CC BY
15Cellular Therapy and Transplantation (CTT). Vol.5, No.3(16), 2016 doi: 101 8620/ctt-1866-8836-2016-5-3-71-74 Submitted: 04 September 2016, accepted: 29 September 2016
Invasive fungal diseases in adolescents and young adults after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
Oksana Ayzsilnieks1, Marina Popova1, Alisa Volkova1, Olga Pinegina1, Svetlana Ignatyeva2, Kirill Ekushev1, Olga Sle-sarchuk1, Maria Vladovskaya1, Ludmila Zubarovskaya1, Nikolay Klimko1'2, Boris Afanasyev1
'R.Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, First St.Petersburg State I.Pavlov Medical University, St.Petersburg, Russia;
2Dept. of Clinical Mycology, I. Mechnikov North-Western State Medical University, St.Petersburg, Russia
Contact: Dr. Marina Popova E-mail: [email protected]
Background
Invasive fungal diseases (IFD) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) are still actual problem despite improving prognosis due to recent introduction of novel antifungals and diagnostic procedures. There exist only limited data on IFD in adolescents and young adults (15 to 25 y.o.) after allo-HSCT. The aim of this study focuses on clinical characteristics, risk factors and outcomes of IFD in adolescents and young adults after allo-HSCT.
Patients and Methods
121 patients after first allo-HSCT were included into a retrospective single-center study from Jan 2013 to Nov 2015 (Table 1). Their age was from 15 to 25 years old, a median of 20 years. Underlying diseases were as follows: high risk acute leukemia, 74.4%; lymphoma, 11.6%; nonmalignant diseases, 7.4%, others, 6.6%. Allo-HSCT from matched unrelated donors was performed in 62.8%, matched related donors, 24.8%, and haploidentical grafting, 12.4%. Reduced-intensity conditioning was used in 75.2% of the cases. EORTC/MSG 2008 criteria for IFD diagnosis were used, only probable and proven IFD were taken into analysis. Active diagnostic strategy, including bronchoscopy, was used before allo-HSCT, with bronchoalveolar lavage sampling in patients with CT scanning of the lung lesions. "Active IFD" was defined as IFD diagnosed just before allo-HSCT. IFD-events means a newly arising IFD, and relapse of IFD in those patients who had it before allo-HSCT.
Results
IFD was diagnosed before allo-HSCT in 19.8% of total case number (24/121): invasive aspergillosis (IA), in 15 patients,
hepatosplenic candidiasis (HSC), in 5 cases, and one patient had four IFD (IA+HSC, IA + Mucormycosis, IA + PCP). Complete response to antifungal therapy was in 9 patients (37.5%), partial response, in 6 subjects (25%), and "active IFD", in 9 patients (37.5%). For a half of cases with active IFD (41.7%), a secondary antifungal prophylaxis was performed with Voriconazole. Patients free of IFD before allo-HSCT (n=85) received primary prophylaxis with Fluconazole (70.2%) or with Voriconazole/Posaconazole (5.8%). Cumulative incidence of IFD events by two years after allo-HSCT was 15.7% (19/121), including 18 cases of new IFD, and one IA relapse. Median time to the onset of IFD event was D+43 (14 to 577). Incidence of IA was 8.4% (10/121), with median time to onset D+27.5 (14 to 577). Invasive candidiasis (IC) was documented for 1.1% of total group, with median time to onset D+226.5 (54 to 399); Pneumocystis pneumonia (PCP), 0.5% (since day+43). The main sites of infection were lungs (86.7%). Risk factors for IFD development after allo-HSCT in the patients without pre-transplant IFD were: age<18 y.o. (p=0.03); non-malignant underlying disease (p=0.016), and acute GvHD (p=0.036). Presence of IFD before allo-HSCT (p=0.67), grade 4 neutro-penia for more than 20 days (p=0.08), active underlying disease at the time of allo-HSCT (p=0.38), reactivation of CMV infection after allo-HSCT (p=0.058), relapse of underlying disease within 100 days after allo-HSCT (p=0.65), and presence of chronic GvHD (p=0.19) were not significantly associated with IFD development after allo-HSCT. Ten patients with IA (41.7%) were treated with Voriconazole as a first line therapy, all the subjects with IC, with echinocandins, and a patient with PCP was treated with Trimethoprim/Sulfamethoxazole. A 12-week overall survival (OS) from the day of IFD diagnosis post-HSCT was 68.4% (Fig.1). The 12-week OS in cases of IA was 62.5%, and the patients with IC and PCP were alive at 12 weeks after IFD diagnosis. Two-year OS rates after allo-HSCT was 70.2%. There was no statistical difference in the two-year OS for the cases with (66.7%) or without IFD (71.1%) detected before allo-HSCT (p=0.91).
Conclusions
Incidence of IFD in adolescents and young adults before al-lo-HSCT was 19.8 %. Cumulative incidence of IFD at 2 years after allo-HSCT was 15.7%. The main type of IFD was invasive aspergillosis (62.5%). Only one patient with IA before allo-HSCT had a relapse of mycosis (5.3%). Risk factors for IFD after allo-HSCT (p<0.05) were: age<18 y.o., non-malignant underlying disease, and acute GvHD. 12-week OS value after the post-transplant IFD diagnosis was 68.4%. Due to
effective diagnosis, timely treatment and secondary prophylaxis, the invasive fungal diseases, either before or after al-lo-HSCT, did not impair the outcome of HSCT in adolescents and young adults.
Keywords
Invasive fungal disease, allo-HSCT, adolescents and young adults, aspergillosis, pre-transplant mycosis, overall survival.
Инвазивные микозы у реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток подросткового возраста и молодых взрослых
Оксана Айзсилниекс1, Марина О.Попова1, Алиса Г. Волкова1, Ольга Пинегина1, Светлана Игнатьева2, Кирилл Еку-шев1, Ольга Слесарчук1, Мария Д. Владовская1, Людмила С. Зубаровская1, Николай Н. Климко1'2, Борис В. Афана-
сьев1
'Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова, НИИ Детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Санкт-Петербург.
2Кафедра клинической микологии, аллергологии, иммунологии, Северо-Западный Медицинский Университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург.
Введение
Несмотря на внедрение современных методов диагностики, профилактики и лечения, инвазивные микозы (ИМ) остаются актуальной проблемой после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Целью настоящего исследования явилась оценка распространенности, этиологии, факторов риска развития ИМ и общей выживаемости (ОВ) у реципиентов алло-ТГСК подросткового возраста и молодых взрослых.
Материалы и методы
Ретроспективно анализировались данные '2' пациента в возрасте от 15 до 25 лет, которым была выполнена первая алло-ТГСК в период с января 2013 г. по ноябрь 2015 г. в клинике Института детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (Табл. 1). Диагноз ИМ установлен согласно критериям Б0К.ТС/М80 2008. «активный» ИМ - диагноз микоза установлен непосредственно перед ТГСК.
Table 1. Clinical characteristics of the patients with invasive fungal disease
Variable N=121 (%) Variable N=121 (%)
Age 20 (median: 15-25) HLA-matching Matched 89 (73,6)
Diagnosis Non-malignant disease 53 (43,8) Mismatched 32 (26,4)
Acute lymphocytic leucemia 53 (43,8) Posttransplant period 4th grade neutropenia 22 (18,20
Acute myeloid leucemia 37 (30,6) Acute GvHD (I-IV) 51 (42,1)
Lymphoma 14 (11,6) Relapsw of underlying disease 15 (12,4)
Status of underlying disease 81 (66,9) Chronic GvHD 33 (27,3)
Variable N=121 (%) Variable N=121 (%)
Active disease 40 (33,1) Antifungal prophilaxis Primary with fluconazole 85 (70,2)
Myeloablative congitioning 30 (24,8) Secondary with echinocandins 6 (4,9)
Reduced intensity conditioning 91 (75,2) Secondary with voriconazole 10 (8,3)
GvHD prophylaxis ATG 26 (21,5) Primary with voriconazole/ posaconazole 7 (5,8)
Cyclophosphan 95 (78,5) IFD before allo-HSCT 24 (19,8)
Type of HSCT Matched, unrelated 76 (62,8) Invasive aspergillosis 15 (16,5)
Matched, related 30 (24,8) Invasive candidiasis 5 (20,8)
Haplo 15 (12,4) IA+IC/IA+Mucormycosis/ IA+PCP 4 (16,7)
2-year OS after allo-HSCT
200 400 600
days after allo-HSCT
800
0.8
0.4
200 400 600 800
days after allo-HSCT
Fig.1. Overall survival rates in the patients with vs without invasive fungal disease
0
0
Результаты
Частота ИМ до алло-ТГСК - 19,8% (п=24): инвазивный аспергиллез (ИА) п=15, инвазивный кандидоз (ИК) п=5, и у 4-х пациентов было два ИМ (ИА+ИК, ИА+мукор-микоз, пневмоцистная пневмония+ИА). Полный ответ на противогрибковую терапию был у 37,5%, частичный ответ - 25%, «активный» ИМ до ТГСК у 37,5%. Больным с имевшимся до алло-ТГСК ИМ и полным и/или частичным ответом на противогрибковую терапию проводили вторичную антифунгальную профилактику вориконазолом (41,7%). Остальные пациенты (п=85) получали первичную антифунгальную профилактику преимущественно флуконазолом (70,2%), или ворико-назолом/позаконазолом - 5,8%. Кумулятивная частота ИМ после алло-ТГСК в течение 2-х лет - 15,7%, включая новый ИМ (п=18) и рецидив И А (п=1) с медианой дня возникновения Д+43 (14-577). Факторы риска
развития ИМ после алло-ТГСК: возраст <18 лет (р = 0,03), незлокачественные заболевания крови (р=0,016), острая РТПХ (р=0,036). Наличие ИМ до алло-ТГСК (р=0,67), нейтропения 4 степени более 20 дней (р=0,08), рецидив основного заболевания на момент алло-ТГСК (р=0,38), реактивация ЦМВ инфекции после алло-ТГСК (р=0,058), рецидив основного заболевания до 100 дня после алло-ТГСК (р=0,65) и наличие хронической РТПХ (р=0,19) не влияли на развитие ИМ после ТКМ. Десять пациентов (41,7%) с ИА получали лечение вориконазо-лом в качестве первой линии терапии, все пациенты с ИК - эхинокандины, пациент с пневмоцистной пневмонией - триметоприм-сульфаметоксазол. ОВ пациентов в течение 12 недель от диагностики ИМ составила 68,4%, ИА - 62,5%, пациенты с ИК и пневмоцистной пневмонией живы (Рис.1). Общая 2-х летная выживаемость у пациентов с наличием ИМ до алло-ТГСК (66,7%) не отличалась от выживаемости пациентов без ИМ (71,1%, р = 0.91).
Выводы
Частота ИМ у реципиентов алло-ТГСК подросткового возраста и молодых взрослых до алло-ТГСК составила 19,8%. Кумулятивная частота ИМ после алло-ТГСК (2 года) - 15,7%. Основной возбудитель - Aspergillus spp. (62,5%). Только один пациент с ИА имел рецидив (5,3%) после ТКМ. Факторами риска развития ИМ после ал-ло-ТГСК являлись (p<0,05): возраст <18 лет, незлокачественное заболевание крови, острая РТПХ. 12-недель-
ная выживаемость с момента диагностики ИМ после ТГСК составила 68,4%. Наличие ИМ до и после ТКМ не влияло на исход трансплантации у данной возрастной группы пациентов.
Ключевые слова
Инвазивные микозы, алло-ТГСК, подростки и молодые взрослые, аспергиллёз, микозы до трансплантации, общая выживаемость.
