечного тракта — ЖКТ, полости рта, дыхательных или мочевыводящих путей или перенесенные на предыдущих этапах лечения инфекции, вызванные определенным микроорганизмом) алгоритм эмпирической терапии может быть модифицирован [17].
Цель исследования: изучить частоту развития, факторы риска развития бактериальных инфекций и эффективность эмпирической антибактериальной терапии (АБТ) у пациентов в раннем периоде после алло-ТГСК.
Материалы и методы
В исследование включили 155 пациентов со злокачественными заболеваниями системы крови и наследственными заболеваниями, которым выполнена алло-ТГСК с ноября 2009 г. по июнь 2013 г. в клинике НИИ детской гематологии, онкологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой (дир. — проф. Б.В. Афанасьев) Первого Санкт-Петербургского ГМУ им. акад. И.П. Павлова. Демографические характеристики, распределение пациентов в зависимости от диагноза и стадии заболевания представлены в табл. 1.
Контактная информация:
Вавилов Владимир Николаевич — к.м.н., доц. каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии, зав. отд-нием трансплантации костного мозга для взрослых; e-mail: [email protected]
Таблица 1. Характеристика пациентов на момент алло-ТГСК
Показатель Абс. число %
Длительность болезни* 3 года (1 мес — 17 лет)
Возраст* 15 лет (4 мес — 41 год)
Пол:
мужской 104 67
женский 51 33
Диагноз:
острый лейкоз 113 73
острый миелоидный лейкоз 51 33
острый лимфобластный лейкоз 62 40
хронический миелолейкоз 10 6
злокачественные лимфомы 4 3
миелодиспластический синдром 11 7
тяжелая апластическая анемия 6 4
другие заболевания 11 7
Стадия на момент алло-ТГСК:
неактивная 67 43
активная 88 57
Примечание. * — данные представлены в виде медианы (разброс).
Отбор пациентов для проведения алло-ТГСК, выбор режима кондиционирования, профилактики острой реакции трансплантат против хозяина осуществляли в соответствии с рекомендациями Европейской рабочей группы по трансплантации костного мозга (ЕВМТ). Миелоаблативное кондиционирование использовано у 39% пациентов. Диагностику и профилактику инфекционных осложнений у реципиентов проводили в соответствии с рекомендациями Европейской конференции по инфекционным осложнениям при лейкозах (ЕСТЬ 1-4-Ш, 2005—2012 гг.) [7].
Всем пациентам в периоде НП (в соответствии с критериями СТС) проводили медикаментозную антибактериальную профилактику препаратами фторхинолоновой группы (ципрофлокса-цин 500—1000 мг/сут или офлоксацин 400—800 мг/сут) с момента начала режима кондиционирования и на всем протяжении НП до момента восстановления количества нейтрофильных гранулоци-тов до 0,5-109/л, абсолютного количества лейкоцитов до 1,0-109/л либо до начала системной АБТ [8—10].
Согласно критериям Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA) ФНП характеризовалась как не менее чем двукратное повышение температуры тела более 38 °С в течение суток или однократное повышение температуры более 38,3 °С при НП 0,5-109/л (либо 1,0-109/л, но с тенденцией к быстрому снижению количества нейтрофилов) [18].
Проводимую АБТ, модификацию и смену антибактериальных препаратов считали эффективными при стойком снижении температуры тела у пациента ниже 37,5 °С и наличии положительной динамики в разрешении клинических симптомов инфекции.
Статистическую обработку данных исследования проводили с помощью пакета программ Statistica 6.0. Для проверки гипотезы о нормальности распределения данных использовали критерий W Шапиро—Уилкса. Сравнение двух несвязанных групп осуществляли с помощью непараметрического критерия U Манна— Уитни. Для исследования связей между изучаемыми параметрами использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Данные представлены в виде медианы и размаха абсолютных значений. Различия считали достоверными при _р<0,05.
Результаты
Частота развития нейтропенической лихорадки (НПЛ) у пациентов после алло-ТГСК составила 63% (98 из 155). Медиана сроков развития ФНП приходилась на
+6-й день (-4—+28-Й день) после алло-ТГСК, медиана длительности ФНП составила 6 дней (1—24 дня) (см. рисунок).
Анализ характеристик периода НП у пациентов после алло-ТГСК показал, что продолжительность миелотокси-ческого агранулоцитоза (нейтрофилы менее 0,5Т09/л) и лейкопении IV степени (лейкоциты менее 1-109/л), а также восстановление числа нейтрофилов более 0,5Т09/л достоверно не зависели от вида режима кондиционирования (табл. 2).
В группе пациентов, у которых длительность периода НП составляла более 10 дней, НПЛ отмечена в 68% (73 из 107) случаев. При сокращении сроков НП развитие НПЛ составило 52% (25 из 48; p=0,041).
Среди пациентов с инвазивным микозом на момент алло-ТГСК частота НПЛ составила 46% (12 из 26). В 67% (86 из 126) случаев ФНП зарегистрирована в группе пациентов, у которых на момент алло-ТГСК инвазивный микоз не диагностирован (p=0,041). Более низкая частота ФНП у пациентов с инвазивным микозом может быть объяснена эффективной вторичной противогрибковой профилактикой в данной группе больных.
Среди пациентов с мукозитом I—IV степени частота развития эпизодов ФНП оказалась достоверно выше и составила 69% (71 из 103) против 52% (27 из 52) у пациентов без клинических проявлений поражения слизистых оболочек — СО (p=0,02).
Результаты исследования показали, что у пациентов с признаками тяжелого мукозита полости рта в случае развития ФНП (71 из 103) отмечается обильный рост условно-патогенной микрофлоры и/или колонизация патологическими микроорганизмами СО полости рта. Отмечен весьма разнообразный спектр выделенных штаммов. В 32 (45%) из 71 случая получены грамположительные бактерии, при этом доминировали грамположительные кокки, а среди грамотрицательных чаще встречались K. pneumoniae, Enterobacter cloacae — 17 (24%) из 71.
При эмпирическом назначении антибактериальных препаратов у пациентов с ФНП после алло-ТГСК положительный результат лечения достигнут в 57% случаев (56 из 98). В том числе в 25% (24 из 98) при использовании только антибактериальных препаратов первого ряда и в 32% (32 из 98) с модификациями при комбинации с другими антибиотиками и/или противогрибковыми препаратами.
Отсутствие эффекта эмпирической АБТ ФНП с необходимостью полной отмены препаратов первого ряда, в том числе с летальным исходом у одного пациента в течение 72 ч с момента назначения антибиотиков, наблюдалось в 43% (42 из 98) случаев.
Ранняя летальность при развитии НПЛ составила 2%. Случаи ранней смерти зафиксированы на 3-й и 4-й дни с момента начала эмпирической АБТ препаратами широкого спектра действия на фоне прогрессирования основного заболевания, длительной противоопухолевой терапии и аплазии кроветворения. В табл. 3 представлены результаты анализа эффективности эмпирической АБТ у пациентов с ФНП после алло-ТГСК.
Наиболее часто в лечении ФНП у пациентов после алло-ТГСК в качестве первого ряда использованы монорежимы АБТ (59%). В остальных случаях применены режимы комбинированной терапии, из них схема амино-
Сроки возникновения эпизодов НПЛ у 98 пациентов после алло-ТГСК.
Таблица 2. Характеристики периода НП у пациентов после алло-ТГСК в зависимости от режима кондиционирования
Режим
Характеристика/продолжительность периода НП, дни миелоаблативный со сниженной ток-
(n=61) сичностью (n=94)
Продолжительность лейкопении IV степени (лейкоциты менее 1-109/л) 14 (0—81) 15 (1—67)
Продолжительность миелотоксического агранулоцитоза (нейтрофилы менее 0,5-109/л) 17 (0; 84) 17 (13; 71)
Восстановление количества нейтрофилов более 0,5-109/л после алло-ТГСК 17,5 (0; 84) 17 (0; 71)
Примечание. Данные представлены в виде медианы (минимальное и максимальное значение).
Таблица 3. Эффективность эмпирической АБТ при лечении ФНП у 98 пациентов после алло-ТГСК
Результат эмпирической антибиотикотерапии
Число пациентов абс %""
Положительный результат лечения (и=56):
эффект без модификации (регрессия инфекции при использовании только антибиотиков первого ряда) 24 25
эффект с модификациями (регрессия инфекции при добавлении других препаратов к антибиотикам
первого ряда, антибиотики первого ряда при этом не отменяются) 32 32
из них с эффектом + амфотерицин В 1111 Отсутствие эффекта (и=42):
смена антибиотиков 40 41
умерли в течение 72 ч с момента назначения антибиотиков_2_2_
гликозид + В-лактамный антибиотик использована в 31% случаев и в 10% — другие комбинации антибактериальных средств.
При монотерапии использовали В-лактамные антибиотики, обладающие активностью в отношении грампо-ложительных бактерий, включая P. aeruginosa: цефалоспо-рины III—IV поколения (цефтриаксон, цефоперазон/ сульбактам, цефепим) — в 25% случаев, карбапенемы (имипенем, меропенем, дорипенем) — в 31%, защищенные пенициллины (пиперациллин/тазобактам) и комбинированный препарат группы пенициллинов (амокси-клав) — в 1%. В единичных случаях назначали циклические гликопептиды (ванкомицин) — 2%.
Наиболее эффективными в режиме монотерапии оказались карбапенемы (43%), антипсевдомонадные пе-
нициллины, в меньшей степени — цефалоспорины III— IV поколения (38%) — преимущественно цефоперазон/ сульбактам (в 6 из 15 случаев).
В качестве терапии первого ряда при ФНП также использовали комбинации аминогликозида (амика-цин, нетилмицин) с цефалоспоринами III—IV поколений (цефтриаксон, цефоперазон/сульбактам, цефе-пим) — 23%, карбапенемами (имипенем, меропенем) — 6%, с комбинированным препаратом группы пени-циллинов — 1%.
Эффективность комбинированных схем АБТ первого ряда с амикацином несколько выше, чем эффективность тех же антибиотиков в монорежиме.
Среди других комбинированных режимов АБТ чаще назначали схемы карбапенем + циклический гликопеп-
Таблица 4. Сравнительная эффективность различных схем АБТ при ФНП у 98 пациентов после алло-ТГСК
Схемы эмпирической АБТ первого ряда у пациентов с ФНП
Эффект
положительный
отсутствует
Монотерапия (п=58) 24 (25%) 34 (75%)
Комбинированный препарат группы пенициллинов (п=1) — 1 (100%)
Антипсевдомонадный пенициллин (п=1) 1 (100%) —
Цефалоспорины Ш—]У поколения (п=24) 9 (38%) 15 (62%)
Карбапенемы (п=30) 13 (43%) 17 (57%)
Циклический гликопептид (п=2) 1 (50%) 1 (50%)
Комбинированная терапия (п=80) 42 (53%) 38 (47%)
Аминогликозид + В-лактамный антибиотик (п=30) 13 (43%) 17 (57%)
Аминогликозид + цефалоспорины Ш—^ поколения (п=23) 11 (48%) 12 (52%)
Аминогликозид + карбапенем (п=6) 2 (33%) 4 (67%)
Аминогликозид + комбинированный препарат группы пенициллинов (п=1) — 1 (100%)
Другие комбинированные режимы АБТ (п=10) 8 (80%) 2 (20%)
Карбапенем + антипсевдомонадный пенициллин (п=1) — 1 (100%)
Карбапенем + циклический гликопептид/оксазолидинон (п=8) 8 (100%) —
Цефалоспорины III поколения + циклический гликопептид(я=1^^ — 1 (100%)
тид/оксазолидинон (ванкомицин/линезолид) — 8%. Схемы карбапенем + антипсевдомонадный пенициллин, це-фалоспорины III поколения + циклический гликопептид использовали не более чем в 1% случаев. Высокую эффективность проявила схема карбапенем + циклический гли-копептид/оксазолидинон (более 80%). В табл. 4 представлены результаты анализа эффективности различных схем эмпирической АБТ при ФНП.
Установлено, что в период развития НП до приживления трансплантата чаще встречаются инфекции, вызванные грамположительной микрофлорой (45%). В позднем посттрансплантационном периоде этот показатель составляет 27% (р=0,037). Одним из главных источников инфекции у реципиентов алло-ТГСК является ЖКТ при наличии клинических проявлений тяжелого му-козита. Так, частота НПЛ при повреждении СО ЖКТ достигает 69% (р=0,02), при этом в 45% случаев наблюдается обильная колонизация грамположительной микрофлорой. Верификация очага инфекции в полости рта, даже на уровне носительства или латентно протекающей инфекции и его санация до алло-ТГСК — важная мера профилактики инфекционных осложнений.
Обсуждение
Наиболее клинически значимым фактором риска развития инфекции у пациентов после алло-ТГСК являются продолжительность НП более 10 дней (р=0,041), а также наличие инвазивного микоза перед выполнением трансплантации и адекватная профилактика грибковых осложнений (р=0,041).
В соответствии современным рекомендациям по лечению пациентов с неосложненными случаями ФНП основой для выбора стартовой эмпирической терапии служат В-лактамные антибиотики. Согласно многочисленным исследованиям эмпирическая монотерапия ФНП
цефалоспоринами Ш—ПУ поколения или карбопенемами так же эффективна, как и в комбинации с аминогликози-дами.
При сравнении эффективности стартовой АБТ ФНП мы отметили некоторое преимущество при назначении комбинации В-лактамных антибиотиков с аминоглико-зидами (43% против 25% при монотерапии). Полученные результаты могут быть связаны с тем, что за последнее время отмечен рост числа инфекционных осложнений, вызванных грамотрицательными возбудителями, устойчивыми к В-лактамным антибиотикам.
Комбинация В-лактамов и циклических гликопепти-дов (ванкомицина) при лечении пациентов с ФНП после алло-ТГСК также демонстрирует высокую эффективность. Однако следует иметь ввиду, что назначение ванко-мицина в качестве стартовой эмпирической терапии имеет соответствующие показания согласно рекомендациям ЕОЬ: специфические признаки инфекции, колонизация грамположительной микрофлорой и/или ее выявление в гемокультуре до определения чувствительности, гемоди-намическая нестабильность.
Заключение
По данным нашего исследования, ФНП, связанная с инфекциями, отмечается в раннем посттрансплантационном периоде у 68% больных. Основными возбудителями являются грамположительные бактерии, а факторами риска — продолжительность периода НП, колонизация полости рта патогенной микрофлорой, отсутствие инвазив-ного микоза при алло-ТГСК. Антибактериальная профилактика достоверно снижает частоту развития бактериальных осложнений. Эмпирическая монотерапия инфекции цефалоспоринами Ш—ГУ поколения и карбапенема-ми у больного после алло-ТГСК так же эффективна, как их комбинация с аминогликозидами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови. Под ред. Белогуровой М.Б. Детская онкология. Руководство. СПб: СпецЛит; 2002;90-108.
2. Зубаровская Л.С., Фрегатова Л.М., Афанасьев Б.В. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при гемобла-стозах. Под ред. Волковой М.А. Клиническая онкогематоло-гия. М.: Медицина; 2007.
3. Паровичникова Е.Н., Соколов А.Н., Клясова Г.А., Савченко В.Г. Унифицированный протокол лечения больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет. Под ред. Савченко В.Г. Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. М.: Практика; 2012;207-211.
4. Зубаровская Л.С., Семенова Е.В., Алянский А.Л., Афанасьев Б.В. Особенности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей. Методическое пособие для врачей. СПб: Издательство СПбГМУ; 2009.
5. Gratwohl A, Baldomero H, Horisberger B, Schmid C, Passweg J, Alvaro Urbano-Ispizua A. Current trends in hematopoietic stem cell transplantation in Europe. Blood. 2002;100(6):2374-2386.
6. Einsele H, Bertz H, Beyer J, Kiehl MG, Runde V, Kolb HJ, Holler E, Beck R, Schwerdfeger R, Schumacher U, Hebart H, Martin H, Kienast J, Ullmann AJ, Maschmeyer G, Krüger W, Niederwieser D, Link H, Schmidt CA, Oettle H, Klingebiel T. Infectious complications after allogeneic stem cell transplantation: epidemiology and interventional therapy strategies — guidelines of the Infectious Disease Working Party (AGIHO) of German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol. 2003;82:175-185.
7. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, Gress R, Sepkowitz K, Storek J, Wingard JR, Young J-AH, Boeckh MA. Guidelines for Preventing Infectious Complications among Hematopoietic Cell Transplant Recipients: A Global Perspective. Recommendations of the Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR®), the National Marrow Donor Program (NMDP), the European Blood and Marrow Transplant Group (EBMT), the American Society of Blood and Marrow Transplantation (ASB-MT), the Canadian Blood and Marrow Transplant Group (CB-MTG), the Infectious Disease Society of America (IDSA), the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA), the Association of Medical Microbiology and Infectious Diseases Canada (AMMI), and the Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(10):1143-1238.
8. Клясова Г.А. Антимикробная терапия. Под ред. Савченко В.Г. Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. М.: Практика; 2012;827-853.
9. Ганапиев А.А., Вавилов В.Н., Афанасьев Б.В. Инфекционные осложнения при онкогематологических заболеваниях. Методическое пособие для врачей. СПб: Издательство СПбГМУ; 2009.
10. Клясова Г.А. Рациональное лечение инфекционных осложнений цитостатической терапии в условиях иммуносупрес-сии. Вестник Московского онкологического общества. 2009;1:5-6.
11. Мелкова К.Н., Дмитриева Н.В., Абдусаламов С.Н., Воробьева С.В., Горбунова Н.В., Чернявская Т.З., Петухова И.Н. Профилактика инфекционных осложнений при нейтропе-нии в онкологической практике. Вестник Московского онкологического общества. 2009;1:2-5.
12. Клясова Г.А. Рациональная антибактериальная терапия при критической нейтропении. Инфекции и антимикробная терапия. 2000;1:16-24.
13. Kolbe K, Domkin D, Derigs HG, Bhakdi S, Huber C, Aulitzky WE. Infections complications during neutropenia subsequent to peripheral blood stem transplantation. Bone Marrow Transplantation. 1997;19(2):143-147.
14. Fmre P, Hermanne JP, Debouge MH, Fillet G, Beguin Y. Changing pattern of bacterial susceptibility to antibiotics in hematopoi-etic stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplantation. 2002;29(7):589-594.
15. Park SH, Choi SM, Lee DG, Choi JH, Yoo JH, Lee JW, Min WS, Shin WS, Kim CC. Current trends of infections following hematopoietic stem cell transplantation in a single center. J Korean Med Sci. 2006;21(2):199-207.
16. Oliveira AL, de Souza M, Carvalho-Dias VM, Ruiz MA, Silla L, Tanaka PY, Simxes BP, Trabasso P, Seber A, Lotfi CJ, Zanichelli MA, Araujo VR, Godoy C, Maiolino A, Urakawa P, Cunha CA, de Souza CA, Pasquini R, Nucci M. Epidemiology of bacteremia and factors associated with multi-drag-resistant gram-negative bacteremia in hematopoietic stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant. 2007;39(12):775-781.
17. Птушкин В.В., Волкова М.А. Современные возможности лечения фебрильной нейтропении. Русский медицинский журнал. 1998;22:1439-1447.
18. Клясова Г.А. Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций у пациентов с нейтропенией (По материалам рекомендаций Американского общества инфекционных болезней). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003;1:47-73.
Поступила 04.03.2015
