CC BY
126
шШ ржусРи" ДЕТСКОЙ -л
ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ 1 I 2016
Инвазивные микозы у реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток подросткового возраста
и молодых взрослых
М.О. Попова1, KA. Екушов1, O.В. Айзсилниекс1, А.Г. Волкова1, O.Н. Пинегина1, С.М. Игнатьева2, OA. Слесарчук1, M.Д. Владовская1, С.Н. Бондаренко1, Л.С. Зубаровская1, Н.Н. Климко1, 2, Б.В. Афанасьев1
1Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ГБОУВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России; Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12; 2ГБОУВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России; Россия, 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41
Контактные данные: Марина Олеговна Попова marina.popova.spb@gmail.com
Вступление. Несмотря на внедрение современных методов диагностики, профилактики и лечения, инвазивные микозы (ИМ) остаются актуальной проблемой после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Эта проблема у пациентов возрастной группы 15—25лет освещена недостаточно.
Цель исследования — оценить распространенность, этиологию, клинические признаки и результаты лечения ИМ у реципиентов алло-ТГСК подросткового возраста и молодых взрослых.
Материалы и методы. В ретроспективное исследование были включены 80 пациентов в возрасте от 15 до 25 лет, которым была выполнена первая алло-ТГСК в период с января 2013 по декабрь 2014 г. в клинике НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Диагноз ИМ установлен согласно критериям EORTC/ MSG 2008. «Активным» ИМ считали микоз, диагностированный непосредственно перед алло-ТГСК.
Результаты. Частота ИМ, выявленных до алло-ТГСК, составила 18,8 % (n = 15): инвазивный аспергиллез (ИА) (n = 11), инвазивный кандидоз (ИК) (n = 3) и у 1 пациента было 2 ИМ (ИА + ИК). Полный ответ на противогрибковую терапию отмечен у 40 %, частичный ответ — у 26,7 %, «активный» ИМ — у 33,3 %. Этим больным проводили вторичную антифунгальную профилактику, преимущественно вориконазолом (80 %). Остальные пациенты (n = 65) получали первичную антифунгальную профилактику преимущественно флуконазолом (85 %). Кумулятивная частота ИМ в течение 1 года составила 15 %, в течение 2 лет — 18,8 %, включая новый ИМ (n = 14) и рецидив ИМ (n = 1) после алло-ТГСК с медианой дня возникновения Д+43 (14—577). Частота ИА — 15 %, ИК — 2,5 %, пневмоцистной пневмонии (ПП) — 1,25 %. Факторы риска развития ИМ после алло-ТГСК (< 0,05): возраст < 18 лет, незлокачественные заболевания, активное основное заболевание на момент ТГСК, нейтропения IV степени более 20 дней, острая реакция «трансплантат против хозяина». Антифунгальная терапия 1-й линии: ИА — вориконазол (58,3 %), ИК — эхинокандины (100 %), ПП — ко-тримоксазол (100 %). Общая выживаемость (ОВ) пациентов в течение 12 нед ^ от диагностики ИМ — 93,3 %, ИА — 91,7 %, пациенты с ИК и ПП живы. ОВ в течение 100 дней после алло-ТГСК — 85 %, через 2 года — 67,5 %. Наличие ИМ в анамнезе, а также развитие ИМ после трансплантации не влияло на ОВ после алло-ТГСК. Заключение. Частота ИМ у реципиентов алло-ТГСК подросткового возраста и молодых взрослых до алло-ТГСК составила 18,8 %. Только у 1 пациента был диагностированрецидив ИА после алло-ТГСК.Частота ИМ после алло-ТГСК (1 год) — 15 %. Основной возбудитель — Aspergillus spp. ОВ в течение 12 нед от диагностики ИМ составила 93,3 %. У пациентов в возрасте от ^ 15 до 25 лет наличие ИМ в анамнезе и развитие ИМ после трансплантации не ухудшает результаты алло-ТГСК. п
Ключевые слова: инвазивный микоз, аспергиллез, факторы риска, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, общая выживаемость
09
DOI: 10.17650/2311-1267-2016-3-1-44-51
ДЕТСКОЙ -л
ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ 111 2016
Invasive fungal infections in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell teens and young adults
M.O. Popova1, K.A. Ekushov1, O.V. Ayzsilnieks1, A.G. Volkova1, O.N. Pinegina1, S.M. Ignatieva2, О.А. Slesarchuk1, M.D. Vladovskaya1, S.N. Bondarenko1, L.S. Zubarovskaya1, N.N. Klimko1,2, B.V. Afanasyev1
Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, First Pavlov State Medical University of St.Petersburg, Ministry of Health of Russia; 12 Rentgena St., Saint Petersburg, 197022, Russia; 2I.I. Mechnikov NorthWestern State Medical University, Ministry of Health of Russia; 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg, 191015, Russia
Background. Despite of modern methods of diagnosing, prevention and treatment, invasivefungal disease (IFD) remains actual problem after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). Data of IFD in adolescents and young adults (15—25 y.o.) after allo-HSCT are limited. The aim of the study was to estimate of incidence, etiology, clinical signs and outcome of IFD in adolescents and young adults recipients of allo-HSCT.
Materials and methods. In retrospective single center study from Jan 2013 to Dec 2014 were included 80 pts after first allo-HSCT in the clinic of Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, First Pavlov State Medical University of St. Petersburg. EORTC/MSG 2008 criteria for IFD diagnosis were used. "Active IFD" means IFD diagnosed just before HSCT. Results. Incidence of IFD before allo-HSCT was 18.8 % (n = 15): invasive aspregillosis (IA) (n = 11), invasive candidiasis (IC) (n = 3) and 1 patient had two IFD (IA + IC). Complete response to antifungal therapy was in 40 %, partial — 26.7 %, "active" IFD — 33.3 %. Secondary antifungal prophylaxis was made predominantly with voriconazole (80%). Patients without IFD before HSCT (n = 65) received primary antifungal prophylaxis predominantly with fluconazole (85 %). Cumulative incidence of IFD-events at 1 year after allo-HSCT was 15 %, at 2 years — 18.8 % including new cases of IFD (n = 14) and relapse of IFD (n = 1) after allo-HSCT with median day of oncet +43 (14—577). Incidence of IA was 15%, IC — 2.5%, pneumocystis pneumonia (PCP) — 1.25%. IFD risk factors after allo-HSCT (< 0.05) were: age < 18 years, non-malignant diseases, active disease at the moment of HSCT, neutropenia grade IVmore than 20 days, acute "graft-versus-host" disease. First-line therapy were: IA — voriconazole (58.3 %), IC — echinocandins (100 %), PP — co-trimoxazole (100 %). 12-weeks overall survival (OS) from day of IFD diagnosis after allo-HSCT was 93.3 %, IA — 91.7%. All patients with IC and PCP alive. 100-days OS after allo-HSCT was 85 %, 2-year OS after allo-HSCT — 67.5 %. There was no difference in OS in patients with or without IFD before allo-HSCT. Conclusion. Incidence of IFD in adolescents and young adults before allo-HSCT was 18.8 %. Only one patient relapsed with IA after allo-HSCT. Incidence of IFD after allo-HSCT (1 year) was 15 %. The main IFD was invasive aspergillosis. 12-weeks overall survival from IFD diagnosis after allo-HSCT was 93.3 %. IFD before and after allo-HSCT did not impair the outcome of the transplantation in adolescents and young adults.
Key words: invasive fungal infections, aspergillosis, risk factors, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, overall survival
Вступление
Инфекционные осложнения — актуальная проблема при лечении злокачественных опухолей кроветворной и лимфатической ткани у детей и подростков как при химиотерапии, так и при проведении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) [1]. Инвазивные микозы (ИМ) — это обусловленные микроскопическими грибами инфекции, которые часто возникают у пациентов после алло-ТГСК [2—4], в том числе у больных детского и подросткового возраста [5—11]. ИМ — одна из главных причин летальности после алло-ТГСК у педиатрических пациентов с острым миелобласт-ным (ОМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) [12].
Распространенность, этиология, факторы риска, особенности течения и исход ИМ у реципиентов ал-ло-ТГСК подросткового возраста и молодых взрослых изучены недостаточно.
Материалы и методы
В ретроспективное исследование были включены 80 пациентов в возрасте от 15 до 25 лет, которым была выполнена первая алло-ТГСК в период с января 2013 по декабрь 2014 г. в клинике НИИ детской онкологии,
гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Для установления диагноза и оценки эффективности терапии ИМ использовали критерии EORTC/MSG 2008 г. [13].
Обследование реципиентов гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) и противогрибковую профилактику выполняли в соответствии с рекомендациями EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation), ECIL 2—4 (European Conference of Infections in Leukemia patients). Профилактику пневмо-цистной пневмонии (ПП) проводили непрерывно три-метоприм/сульфаметоксазолом. Все реципиенты алло-ТГСК в период нейтропении находились в палатах, оборудованных системой HEPA-фильтров. Инструментальные методы диагностики включали компьютерную томографию (КТ) органов грудной полости, органов брюшной полости и забрюшинного пространства, придаточных пазух носа; магнитно-резонансную томографию головного мозга; фибробронхоскопию (ФБС) с бронхоальвеолярным лаважом (БАЛ). Микологическое обследование включало: определение уровня галактоманнана (ГМ) методом иммуноферментно-го анализа, микроскопию и посев крови и других биосубстратов. Идентификацию культур микромице-тов проводили по морфофизиологическим свойствам
Е га
ш Е
2016
Е
га
ш Е
U U
в соответствии с определителем грибов, а также с помощью MALDI-TOF MS. Для определения ГМ в сыворотке крови, жидкости БАЛ и спинномозговой жидкости (СМЖ) использовали метод одностадийного иммуноферментного анализа с помощью диагностической тест-системы PLATELIA® Aspergillus (Bio-Rad Laboratories, США). В сыворотке крови, СМЖ и БАЛ диагностически значимым считали индекс выше 0,5. Диагноз ПП был подтвержден тестом Monofluo и/или обнаружением Pneumocystis jirovecii в БАЛ с помощью иммуногистохимического исследования. Микробиологические, серологические и гистологические исследования проводили в лабораториях ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СЗГМУ им. И.И. Мечникова.
Для исследования эпидемиологии ИМ использовали случаи только вероятного и доказанного ИМ в соответствии с критериями EORTC/MSG 2008 г. Эффективность антимикотической терапии оценивали с помощью оценки общей выживаемости (ОВ) в течение 12 нед после установления диагноза ИМ. Период наблюдения за пациентами составил от 1 до 3 лет после алло-ТГСК, с медианой наблюдения 2 года. ОВ после алло-ТГСК и кумулятивную частоту ИМ оценивали в течение 1 и 2 лет после алло-ТГСК. Для определения наличия ИМ до алло-ТГСК изучали анамнез, в исследование включены случаи только вероятного и доказанного ИМ в соответствии с критериями EORTC/ MSG 2008 г. Всем пациентам перед алло-ТГСК выполнялась КТ легких. При наличии изменений по данным КТ выполнялась ФБС с комплексным обследованием жидкости БАЛ. «Активным» ИМ считали микоз, диагностированный непосредственно перед алло-ТГСК.
Для математической обработки использовали современные общепринятые методы прикладной статистики. Статистически достоверными считали различия при p < 0,05. Анализ выживаемости проводили по методу Каплана—Майера [14, 15].
Характеристика пациентов
В исследование включены 80 пациентов в возрасте от 15 до 25 лет (медиана возраста — 20 лет), которым была выполнена первая алло-ТГСК в период с января 2013 по декабрь 2014 г. Характеристика пациентов представлена в таблице. Соотношение по полу: жен:муж — 35:45. Основное заболевание: острые лейкозы — 71,5 %, лимфомы — 15 %, незлокачественные заболевания — 7,5 %, другие — 6 %. Вид первой алло-ТГСК в зависимости от типа донора: неродственная алло-ТГСК — 67,5 % (n = 54), родственная алло-ТГСК — 23,8 % (n = 19) и гаплоидентичная алло-ТГСК — 8,6 % (n = 7). Использовались стандартные режимы кондиционирования на основе бусульфана, преимущественно со сниженной токсичностью — 72,5 %, миелоаблативные режимы — 27,5 %. Для профилакти-
Характеристика пациентов
Характеристика n = 80
Возраст 20 (15-25)
Диагноз
ОЛЛ 34 42,5
ОМЛ 23 28,8
Лимфомы 12 15,0
Статус основного заболевания на момент алло-ТГСК
Ремиссия 52 65,0
Активное заболевание 28 35,0
Режим кондиционирования
Миелоаблативный 22 27,5
Немиелоаблативный 58 72,5
Профилактика РТПХ
АТГАМ 23 28,7
Циклофосфан 57 71,3
Вид алло-ТГСК, донор
Неродственный 54 67,5
Родственный 19 23,7
Гаплоидентичный 7 8,8
HLA-совместимость
Полностью совместимые 61 76,3
Неполностью совместимые 19 23,7
Источник ГСК
Костный мозг (КМ) 31 38,7
Периферические стволовые клетки крови (ПСКК) 49 61,3
Течение посттрансплантационного периода
Нейтропения IV степени более 20 дней 9 11,3
Острая РТПХ (I—IV степень) 32 40,0
Рецидив основного заболевания 9 11,3
Хроническая РТПХ 26 32,5
Противогрибковая профилактика
Первичная (n = 65) — флуконазол 55 84,6
Вторичная (n = 15) — вориконазол 12 80
ки реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) использовали комбинации иммуносупрессивных препаратов на основе посттрансплантационного цикло-
2016
фосфамида в дни +3 и +4 после алло-ТГСК или анти-лимфоцитарный глобулин и циклоспорин А, или такролимус до Д+180 в сочетании с микофенолата мофетилом до Д+35 после алло-ТГСК. В качестве источника трансплантата использовали КМ и стволовые клетки, собранные из ПСКК, которые получали при соблюдении международных стандартов по заготовке. Количество СD34+-клеток в КМ составляло 3,0-5,0 х 106/кг, ОТ3+-клеток - 2 х 107/кг; в ПСКК -5,0-8,0 х 106/кг, ОТ3+-клеток - 27 х 107/кг.
Результаты
Кумулятивная частота развития события, связанного с ИМ, в течение 1 года после алло-ТГСК составила 15 %, в течение 2 лет - 18,8 % (n = 15), включая впервые выявленный ИМ (n = 14) и рецидив ранее диагностированного ИМ (n = 1) после алло-ТГСК (рис. 1). Медиана дня возникновения события, связанного с ИМ, после алло-ТГСК составила 43 (14-577) дня. Этиология ИМ: грибы рода Aspergillus spp. - 80 % (n = 12), Candida spp. - 13,3 % (n = 2), Pneumocystis jirovecii - 6,7 % (n = 1). Частота инвазивного аспергил-леза (ИА) составила 13,7 % (+ 1 случай рецидива ИА после алло-ТГСК) с медианой дня возникновения Д+27,5 (14-577), частота инвазивного кандидоза/кан-дидемии (ИК) составила 2,5 % с медианой дня возникновения Д+226,5 (54-399); ПП - 1,25 %, развилась в Д+43 после алло-ТГСК. Основным органом поражения были легкие - 86,7 %, другая локализация - 13,3 %. Клинические проявления неспецифичны, обусловлены органом поражения: лихорадка выше 38 °С - 93,3 %, кашель, одышка - 86,7 %.
С учетом наличия ИМ до алло-ТГСК с целью изучения эпидемиологических характеристик (частоты,
Рис. 1. Кумулятивная частота развития события, связанного с ИМ, в течение 1 года (15 %), в течение 2 лет (18,8 %) после алло-ТГСК у пациентов подросткового возраста и молодых взрослых
этиологии, факторов риска) пациенты, включенные в исследование, были разделены на 2 группы. Первую группу составили пациенты с ИМ, диагностированным до алло-ТГСК (n = 15). Во 2-ю группу вошли пациенты, не имевшие ИМ в анамнезе (n = 65).
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов подросткового возраста и молодых взрослых с инвазивными микозами, диагностированными до трансплантации
У 15 пациентов подросткового возраста и молодых взрослых диагноз ИМ был установлен до алло-ТГСК. Частота ИМ до трансплантации составила 18,8 % (n = 15). До алло-ТГСК были диагностированы следующие ИМ: ИА (n = 11), гепатолиенальный кандидоз (ГЛК) (n = 3) и у 1 пациента было 2 ИМ (ИА + ГЛК). Полный ответ на противогрибковую терапию был у 40 %, частичный ответ - у 26,7 %, «активный» ИМ -у 33,3 %. Кумулятивная частота развития события, связанного с ИМ, в течение 2 лет после алло-ТГСК в группе пациентов с ИМ в анамнезе составила 13,3 % (n = 2). Один случай рецидива ранее диагностированного ИА, обусловленного Aspergillus niger, на Д+106 после алло-ТГСК, и 1 случай нового ИМ - ПП, развившейся в Д+43. Значимых факторов риска развития ИМ после алло-ТГСК в группе пациентов, имеющих в анамнезе ИМ, не выявлено.
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов подросткового возраста и молодых взрослых, не имевших в анамнезе инвазивных микозов
В исследуемой группе 65 реципиентов алло-ТГСК подросткового возраста и молодых взрослых не имели ИМ в анамнезе. Частота ИМ в течение 2 лет после алло-ТГСК составила 20 % (n = 13). ИА диагностирован у 11 (84,6 %) пациентов, кандидемия - у 2 (15,4 %) больных. У 7 пациентов с ИА установлен возбудитель до вида (культура БАЛ). Чаще всего возбудителем ИА были грибы: Aspergillus flavus - 44,5 %, Aspergillus niger - 33,3 %, Aspergillus fumigatus - 22,2 %; у 2 пациентов выделено 2 возбудителя: Aspergillus flavus + Aspergillus niger (n = 1) и Aspergillus flavus + Aspergillus fumigatus (n = 1). Возбудителями ИК были: Candida krusei (n = 1) и Candida guilermondii (n = 1). Факторами риска развития ИМ у реципиентов алло-ТГСК подросткового возраста и молодых взрослых, не имевших ИМ в анамнезе, были: возраст младше 18 лет (p < 0,033); незлокачественные заболевания системы крови (апластическая анемия, бе-та-талассемия) (p < 0,003); активное основное заболевание на момент алло-ТГСК (p < 0,014); нейтропения (IV степени) более 20 дней (p < 0,004), наличие острой РТПХ (p < 0,008).
Е
га ш
Е
2016
Е га
ш
Е
u u
Оценка эффективности терапии инвазивных микозов у пациентов подросткового возраста и молодых взрослых после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
В качестве стартовой противогрибковой терапии пациенты с ИА получали вориконазол — 58,3 % (n = 7), липидный комплекс амфотерицина В — 25 % (n = 3), другие препараты — 16,7 % (n = 2). Два больных с ИК получали эхинокандины (100 %) и пациент с ПП — триметоприм/сульфаметоксазол.
Двенадцатинедельная ОВ после установления диагноза ИМ у пациентов после алло-ТГСК составила 93,3 % (рис. 2). Факторов, влияющих на 12-недельную ОВ пациентов с ИМ, выявлено не было. Пациенты с ИК и ПП живы в течение 12 нед после установления диагноза ИМ. Двенадцатинедельная ОВ у пациентов с ИА составила 91,7 %. Применение вориконазола в качестве стартовой терапии у больных с ИА улучшало ОВ в течение 12 нед — 100 %, в сравнении с другими противогрибковыми препаратами — 80 %, но различия статистически недостоверны (р = 0,2).
ОВ
ОВ
-П.у.тп. I . нн 1 lu _i-tfftnu : -1 IM лл
11 CX
—1ПТЧП» I ' ll!-l пкм
«»■ТГСК
Г I.D-Цг*!
I Xt vm L Шю»
Дни после диагноза ИМ
Рис. 2. Двенадцатинедельная ОВ после установления диагноза ИМ у пациентов после алло-ТГСК подросткового возраста и молодых взрослых (93,3 %)
Влияние инвазивных микозов на результаты аллоген-ной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов подросткового возраста и молодых взрослых
Двухлетняя ОВ после алло-ТГСК в исследуемой группе составила 67,5 %. Наличие ИМ до алло-ТГСК и развитие ИМ после алло-ТГСК не влияло на результаты аллогенной трансплантации у пациентов подросткового возраста и молодых взрослых: ОВ в течение 2 лет после алло-ТГСК в группе пациентов с ИМ в анамнезе составила 53,3 %; с ИМ, диагностированным в посттрансплантационном периоде, — 76,9 %; без ИМ — 69,2 % (p = 0,46) (рис. 3).
Дни после диагноза ИМ
Рис. 3. Двухлетняя ОВ после алло-ТГСК у пациентов подросткового возраста и молодых взрослых в зависимости от наличия ИМ: группа пациентов без ИМ (группа 1), ИМ до алло-ТГСК (группа 2), ИМ после алло-ТГСК (группа 3); p = 0,46
Обсуждение
У пациентов подросткового возраста и молодых взрослых, в том числе реципиентов алло-ТГСК, распространенность, этиология, факторы риска, а также особенности течения и исход ИМ изучены недостаточно. Известно, что у детей в манифесте ИМ нет специфических клинических и радиологических симптомов, посевы крови редко дают положительный результат, КТ-картина отличается от таковой у взрослых и микробиологические методы верификации диагноза не достигают 100 % чувствительности [3, 4, 12, 16, 17]. Для ИК было показано, что менее 50 % пациентов с доказанным на аутопсии диагнозом имели рост культуры из крови при жизни [16]. Для исследуемой группы подростков и молодых взрослых данных по чувствительности и специфичности клинических, радиологических и лабораторных критериев диагностики ИМ не описано, что могло повлиять на результаты проведенного анализа. Настоящее исследование можно считать валидным, так как большая часть пациентов (87 %) была обследована с использованием стандартных методов диагностики, исследования БАЛ, полученного с помощью КТ-направленной ФБС с микроскопией БАЛ, посева и проведения теста на ГМ, что показало высокую эффективность в диагностике ИМ легких у детей [17].
В проведенном исследовании кумулятивная частота ИМ в течение 1 года после алло-ТГСК у пациентов в возрасте 15—25 лет составила 15 %. Нет опубликованных данных о частоте ИМ в исследованной популяции. Полученная частота ИМ после алло-ТГСК сравнима с взрослой когортой пациентов, полученной в исследовании C. Garcia-Vidal et al., анализировавших кумулятивную частоту ИМ в течение 1 года после алло-ТГСК среди пациентов в возрасте от 18 до 69 лет,
2016
которая составила 12 % и значимо не менялась из года в год с 1998 по 2002 г. [18]. Тогда как в сравнении с исследованием, где период включения был с 2000 по 2009 г., и частота ИМ была 23 % в популяции взрослых реципиентов алло-ТГСК, частота ИМ в исследованной группе пациентов была значительно ниже [2]. Частота ИМ после алло-ТГСК в педиатрической популяции в работе T. Simms-Waldrip et al. за 15-летний период составила 14,5 %, что сравнимо с результатами проведенного исследования у пациентов подросткового возраста и молодых взрослых [19].
Этиология и сроки развития ИМ у подростков и молодых взрослых неизвестны, публикаций нет. Как и у других исследователей, в педиатрической популяции и у взрослых пациентов среди ИМ у исследованной группы пациентов преобладал ИА (80 %), самой частой локализацией оказались легкие (86,7 %), что также соответствует литературным данным [3, 19—21]. В исследованной нами группе медиана времени возникновения ИМ после трансплантации КМ была несколько меньше, чем у других авторов, — Д+43 (14-577): ИА возникал на Д+27,5 (14-577), ИК - на Д+226,5 (54-399), ПП - на Д+43 [19, 20, 22]. Однако, N. Harrison et al. описывали группу взрослых пациентов; в группе педиатрических пациентов также отмечалось преимущественное развитие ИМ до Д+100 [16].
Основными факторами риска возникновения ИМ у реципиентов ГСК любых возрастов являются применение цитостатических препаратов в режимах кондиционирования (флударабина, АТГ), РТПХ, длительные периоды лимфопении, нейтропении (< 0,5 х 106/л более 14 дней), использование глюкокортикостероидов в течение 10 дней, сочетание ИМ с цитомегаловирус-ной инфекцией [2, 4]. Значимыми иммунологическими и трансплантационными факторами риска развития ИМ после алло-ТГСК, выделяемыми в литературе, стали факт наличия острой РТПХ [6-8], тяжелая хроническая РТПХ, рецидив основного заболевания на момент трансплантации КМ, несовместимость донора и реципиента, источник стволовых клеток, режим кондиционирования, профилактика РТПХ, длительная нейтропения [7, 8]. В настоящем исследовании не все полученные результаты совпадают с этими данными: статистически значимо на частоту развития ИМ влияли лишь факт наличия острой РТПХ (р = 0,008), рецидив основного заболевания на момент трансплантации КМ (р = 0,014) и нейтропения (IV степени) более 20 дней (60 % vs 16,7 %; р = 0,004). Особенностью исследования является обнаружение статистически значимого влияния таких факторов риска, как возраст младше 18 лет (р = 0,033) и незлокачественные заболевания системы крови (р = 0,003).
Основной группой риска как у детей, так и у взрослых, являются пациенты с ОМЛ и рецидивом острого лейкоза [12, 23]. Незлокачественные гематологические
заболевания относятся к заболеваниям с благоприятным прогнозом по развитию ИМ [18, 20]. Но в работе Г.А. Новичковой и соавт. подчеркивается актуальность ИМ у пациентов с незлокачественными гематологическими заболеваниями [24]. В исследовании C. Garcia-Vidal et al. при анализе 1248 реципиентов алло-ТГСК в возрасте от 18 до 69 лет показано, что с увеличением возраста увеличивается частота ИМ [24]. Неясность в вопросе о том, какой именно возраст является фактором риска развития ИМ после алло-ТГСК, требует проведения дальнейших исследований.
Длительное время считалось, что наличие ИМ в анамнезе или обнаружение ИМ при планировании алло-ТГСК является неблагоприятным фактором, ухудшающим ОВ пациентов после трансплантации [25]. Актуальность проблемы ИМ у пациентов, которым планируется проведение алло-ТГСК, возрастает. Так, в исследовании 2015 г., на большой выборке реципиентов алло-ТГСК показано, что в 22,5 % случаев ИА был диагностирован до трансплантации. Кумулятивная частота рецидива и/или прогрессирования ИА после алло-ТГСК у пациентов с доказанным или вероятным ИМ составила 12,4 %. Фактором риска был рецидив основного заболевания. Однако рецидив и/или про-грессирование ИА после алло-ТГСК не повлияло на ОВ больных. Так, в работах 2015 г. было продемонстрировано, что при использовании современных методов диагностики, профилактики и лечения наличие ИМ до алло-ТГСК не влияет на ОВ пациентов после ее проведения [26—28].
Вторичная противогрибковая профилактика рекомендована для предотвращения рецидива ИМ пациентам, получающим высокодозную цитостатическую полихимиотерапию (ПХТ) в периоды выраженной нейтропении, а также реципиентам алло-ТГСК с анамнестическими данными о наличии ИМ. Использование вторичной профилактики при повторных эпизодах агранулоцитоза и длительной иммуносупрессивной терапии положительно влияет на ОВ [4]. Важно отметить, что для реципиентов аллогенных трансплантатов ГСК характерны более выраженные иммунологические нарушения по сравнению с получающими цито-статическую ПХТ пациентами. Это обусловливает тяжесть течения ИМ и необходимость восстановления определенных иммунологических показателей для благоприятного исхода такого инфекционного осложнения [29].
В настоящей работе продемонстрировано, что во-риконазол в качестве стартовой терапии улучшал 12-недельную ОВ среди пациентов с ИА после алло-ТГСК (100 % vs 80 %; р = 0,2). R.L. Wattier et al. в своем проспективном исследовании, где они использовали у детей различные комбинации антимикотических препаратов со сменой на вориконазол, показали, что прогрессирования ИА в течение 12 нед не происходи-
Е га
ш
Е
fljjjHjjH p,
^Журнал
оссиискии
1
ТОМ 3
2016
ло у 68 % пациентов, а смертность в течение этого периода достигала 30 %, однако в дальнейшем она росла и достигла 73 % [30]. Эти данные указывают на необходимость длительного наблюдения за педиатрическими пациентами после окончания терапии антимико-тическими препаратами с расчетом ОВ в течение нескольких лет.
Также проведенное исследование демонстрирует, что развитие ИМ у пациентов после ТГСК или наличие ИМ в анамнезе значимо не влияло на 2-летнюю ОВ. По литературным данным, возраст младше 20 лет действительно является более благоприятным фактором для ТГСК, чем возраст старше 20 [31]. При этом несколько авторов (N. Harrison et al., A.K. Omer et al., YC. Liu et al.) сообщают о значительном ухудшении ОВ у взрослых пациентов с развившимся ИМ после ТГСК или имеющих рецидив ИМ после ТГСК [20—22].
В результате проведенного исследования следует отметить успехи терапии ИМ, хорошую краткосрочную ОВ в течение 12 нед от диагностики ИМ и 2-летнюю ОВ после алло-ТГСК с ИМ (53,3 % с ИМ в анамнезе и 76,9 % с ИМ, диагностированными после алло-ТГСК), вне зависимости от вида ИМ (ИА или ИК) у пациентов подросткового возраста и молодых взрослых. Так, в ряде работ показано, что среди детей с ИА смертность в течение нескольких лет после ТГСК
повышается с 50 до 88 % [30]. ОВ детей с кандидемией, развившейся в ходе противоопухолевой химиотерапии онкогематологических заболеваний, в течение 5 лет составила 37 % [11].
Таким образом, несмотря на высокую частоту ИМ, развитие этого осложнения в нашем исследовании достоверно не влияло на 2-летнюю ОВ у пациентов после алло-ТГСК, что свидетельствует об адекватном качестве ранней диагностики и терапии.
Выводы
1. У подростков и молодых взрослых частота ИМ до алло-ТГСК составила 18,8 %.
2. Кумулятивная частота ИМ в течение 1 года после алло-ТГСК составила 15 %.
3. Основной возбудитель ИМ - Aspergillus spp. (80 %).
4. Факторы риска развития ИМ после алло-ТГСК: возраст младше 18 лет, незлокачественные заболевания системы крови, рецидив основного заболевания на момент ТГСК, нейтропения (IV степени) более 20 дней и острая РТПХ.
5. ОВ пациентов в течение 12 нед после диагностики ИМ составила 93,3 %.
6. У пациентов в возрасте от 15 до 25 лет наличие ИМ в анамнезе или его развитие после трансплантации не ухудшает результаты алло-ТГСК.
ЛИТЕРАТУРА
Е га
ш
Е
1. Аверьянова М.Ю., Вавилов В.Н., Бон-даренко С.Н. и др. Бактериальные инфекции у пациентов детского и подросткового возраста после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток: этиология, структура, факторы риска. Журнал инфектологии 2013;5(1): 35-43. [Averyanova M.Yu., Vavilov V.N., Bondarenko S.N. et al. Bacterial infections in pediatric and adolescent in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation recipients: etiology, structure, risk factors. Zhurnal Infektologii = Journal of Infectology 2013;5(1):35-43. (In Russ.)].
2. Попова М.О., Зубаровская Л.С., Клим-ко Н.Н. и др. Инвазивные микозы при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив 2012;7:50-7. [Popova M.O., Zubarovskaya L.S., Klimko N.N. et al. Invasive fungal infections in transplantation of hematopoietic stem cells. Terapevticheskiy archive = Therapeutic Archives 2012;7:50-7. (In Russ.)].
3. Климко Н.Н., Хостелиди С.Н., Борзова Ю.В. и др. Инвазивный аспергиллез у детей
в Санкт-Петербурге. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2014;3:37-43. [Klimko N.N., Khostelidi S.N., Borzova Y.V. et al. Invasive aspergillosis in
children in Saint-Petersburg. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2014;3:37-43. (In Russ.)].
4. Климко Н.Н., Шадривова О.В., Хостелиди С.Н. и др. Инвазивный аспергиллез: результаты многоцентрового исследования. Онкогематология 2014;2:13-9. [Klimko N.N., Shadrivova O.V., Khostelidi S.N. et al. Invasive aspergillosis: results of multicenter study. Onkogematologiya = Oncohematology 2014;2:13-9. (In Russ.)].
5. Mor M., Gilad G., Kornreich L. et al. Invasive fungal infections in pediatric oncology. Pediatr Blood Cancer 2011;56:1092-7.
6. Hale K.A., Shaw P.J., Dalla-Pozza L. et al. Epidemiology of paediatric invasive fungal infections and a case-control study of risk factors in acute leukaemia or post stem cell transplant. Br J Haematol 2010;149(2): 263-72.
7. Burgos A., Zaoutis T.E., Dvorak C.C. et al. Pediatric invasive aspergillosis: a multicenter retrospective analysis of 139 contemporary cases. Pediatrics 2008;121:e1286-94.
8. Rosen G.P., Nielsen K., Glenn S. et al. Invasive fungal infections in pediatric oncology patients: 11-year experience at
a single institution. J Pediatr Hematol Oncol 2005;27:135-40.
9. Zaoutis T., Coffin S., Chu J. et al. Risk factors for mortality in children with candidemia. Pediatr Infect Dis J 2005;24:736-9.
10. Калинина И.И., Петрова У.Н., Горон-кова О.В. и др. Инфекции, вызванные редкими плесневыми грибами, в гематологии. Онкогематология 2012;4:35-42. [Kalinina I.I., Petrova U.N., Goronkova O.V. et al. Infections caused by rare mold fungi in hematology. Onkogematologiya = Oncohematology 2012;4:35-42. (In Russ.)].
11. Калинина И.И., Байдильдина Д.Д., Сунцова Е.В. и др. Результаты терапии кандидемии у детей с различными гематологическими и онкологическими заболеваниями в условиях одного центра. Онкогематология 2011;3:24-34. [Kalinina I.I., Baydildina D.D., Suntsova E.V. et al. Results of candidemia treatment in children with hematologic malignancies: single center experience. Onkogematologiya = Oncohematology 2011;3:24-34. (In Russ.)].
12. Tragiannidis A., Dokos C., Lehrnbecher T., Groll A.H. Antifungal chemoprophylaxis in children and adolescents with haematological malignancies and following allogeneic
2016
haematopoietic stem cell transplantation. Review of the literature and options for clinical practice. Drugs 2012;72(5):685-704.
13. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P. et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/ MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008;46(12):1813-21.
14. Вуколов Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов Statistica и Excel. Учебное пособие, 2-е изд., испр. и доп. М.: «Форум», 2008. С. 464-511. [Vukolov EA Basics of statistical analysis. Workshop on statistical methods and operations research using Statistica package and Excel. Study Guide, 2nd edition, revised and expanded.
M.: Forum, 2008. Pp. 464-511. (In Russ.)].
15. Дубно П.Ю. Обработка статистической информации с помощью SPSS. М.: ООО «Издательство АСТ», «НТ Пресс», 2004. С. 221-286. [Dubno P.Yu. Statistical processing using SPSS. M.: Publisher AST, NT Press, 2004. Pp. 221-286. (In Russ.)].
16. Dornbusch H.J., Groll A., Walsh T.J. Diagnosis of invasive fungal infections in immunocompromised children. Clin Microbiol Infect 2010;16:1328-34.
17. Волкова А.Г., Попова М.О., Екушев КА. и др. Роль бронхоскопии в диагностике инвазивного аспергиллеза легких
у детей после трансплантации гемопоэ-тических стволовых клеток. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015;2:72-6. [Vlkova A.G., Popova M.O., Ekushev K.A. et al. The role of bronchoscopy in diagnosis invasive pulmonary aspergillosis in children after hematopoietic stem cell transplantation. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2015;2:72-6. (In Russ.)].
18. Garcia-Vidal C., Upton A., Kirby K.A., Marr K.A. Epidemiology of invasive mold infections in allogeneic stem cell transplant recipients: biological risk factors for infection according to time after transplantation. Clin Infect Dis 2008;47(8):1041-50.
19. Simms-Waldrip T., Rosen G., Nielsen-Saines K. et al. Invasive fungal infections in pediatric hematopoietic stem cell transplant patients. Infect Dis (Lond) 2015;47(4):218-24.
20. Harrison N., Mitterbauer M., Tobudic S. et al. Incidence and characteristics of invasive fungal diseases in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients: a retrospective cohort study. BMC Infect Dis 2015;15:584.
21. Omer A.K., Ziakas P.D., Anagnostou T. et al. Risk factors for invasive fungal disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a single center experience. Biol Blood Marrow Transplant 2013;19(8):1190-6.
22. Liu Y.C., Chien S.H., Fan N.W. et al. Incidence and risk factors of probable and proven invasive fungal infection in adult patients receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Microbiol Immunol Infect 2015. pii: S1684-1182(15)00026-2.
23. Sahbudak Bal Z., Yilmaz Karapinar D., Karadas N. et al. Proven and probable invasive fungal infections in children with acute lymphoblastic leukaemia: results from an university hospital, 2005-2013. Mycoses 2015;58(4):225-32.
24. Новичкова Г.А., Горонкова О.В., Балашов Д.Н. и др. Диагностика, клиника
и лечение инвазивного аспергиллеза у детей с приобретенной апластической анемией: ретроспективный анализ 20 случаев. Гематология и трансфузиология 2006;51(6):17-23. [Novichkova G.A., Goronkova O.V., Balashov D.N. et al. Diagnosis, clinic and treatment of invasive aspergillosis in children with acquired aplastic anemia: a retrospective analysis of 20 cases. Gematologiya i transfuziologiya = Hematology and Transfusiology 2006;51(6):17-23. (In Russ.)].
25. Fukuda T., Boeckh M., Guthrie K.A.
et al. Invasive aspergillosis before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: 10-year experience at a single transplant center. Biol Blood Marrow Transplant 2004;10:494—503.
26. Penack O., Tridello G., Hoek J. et al. Influence of pre-existing invasive aspergillosis on allo-HSCT outcome:
a retrospective EBMT analysis by the Infectious Diseases and Acute Leukemia Working Parties. Bone Marrow Transplant 2016;51(3):418—23.
27. Popova M., Volkova A., Elias Soulaiman S. et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with invasive aspergillosis. 41st Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation, 22—25 March 2015, Istanbul, Turkey. Bone Marrow Transplant 2015;50(Suppl 1):S33.
28. Popova M., Volkova A., Elias Soulaiman S. et al. Outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with prior invasive aspergillosis. 57th Annual Meeting American Society of Hematology, Orlando, FL, 5—8 December 2015. P. 33.
29. Шадривова О.В., Фролова Е.В., Уче-ваткина А.Е. и др. Прогностическое значение иммунологических показателей
у реципиентов трансплантатов аллоген-ных гемопоэтических стволовых клеток с инвазивным аспергиллезом. Проблемы медицинской микологии 2015;17(1):14—20. [Shadrivova O.V., Frolova E.V., Uchevatkina A.E. et al. Prognostic meaning of immunological indexes in recipients of allo-hematopoietic stem cell transplantation with invasive aspergillosis. Problemy meditsinskoy mikologii = Problems in Medical Mycology 2015;17(1):14—20. (In Russ.)].
30. Wattier R.L., Dvorak C.C., Hoffman J.A. et al. A Prospective, International Cohort Study of Invasive Mold Infections in Children. J Pediatric Infect Dis Soc 2015;4(4):313—22.
31. Gratwohl A. The EBMT risk score. Bone Marrow Transplant 2012;47(6):749—56.
E
re ш
E
u u
