CC BY
191
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
DOI: 10.15690/onco.v2.i4.1466
С.Н. Бондаренко1, С.В. Разумова1, Н.В. Станчева1, Е.В. Семёнова1,
О.А. Слесарчук1, А.Л. Алянский1, Ю.Г. Федюкова1, О.В. Паина1, А.В. Боровкова1, П.В. Кожокарь1, Б.И. Смирнов2, Л.С. Зубаровская1, Б.В. Афанасьев1
1
Институт детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова,
Санкт-Петербург, Российская Федерация
2
Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет «ЛЭТИ» им. В.И. Ульянова (Ленина), Санкт-Петербург, Российская Федерация
396
Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с миелоаблативным режимом и режимом кондиционирования со сниженной интенсивностью у детей и подростков с острым миелобластным лейкозом
Актуальность. Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), имея относительно редкую встречаемость, остается одним из наиболее прогностически неблагоприятных вариантов злокачественных заболеваний у детей и подростков. Цель. Оценить эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) при ОМЛ у детей и подростков в зависимости от наличия/отсутствия ремиссии заболевания, режима кондиционирования и источника ГСК донора. Материалы и методы. Проанализированы данные 118 пациентов в возрасте от 1 до 21 года (медиана возраста 12,5 года) с острым миелоидным лейкозом — 58 (49%) мальчиков и 60 (51%) девочек, медиана наблюдения 27 (2-120) мес. Из них в первой полной клинико-гематологической ремиссии (ПР) находились 42 (36%) пациента, во второй — 30 (25%), вне ремиссии — 46 (39%). Родственная аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток проведена у 31 (26%) пациента, неродственная — у 87 (74%). Костный мозг использовали у 59 (50%) пациентов, периферические стволовые клетки крови — у 59 (50%). Миелоаблативные режимы кондиционирования (МАК) применены у 66 (56%) пациентов, режим кондиционирования со сниженной интенсивностью (РИК) — у 52 (44%). Профилактику острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) выполняли на основе циклоспорина А у 79 (67%) детей или такролимуса — у 39 (33%). Результаты. При выполнении алло-ТГСК с МАК или РИК 5-летняя общая выживаемость составила в первой ПР 65 (95% доверительный интервал 45-85) и 80% (95% ДИ 59-99) (р = 0,4), во второй — 65 (95% ДИ 35-95) и 17% (95% ДИ 1-37) (р = 0,003), вне ремиссии — 17 (95% ДИ 1-43) и 19% (95% ДИ 1-37) (р = 0,4), соответственно. Рецидивы ОМЛ составили 24 (95% ДИ 10-41) и 29% (95% ДИ 12-48) (р = 0,7) после МАК и РИК алло-ТГСК, соответственно. При сравнении пациентов, находившихся в 1-2-й ремиссии ОМЛ при проведении МАК и РИК алло-ТГСК, вероятность рецидива не зависела от типа донора и источника ГСК — родственного и неродственного (р = 0,2 и р = 0,3, соответственно), костного мозга и периферических стволовых клеток крови (р = 0,9 и р = 0,4), а также от возраста пациента: до 14 лет — 20 (95% ДИ 7-38) и 33% (95% ДИ 9-60) (р = 0,5); от 14 до 21 года — 29 (95% ДИ 5-59) и 27% (95% ДИ 5-56) (р=0,9), соответственно. Обсуждение. Установлено достоверное снижение количества рецидивов у пациентов, имевших I-III степень оРТПХ при проведении МАК в сравнении с РИК алло-ТГСК (р = 0,05), и отсутствие этого влияния при развитии хронической РТПХ (хрРТПХ) (р = 0,2). После РИК алло-ТГСК наиболее значимым было уменьшение частоты осложнений, связанных с токсичностью препаратов, при сопоставимой частоте инфекционных осложнений между РИК и МАК алло-ТГСК, а также оРТПХ в период до 100 дней и хрРТПХ в период свыше 100 дней после алло-ТГСК. Летальность не зависела от возраста и режима кондиционирования. Основные причины летальных исходов при РИК алло-ТГСК: рецидив/прогрессия — 36%, инфекция — 21%, оРТПХ — 43%; при МАК алло-ТГСК: рецидив/прогрессия — 37%, инфекция — 30%, оРТПХ — 22%, токсичность —11%. Заключение. Эффективность режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз сопоставима с мие-лоаблативными режимами кондиционирования при проведении алло-ТГСК у детей и подростков с ОМЛ.
Ключевые слова: дети и подростки, острые лейкозы, родственная и неродственная аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, режимы кондиционирования.
(Для цитирования: Бондаренко С.Н., Разумова С.В., Станчева Н.В., Семёнова Е.В., Слесарчук О.А., Алянский А.Л., Федюкова Ю.Г., Паина О.В., Боровкова А.В., Кожокарь П.В., Смирнов Б.И., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с миелоаблативным режимом и режимом кондиционирования со сниженной интенсивностью у детей и подростков с острым миелобластным лейкозом. Онкопедиатрия. 2015; 2 (4): 396-403. Doi: 10.15690/onco.v2.i4.1466)
ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2015 / том 2 / № 4
АКТУАЛЬНОСТЬ
Несмотря на успехи современной химиотерапии (ХТ), острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), имея относительно редкую встречаемость (7 на 1 000 000 детей), остается одним из наиболее прогностически неблагоприятных вариантов злокачественных заболеваний у детей и подростков [1]. Проведение ХТ позволяет достигнуть полной клинико-гематологической ремис-
сии (ПР) у 85% детей с ОМЛ, при этом общая и бессобытийная выживаемость в первой ПР составляет 66 и 61%, во второй ПР —38 и 23%, соответственно [2-5], что существенно отличается от эффективности ХТ при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), общая и бессобытийная выживаемость при котором в первой ПР составляет 91 и 85%, во второй ПР — 36 и 30%, соответственно [6, 7].
S.N. Bondarenko1, S.V. Razumova1, N.V. Stancheva1, E.V. Semenova1,
O.A. Slesarchuk1, A.L. Alyanskii1, Yu.G. Fedukova1, O.V. Paina1, A.V. Borovkova1,
P.V. Kozhokar'1, B.I. Smirnov2, L.S. Zubarovskaya1, B.V. Afanas'ev1
1 I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Saint-Petersburg, Russian Federation 2 St. Petersburg State Electrotechnical University «LETI», Saint Petersburg, Russian Federation
Efficacy of Allogeneic Stem Cell Transplantation for Children and Adolescents with Acute Myeloid Leukemia After Myeloablative and Reduced-intensity Conditioning
Introduction. Acute myeloid leukemia (AML), with a relatively rare occurrence, remains one of the most adverse prognostic variants of malignant diseases in children and adolescents. Aim. To evaluate the efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) in AML in children and adolescents depending on the disease status, conditioning regimen and source of transplant. Materials and methods. A total of 118 pediatric and adolescent patients with AML were included in the study. The median patients age was 12,5 (range 1-21) years, M/F distribution was from 58 (49%) to 60 (51%). The median follow-up period was 27 (range 2-120) months. Fourty two (36%) of the patients were in the 1st CR, 30 (25%) in the 2nd CR, 46 (39%) had active disease. All patients received allo-HSCT from related (n = 31; 26%) or unrelated (n = 87; 74%) donor. The stem cell source was bone marrow in 59 (50%) patients and PBSC in 59 (50%) patients. In 66 (56%) patients the myeloablative (MAC) and in 52 (44%) patients reduced-intensity (RIC) conditioning regimen was used. Acute GVHD prophylaxis consisted of cyclosporine A (n = 79; 67%) or tacrolimus (n = 39; 33%). Results. The 5-year OS in MAC and RIC allo-HSCT recipients was 65% (95% CI45-85) and 80% (95% CI 59-99) (p = 0,4) if allo-HSCT was performed in the 1st CR, accordingly. In patients with 2nd CR it was 65% (95% CI 35-95) and 17% (95% CI 1-37) (p = 0,003), in patients withour remission 17% (95% CI 1-43) and 19% (95% CI 1-37) (p = 0,4), accordingly. MAC and RIC allo-HSCT recipients had relapses in 24% (95% CI 10-41) and 29% (95% CI 12-48) (p = 0,7) of cases, accordingly. In patients receiving MAC or RIC allo-HSCT in 1st or 2nd CR the relapse rate did not correlate with donor type (related or unrelated, p = 0,2 for MAC and p = 0,3 for RIC) or stem cell source (BM or PBSC, p = 0,9 for MAC and p = 0,4 for RIC). There was also no correlation between relapse rate and patient’s age: younger than 14 years 20% (95% CI 7-38) in MAC group and 33% in RIC group (95% CI 9-60) (p = 0,5); in patients of 14-21 years 29% in MAC (95% CI 5-59) and 27% (95% CI 5-56) (p = 0,9) in RIC group, accordingly. Discussion. The relapse rate was significantly lower in MAC allo-HSCT recipients with aGVHD Gr I-III compared to RIC allo-HSCT recipients (p = 0,05), although no such correlation was observed in patients with cGVHD (p = 0,2). RIC allo-HSCT was associated with significantly lower toxicity rate, while the infectious complications and GVHD (acute and chronic) rate was comparable for both MAC and RIC allo-HSCT recipients groups. The mortality rate did not correlate to age or conditioning regimen type. The most common death causes in RIC allo-HSCT recipients were disease progression (36%), infectious complications (21%) and aGVHD (43%). In MAC allo-HSCT recipients the most common death causes were disease progression (37%), infectious complications (30%), aGVHD (22%) and treatment-related toxicity (11%). Conclusion. The efficacy of reduced intensity conditioning regimens is comparable with myeloablative regimen for allo-HSCT in children and adolescents with AML.
Key words: pediatric and adolescent patients, acute leukemia, allogeneic hemopoietic stem cell transplant, related and unrelated donors, conditioning regimens.
(For citation: Bondarenko S.N., Razumova S.V., Stancheva N.V., Semenova E.V., Slesarchuk O.A., Alyanskii A.L., Fedukova Yu.G., Paina O.V., Borovkova A.V., Kozhokar' P.V., Smirnov B.I., Zubarovskaya L.S., Afanas'ev B.V. Efficacy of Allogeneic Stem Cell Transplantation for Children and Adolescents with Acute Myeloid Leukemia After Myeloablative and Reduced-intensity Conditioning. Onkopediatria. 2015; 2 (4): 396-403. Doi: 10.15690/onco.v2.i4.1466)
397
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
398
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) — один из наиболее эффективных методов лечения ОМЛ, в том числе у детей, сроки проведения которой до настоящего времени являются предметом обсуждения [8, 9]. Высокая вероятность развития тяжелых осложнений, в том числе токсического характера, как в раннем, так и отдаленном периодах требует тщательного анализа клинических данных, связанных с риском от алло-ТГСК и прогнозом течения ОМЛ [10]. С другой стороны, расширение показаний к алло-ТГСК может быть обусловлено сформировавшимся мнением о невозможности преодоления лекарственной резистентности только с помощью повышения интенсивности цитостатического воздействия, а, что более вероятно, в комбинации с иммуноадаптивным эффектом клеток донора, определяющих становление всех звеньев иммунитета при алло-ТГСК [11, 12].
Условием для приживления гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) донора и развития иммуноадаптивного эффекта при выполнении алло-ТГСК является назначение режима кондиционирования — комбинации препаратов, в разной степени обладающих миелотоксическим, но всегда иммуноаблативным действием. До последнего времени у детей при ОМЛ в основном применялись классические, то есть миелоаблативные режимы кондиционирования (МАК), позволяющие достигнуть общую и безрецидивную выживаемость в первой ПР у 75 и 73% пациентов, во второй ПР — у 62 и 50%, соответственно [10, 13]. Внедрение лекарственных препаратов, вызывающих состояние иммунологической толерантности, достаточной для приживления аллогенного трансплантата, в отсутствии необходимости высокодозной химио-/лучевой терапии привело к созданию целого ряда новых режимов кондиционирования — режимов со сниженной интенсивностью доз/немиелоаблативных (РИК). Однако, на первый взгляд, явные преимущества РИК у детей, связанные со снижением ранней токсичности и вероятности развития отдаленных осложнений (задержка роста, сохранение функции эндокринных органов, в том числе фертильности, и др.), могут нивелироваться повышением риска рецидива основного заболевания [14]. Таким образом, изучение особенностей МАК и РИК при проведении алло-ТГСК у детей и подростков, в том числе при ОМЛ, стало чрезвычайно актуальным [15].
Цель данного исследования: оценить эффективность алло-ТГСК при ОМЛ у детей и подростков в зависимости от состояния — в ремиссии или вне ремиссии заболевания, режима кондиционирования и источника ГСК донора.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Дизайн исследования
Проанализированы истории болезни 118 пациентов в возрасте от 1 до 21 года (медиана возраста 12,5 года).
Условия проведения
Исследование выполнялось на базе НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой Первого СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.
Критерии соответствия
Критериями для выполнения алло-ТГСК в первой ПР были высокая группа риска по результатам цитогенетического исследования [del(7q)/-7, abn(11q23), комплексные аномалии кариотипа (> 3 поломок)] — 12 (29%) пациентов и молекулярно-биологического исследования (мутация FLT3-ITD) — 5 (11%) пациентов, недостижение ремиссии после первого курса стандартной индукционной терапии — 4 (10%) пациента и/или нарастание уровня минимальной остаточной болезни после окончания курсов консолидации — 21 (50%) пациент.
Исходы исследования
Время от достижения первой ремиссии до возникновения рецидива в группе пациентов во второй ПР составило 16 (3-39) мес, в группе пациентов вне ремиссии — 5 (0-135) мес.
Родственная алло-ТГСК проведена у 31 (26%) пациента, неродственная — у 87 (74%). В качестве источника трансплантата костный мозг (КМ) использовали у 59 (50%) пациентов, периферические стволовые клетки крови (ПСКК) — у 59 (50%).
От совместимых по десяти локусам доноров (полная совместимость) были выполнены 94 (80%) алло-ТГСК, от частично несовместимых доноров (несовместимость в гене или аллеле) — 24 (20%).
Выбор режима кондиционирования и дозы препаратов осуществляли в зависимости от переносимости предшествующей терапии и соматического состояния больного. Миелоаблативный режим кондиционирования (МАК) получили 66 (56%) пациентов [в первой ПР — 26 (40%), во второй ПР — 16 (24%), вне ремиссии — 24 (36%)], режим со сниженной интенсивностью доз/немиелоаблативный (РИК) — 52 (44%) пациента [в первой ПР — 16 (31%), во второй ПР — 14 (27%), вне ремиссии — 22 (42%)].
Распределение по полу: МАК у девочек — 32 (49%), у мальчиков —34 (51%); РИК у девочек — 28 (54%), у мальчиков — 24 (46%). В возрасте 1-13 лет МАК получили 39 (59%) пациентов, в возрасте 14-21 года — 27 (41%), а РИК — 22 (42%) и 30 (58%), соответственно. При МАК время от достижения первой ремиссии до возникновения рецидива в группе пациентов во второй ПР составило 19 (3-37) мес, в группе вне ремиссии — 4 (0-45) мес, а при РИК — 16 (3-39) и 6 (0-135) мес, соответственно.
Профилактику острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) выполняли на основе циклоспорина А в начальной дозе 3 мг/кг или такролимуса в дозе 0,03 мг/кг в комбинации с дру-
ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2015 / том 2 / № 4
гими иммуносупрессивными препаратами (метотрексат, микофенолата мофетил) в соответствии с международными протоколами алло-ТГСК. При проведении алло-ТГСК от неродственного донора в режим подготовки включали антилимфоцитарный глобулин (Атгам в суммарной дозе 60 мг/кг или Тимоглобулин в суммарной дозе 7,5-10 мг/кг) или алемтузумаб в суммарной дозе 0,6 мг/кг. Режимы кондиционирования и профилактика оРТПХ представлены в табл. 1.
Методы регистрации исходов
Анализ общей выживаемости (ОВ), бессобытийной выживаемости, рецидивов и летальности, не связанной с рецидивом, проводили по методу Каплана-Мейера, используя логранговый (log-rank) тест для оценки достоверности различий и пропорциональную модель Кокса с определением значения отношения рисков и его 95% доверительного интервала — ОР (95% ДИ). Отправной точкой отсчета считалась дата трансплантации, конечной точкой — дата последнего контакта для живых пациентов и дата смерти при анализе ОВ; дата рецидива или дата смерти в ремиссии на фоне терапии или дата последнего контакта для живых в ремиссии пациентов при анализе бессобытийной выживаемости. Проводился анализ конкурирующих рисков развития рецидива и летальности, не связанной с заболеванием. Многофакторный анализ проводили методом пропорциональных интенсивностей Кокса (Cox Proportional Hazards Model). Статистически достоверными считали различия
Таблица 1. Варианты режимов кондиционирования у пациентов с острым миелоидным лейкозом
Режим кондиционирования n (%)
Миелоаблативные режимы кондиционирования
Бусульфан 16 мг/кг + Циклофосфан 120 мг/кг 55 (83)
Треосульфан 36 г/м2 + Циклофосфан 120 мг/кг 2 (3)
Цитозар 8000 мг/м2 Циклофосфан 3600 мг/м2 Ломустин 120 мг Бусульфан 12 мг/кг 3 (5)
Другие 6 (9)
Немиелоаблативные режимы кондиционирования
Бусульфан 8 мг/кг + Флударабин 150 мг/м2 9 (56)
Мелфалан 140 мг/м2 + Флударабин 150 мг/м2 16 (31)
Другие 7 (13)
Профилактика острой реакции «трансплантат против хозяина»
Циклоспорин 9 (67)
Такролимус 39 (33)
при значениях р < 0,05. Обработку результатов проводили с использованием стандартного пакета статистических программ Excel 10.0, SPSS version 20 и Easy R.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Участники исследования
Проанализированы данные 118 пациентов в возрасте от 1 до 21 года (медиана возраста 12,5 года) с острым миелобластным лейкозом — 58 (49%) мальчиков и 60 (51%) девочек, которым была выполнена алло-ТГСК в период с 2004 по 2014 г., медиана наблюдения составила 27 (2-120) мес. Из них на момент выполнения алло-ТГСК 42 (36%) пациента находились в первой ПР, 30 (25%) — во второй ПР, в рецидиве — 46 (39%).
Общая выживаемость пациентов
с ОМЛ в зависимости от режима
кондиционирования
Общая выживаемость пациентов с ОМЛ после родственной и неродственной алло-ТГСК оценена в зависимости от наличия ремиссии заболевания и режима кондиционирования.
При проведении алло-ТГСК в первой ПР пятилетняя ОВ составила 71% (95% ДИ 56-86), во второй ПР — 39% (95% ДИ 18-60), вне ремиссии заболевания — 20% (95% ДИ 4-36) (р < 0,001).
При сравнении в зависимости от режима кондиционирования ОВ пациентов имела некоторые различия. Так, при выполнении алло-ТГСК с МАК или РИК в первой ПР ОВ составила 65 (95% ДИ 45-85) и 80% (95% ДИ 59-99) (р = 0,4), во второй ПР — 65 (95% ДИ 35-95) и 17% (95% ДИ 1-37%) (р = 0,003), вне ремиссии — 17 (95% ДИ 1-43) и 19% (95% ДИ 1-37) (р = 0,2), соответственно (рис. 1 А-В).
Возраст пациентов, находившихся в первой и второй ПР ОМЛ, не оказывал влияния на ОВ: у детей до 14 лет — 71 (95% ДИ 53-89) и 56% (95% ДИ 27-85) (р = 0,5), у подростков в возрасте 14-21 года — 51 (95% ДИ 18-84) и 31% (95% ДИ 3-59) (р = 0,2) выживших при МАК и РИК алло-ТГСК, соответственно. К факторам, не изменявшим ОВ при прямом сопоставлении МАК и РИК алло-ТГСК, относились тип донора [родственный — 55 (95% ДИ 16-94) и 80% (95% ДИ 45-100) (р = 0,8), неродственный — 66 (95% ДИ 47-81) и 36% (95% ДИ 14-58) (р = 0,1)] и источник ГСК КМ [67 (95% ДИ 43-91) и 73% (95% ДИ 46-98) (р = 0,9), соответственно]. ОВ при использовании источника ГСК из ПСКК при сравнении МАК и РИК различалась — 62 (95% ДИ 39-85) и 20% (95% ДИ 0-44) (р = 0,05). Степень оРТПХ оказывала некоторое влияние на ОВ пациентов в зависимости от режима кондиционирования, однако без статистической достоверности, возможно, ввиду небольшого количества пациентов в сравниваемых группах. Так, при отсутствии признаков оРТПХ ОВ пациентов была 61 (95% ДИ 32-90) и 53% (95% ДИ 13-93) (р = 0,7), при наличии I-III сте-
399
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
400
Ремиссия 1
А)
Ремиссия 2
1
Л
р = 0,003
МАК, п=16, 65% (95%С1 35-95)
РИК, п=14,17% (95%С1 0-38)
,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00
Месяцы
Б)
,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00
Месяцы
В)
Рис. 1. Общая выживаемость пациентов с острым миелоидным лейкозом после алло-ТГСК в зависимости от стадии РТПХ и режима кондиционирования (МАК, РИК)
Примечание. РТПХ — реакция «трансплантат против хозяина», МАК — миелоаблативные режимы кондиционирования, РИК — режим кондиционирования со сниженной интенсивностью.
пени — 77 (95% ДИ 55-99) и 44% (95% ДИ 16-72) (р = 0,2) после МАК и РИК алло-ТГСК, соответственно (рис. 2 А, Б); при IV степени — 43% (95% ДИ 7-79) после МАК, тогда как после РИК алло-ТГСК погибли все пациенты (медиана 4 мес) (р = 0,1).
А)
,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00
Месяцы
Острая РТПХ 1-3 степени
р = 0,1
МАК, п=14, 77% (95%С1 55-99)
РИК, п=18, 44% (95%С1 16-72)
....i......■■■■■....
20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00
Месяцы
Б)
Рис. 2. Общая выживаемость пациентов с острым миелоидным лейкозом в первой и второй полной ремиссии после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от степени острой РТПХ и режима кондиционирования (МАК, РИК)
Примечание. А — первая полная ремиссия, Б — вторая полная ремиссия.
РТПХ — реакция «трансплантат против хозяина», МАК — миелоаблативные режимы кондиционирования, РИК — режим кондиционирования со сниженной интенсивностью.
Рецидивы
Рецидивы ОМЛ после МАК и РИК алло-ТГСК возникали в периоды от 2 до 55 мес (медиана 10 мес) и от 2 до 25 мес (медиана 7 мес), и составили 24 (95% ДИ 10-41) и 29% (95% ДИ 12-48) (р = 0,7), соответственно. Не выявлено различий в вероятности рецидива ОМЛ в зависимости от возраста пациента: до 14 лет — у 20 (95% ДИ 7-38) и 33% (95% ДИ 9-60) (р = 0,5); с 14 до 21 года — у 29 (95% ДИ 5-59) и 27% (95% ДИ 5-56) (р = 0,9). При сравнении пациентов, находившихся в ремиссии ОМЛ, при проведении МАК и РИК алло-ТГСК вероятность рецидива не зависела от типа донора и источника ГСК — родственного и неродственного (р = 0,2 и р = 0,3, соответственно), КМ и ПСКК (р = 0,9 и р = 0,4, соответственно). В нашем исследовании установлено достоверное снижение количества рецидивов у пациентов, имевших 1-3-ю степень оРТПХ при проведении
ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2015 / том 2 / № 4
МАК в сравнении с РИК алло-ТГСК (р = 0,05), и отсутствие этого влияния при развитии хронической РТПХ (хрРТПХ) (р = 0,2). Общая характеристика факторов, влияющих на развитие рецидива, представлена в табл. 2.
Осложнения и летальность,
не связанная с рецидивом
При проведении МАК и РИК алло-ТГСК различия наблюдались в развитии осложнений раннего периода. Так, в период до 100 дней после РИК алло-ТГСК отмечено снижение осложнений, связанных с токсичностью препаратов — мукозитов, токсических гепатитов, геморрагических циститов, вено-окклюзионной болезни. При этом наблюдали сопоставимую между МАК и РИК алло-ТГСК частоту инфекционных осложнений — 83 и 77%, в том числе цитомегаловирусную инфекцию — в 45 и 31%, инфекцию, вызванную грамотрицательными штаммами — в 27,5 и 41%, грибковые инфекции — в 20 и 12% случаев, соответственно.
Летальность среди пациентов не зависела от возраста и режима кондиционирования, поскольку возникшие осложнения были сопоставимы по спектру и тяжести клинических проявлений при РИК и МАК алло-ТГСК. Основными причинами летальных исходов при РИК алло-ТГСК стали реци-див/прогрессия в 10 (36%), инфекция — в 5 (21%), оРТПХ —в 12 (43%) случаях, при МАК алло-ТГСК — рецидив/прогрессия — в 10 (37%), инфекция — в 8 (30%), оРТПХ — в 6 (22%), токсичность — в 3 (11%).
ОБСУЖДЕНИЕ
Аллогенная ТГСК с применением РИК существенно расширила возможности данного метода в лечении острых лейкозов у взрослых [16, 17]. Применение РИК у детей и подростков с ОМЛ и ОЛЛ до сих пор является предметом дискуссии, что связано с неоднозначностью мнения по поводу более высокой вероятности развития рецидива [16]. Однако ранее выполненные исследования показали эффективность РИК у детей с высоким риском ОЛЛ — 50% пятилетнюю ОВ [11], а также сравнимую при сопоставлении РИК и МАК алло-ТГСК у детей с ОМЛ — соответственно, 45 и 48% пятилетнюю ОВ (p = 0,9), 39 и 39% частоту рецидивов (p = 0,9), 16 и 16% летальность, связанную с алло-ТГСК (р = 0,7) [15].
В нашем исследовании получены данные, свидетельствующие о сопоставимой в целом пятилетней ОВ пациентов при применении МАК и РИК алло-ТГСК — 64 и 42%, соответственно.
ОВ имеет вполне объяснимую зависимость от наличия ремиссии ОМЛ на момент проведения алло-ТГСК — в первой ПР 65 и 80%, во второй ПР — 65 и 17%, вне ремиссии — 17 и 19% после МАК и РИК алло-ТГСК, соответственно. Полученные достоверные различия в ОВ у пациентов во второй ремиссии ОМЛ при МАК алло-ТГСК (65%) по сравнению с РИК (17%) (р = 0,003) могут свидетельствовать о необходимости сочетанного цитостатического и иммуноадаптивного воздействия на опухолевый клон.
401
Таблица 2. Рецидивы после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с острым
миелоидным лейкозом (сравнение режимов кондиционирования)
Рецидив
Показатель МАК РИК р
n % (95%ДИ) n % (95% Д И)
Все пациенты 42 24 (10-41) 30 29 (12-48) 0,7
Возраст, лет:
< 14 26 20 (7-38) 12 33 (9-60) 0,5
14-21 16 29 (5-59) 18 27 (5-56) 0,9
Донор:
неродственный 31 20 (7-39) 25 33 (13-54) 0,3
родственный 11 29 (6-58) 5 0 0,2
Трансплантат:
костный мозг 22 26 (9-48) 13 26 (5-55) 0,9
периферическая кровь 20 18 (4-40) 17 32 (8-60) 0,4
оРТПХ:
0-я степень 30 53 (21-78) 23 41 (7-75) 0,5
1-3-я степень 14 0 18 27 (7-53) 0,05
4-я степень 7 0 3 0 -
хрРТПХ*:
да 15 11 (1-39) 16 22 (4-48) 0,2
нет 20 39 (17-61) 8 54 (11-85) 0,8
Примечание. МАК — миелоаблативные режимы кондиционирования, РИК — режим кондиционирования со сниженной интенсивностью, оРТПХ/ хрРТПХ — острая/хроническая реакция «трансплантат против хозяина».
* — анализировались данные пациентов, проживших > 100 дней.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
402
Обращает внимание динамика изменения выживаемости пациентов — более длительный период выхода на стабильный уровень после МАК в сравнении с РИК алло-ТГСК. Так, при назначении МАК основные события, потребовавшие исключения пациента из исследования, наблюдали в течение 70 мес после алло-ТГСК, при применении алло-ТГСК с РИК — в течение 31 мес.
Частота рецидивов в общих группах у пациентов с ОМЛ после МАК и РИК алло-ТГСК была сопоставима — 24 и 29% (р = 0,7), соответственно. Тем не менее в нашем исследовании установлено, что развитие оРТПХ I-III степени снижает частоту рецидивов после МАК по сравнению с РИК алло-ТГСК (р = 0,05), отмечено также отсутствие этого влияния при развитии хрРТПХ (р = 0,2), что не согласуется с данными авторов, указывающих на имеющийся противорецидивный эффект оРТПХ и хрРТПХ, и требует дальнейшего анализа [15].
На этом фоне сопоставимые МАК и РИК результаты при выполнении алло-ТГСК в рецидиве могут свидетельствовать о возможности лечения данных пациентов с упором на иммуноадаптивное воздействие, более выраженное при выполнении РИК алло-ТГСК.
Другие факторы, а именно тип донора — родственный (55 и 80%; р = 0,8) и неродственный (66 и 36%; р = 0,1), не оказали влияния на ОВ пациентов при выполнении МАК и РИК алло-ТГСК, соответственно, за исключением источника ГСК. Так, приме-
нение ПСКК существенно влияло на ОВ пациентов при сравнении МАК и РИК — 62 и 20% (р = 0,05), соответственно, что может быть связано с большей летальностью пациентов с оРТПХ IV степени при РИК (n = 5, все погибли) по сравнению с МАК (n = 12, живы 4). Гемопоэтические стволовые клетки, полученные из КМ, не имели различия во влиянии на ОВ при МАК и РИК алло-ТГСК — 67 и 73% (р = 0,9), соответственно.
Таким образом, несмотря на то, что при анализе различных групп пациентов алло-ТГСК с РИК и МАК может иметь неодинаковую эффективность, в целом ОВ детей и подростков с ОМЛ имела сопоставимые значения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Эффективность режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз сопоставима с миелоаблативными режимами кондиционирования при проведении алло-ТГСК у детей и подростков с ОМЛ. При этом окончательный выбор режима кондиционирования должен быть обсужден с учетом состояния пациента, ремиссии заболевания, источника трансплантата и коморбидного статуса.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kaspers G.J., Gertjan J.L., Zwaan C.M. Pediatric acute myeloid leukemia: towards high quality cure of all patients. Haematologica. 2007;92(11):1519-1532.
2. Pui C.H., Carroll W.L., Meshinchi S., Arceci R.J. Biology, risk stratification, and therapy of pediatric acute leukemia: An update. JCO. 2011;29:551-565.
3. Gibson B.E., Wheatley K., Hann I.M., Stevens R.F., Webb D., Hills R.K., De Graaf S.S., Harrison C.J. Treatment strategy and long term results in pediatric patients treated in consecutive UK AML trials. Leukemia. 2005;19:2130-2138.
4. Kaspers G.J., Zimmermann M., Reinhardt D., Gibson B.E., Tamminga R.Y., Aleinikova O., Armendariz H., Dworzak M., Ha S.Y., Hasle H., Hovi L., Maschan A., Bertrand Y., Leverger G.G., Razzouk B.I., Rizzari C., Smisek P, Smith O., Stark B., Creutzig U. Improved Outcome in Pediatric Relapsed Acute Myeloid Leukemia: Results of a Randomized Trial on Liposomal Daunorubicin by the International BFM Study. JCO. 2013;31:599-607.
5. Sander A., Zimmermann M., Dworzak M., Fleischhack G., von Neuhoff C., Reinhardt D., Kaspers G.J., Creutzig U. Consequent and intensified relapse therapy improved survival in pediatric AML: Results of relapse treatment in 379 patients of three consecutive AML-BFM trials. Leukemia. 2010;24:1422-1428.
6. Pui C.H., Campana D., Cheng C., Sandlund J.T., Bowman W.P, Hudson M.M., Ribeiro R.C., Raimondi S.C., Jeha S., Howard S.C., Bhojwani D., Inaba H., Rubnitz J.E., Metzger M.L., Gruber T.A., Coustan-Smith E., Downing J.R., Leung W.H., Relling M.V.,
Evans W.E. A revised definition for cure of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2014;28(12):2336-2343.
7. Tallen G., Ratei R., Mann G., Kaspers G., Niggli F., Karachunsky A., Ebell W., Escherich G., Schrappe M., Klingebiel T., Fengler R., Henze G., von Stackelberg A.Long-term outcome in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia after time point and site of relapse stratification and intensified short course multidrug chemotherapy: results of trial ALL-REZ BFM 90. JCO. 2010;28(14):2339-2347.
8. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. М.: МИА. 2003. 443 с.
9. Бондаренко С.Н., Семенова Е.В., Вавилов В.Н., Станчева Н.В., Морозова Е.В., Алянский А.Л., Бабенко Е.В., Осипова Н.Э., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе в первой ремиссии. Терапевтический архив. 2013;84(7):18-25.
10. Burke M.J., Wagner J.E., Cao Q., Ustun C., Verneris M.R. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in First Remission Abrogates Poor Outcomes Associated with High-Risk Pediatric Acute Myeloid Leukemia. BBMT. 2013;19:1021-1025.
11. Семенова Е.В., Бондаренко С.Н., Вавилов В.Н., Станчева Н.В., Морозова Е.В., Алянский А.Л., Бабенко Е.В., Осипова Н.Э., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. Сипол А.А., Паина О.В., Слесарчук О.А., Бархатов И.М. Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз у детей и
ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2015 / том 2 / № 4
подростков с прогностически неблагоприятными формами острого лимфобластного лейкоза. Клиническая онкогематология. 2011;4:19-26.
12. Verneris M.R., Eapen M., Duerst R., Carpenter P.A., Burke M.J., Afanasyev B.V., Cowan M.J., He W., Krance R., Li C.K., Tan P.L., Wagner J.E., Davies S.M. Reduced intensity conditioning regimens for allogeneic transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia. BBMT. 2010;16(9):1237-1244.
13. Abrahamsson J., Clausen N., Gustafsson G., Hovi L., Jonmundsson G., Zeller B., Forestier E., Heldrup J., Hasle H. Improved outcome after relapse in children with acute myeloid leukaemia. BJH. 2006;136:229-236.
14. Pulsipher M.A., Boucher K.M., Wall D., Frangoul H., Duval M., Goyal R.K., Shaw PJ., Haight A.E., Grimley M., Grupp S.A., Kletzel M., Kadota R. Reduced intensity allogeneic transplantation in pediatric patients ineligible for myeloablative therapy: results of the Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium Study ONC013. Blood. 2009;114:1429-1436.
15. Bitan M., He W., Zhang M.J., Abdel-Azim H., Ayas M.F., Bielorai B., Carpenter PA., Cairo M.S., Diaz M.A., Horan J.T., Jodele S., Kitko C.L., Schultz K.R., Kletzel M., Kasow K.A., Lehmann L.E.,
Mehta P.A., Shah N., Pulsipher M.A., Prestidge T., Seber A., Shenoy S., Woolfrey A.E., Yu L.C., Davies S.M. Transplantation for children with acute myeloid leukemia: a comparison of outcomes with reduced intensity and myeloablative regimens. Blood. 2014;123(10):1615-1620.
16. Creutzig U., van den Heuvel-Eibrink M.M., Gibson B., Dworzak M.N., Adachi S., de Bont E., Harbott J., Hasle H., Johnston D., Kinoshita A., Lehrnbecher T., Leverger G., Mejstrikova E., Meshinchi S., Pession A., Raimondi S.C., Sung L., Stary J., Zwaan C.M., Kaspers G.J., Reinhardt D. Diagnosis and management of acute leukemia in children and adolescents: recommendation from an international expert panel. Blood. 2012;120(16):3187-3205.
17. Slavin S., Nagler A., Naparstek E., Kapelushnik Y., Aker M., Cividalli G., Varadi G., Kirschbaum M., Ackerstein A., Samuel S., Amar A., Brautbar C., Ben-Tal O., Eldor A., Or R. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood.1998;91:756-763.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Бондаренко Сергей Николаевич, руководитель отдела онкологии, гематологии и трансплантологии для подростков и взрослых Института детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, тел.: +7 (921) 994-35-70, e-mail: dr.sergeybondarenko@gmail.com Разумова Светлана Викторовна, врач-гематолог отделения трансплантации костного мозга для детей № 1 Института детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, тел.: +7 (951) 641-54-04
Станчева Наталья Васильевна, заведующая отделением трансплантации костного мозга для детей № 1 Института детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, тел.:+7 (921) 971-07-19
Семёнова Елена Владимировна, доцент кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, тел.: +7 (921) 420-46-22
Слесарчук Ольга Александровна, заведующая отделением трансплантации костного мозга для подростков Института детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, тел.: +7 (911) 191-00-03
Алянский Александр Леонидович, заведующий лабораторией «Регистр доноров костного мозга» Института детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, тел.: +7 (911) 212-81-52
Федюкова Юлия Геннадьевна, врач-гематолог отделения трансплантации костного мозга для детей № 1 Института детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, тел.: +7 (921) 405-73-07
Паина Олеся Владимировна, заведующая приемным отделением Института детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова
Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, тел.: +7 (921) 747-04-32
Боровкова Анастасия Святославовна, врач детский онколог отделения трансплантации костного мозга для детей № 1 Института детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, тел.: +7 (921) 982-22-08
Кожокарь Полина Валерьевна, врач-педиатр отделения трансплантации костного мозга для детей № 2 Института детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, тел.: +7 (903) 099-73-19
Смирнов Борис Иванович, доцент кафедры радиотехнических систем Санкт-Петербургского государственного электротехнического университета «ЛЭТИ» им. В.И. Ульянова (Ленина)
Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 5, тел.: +7 (921) 403-14-97 ЗубаровскаяЛюдмила Степановна, руководитель отдела детской онкологии, гематологии и трансплантологии Института детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, тел.: +7 (921) 973-14-31
Афанасьев Борис Владимирович, директор Института детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова
Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, тел.: +7 (921) 999-46-39
403
