CC BY
64
medical & pharmaceutical
JOURNAL "PULSE"
2022. Vol.24. №4
ф
RESEARCH ARTICLE 3. Medical sciences
УДК 338.1
Corresponding Author: Feofilova A.E., quality director JSC Medisorb,
Perm, Russian Federation
E-mail: a.feofilova@medisorb.ru
© Feofilova A.E., Foteeva A.V., Rostova N.B., Loginova V.V. - 2022
Received: 10.03.2022 | Accepted: 19.04.2022
Doi: http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-4-38-43
RISK-ORIENTED APPROACH TO OPTIMIZATION OF PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT PROCESS OF MEDICINAL PRODUCTS
Feofilova1 A.E., Foteeva2 A.V., Rostova3 N.B., Loginova4 V.V.
JSC Medisorb, Perm, Russian Federation
2CRO Parma Clinical, Perm, Russian Federation
3Perm State Pharmaceutical Academy, Perm, Russian Federation
4National Research University "Higher School of Economics"Perm, Russian Federation
РИСК-ОРИЕНТИРОВАННЫЙ ПОДХОД ОПТИМИЗАЦИИ ПРОЦЕССА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Феофилова1 А.Е., Фотеева2 А.В., Ростова3 Н.Б., Логинова4 В.В.
1АО «Медисорб», г. Пермь, Российская Федерация
2 ООО «Парма Клиникал», г. Пермь, Российская Федерация
3 ФГБОУВО «Пермская государственная фармацевтическая академия», г. Пермь, Российская Федерация
4 Национальный исследовательский университет «Высшая школа экономики» г. Пермь, Российская Федерация
Abstract. The modern regulatory requirements for pharmaceutical development, stricter of requirements of medicinal products (MP) quality standards, the experience of manufacturers and development companies in terms of MP pharmaceutical development revealed need to create solutions that minimize the risk of medicinal product quality deviations, guaranteeing the release of effective and safe MP with the planned quality.
The aim of these study is to form solutions for optimization of generic medicinal products pharmaceutical development process.
For the study, according to the proposed algorithm, a generic drug in a liquid for inhalation dosage form was developed. The pharmaceutical development of MP according to created model contributes to reducing the financial and time costs of the developer company related to repeated research of PD, eliminating inconsistencies in the reproducibility and control of the technological process, maintaining the goals of the company's PQS in terms of the development and circulation of medicinal products, guaranteeing efficiency, safety and quality of the developed generic medicinal products.
Key words: requirements, pharmaceutical development, risk-oriented approach, optimization, algorithm, quality risk management system.
Аннотация. Современные регуляторные требования к фармацевтической разработке, ужесточение требований к стандартам качества ЛП, опыт производителей и компаний-разработчиков в части ФР ЛП выявляют необходимость создания решений, позволяющих минимизировать риск появления отклонений в качестве ЛП, гарантируя вывод в обращение эффективные и безопасные ЛП, с планируемым качеством. Целью данного исследования явилось формирование предложений для оптимизации процесса ФР воспроизведенных ЛП.
В процессе исследования был разработан организационно-методический подход к оптимизации процесса ФР, включающий в себя методологию формирования R&D команды и риск-ориентированный подход к ФР, в процессе реализации которого проработаны организационные шаги и критерии, положенные в основу алгоритма современной ФР. Определено, что разработка по созданной модели направлена на сокращение финансовых и временных затрат компании-разработчика, связанных с повторными исследованиями по ФР, на исключение несоответствий по воспроизводимости и управляемости технологического процесса, поддержание целей ФСК компании в части разработки и обращения ЛС, гарантию эффективности, безопасности и качества разработанного воспроизведенного ЛП.
Ключевые слова: требования, фармацевтическая разработка, риск-ориентированный подход, оптимизация, алгоритм, система управления рисками.
Введение. Актуальность вопросов качественной фармацевтической разработки (ФР) в условиях многолетней неустойчивой, регламентирующей данные вопросы среды, а также в связи с вступлением в ЕАЭС и гармонизацией документов в сфере обращения ЛС определяет компаниям -разработчикам лекарственных средств
необходимость решения прежних задач на новом уровне.
Ужесточение требований стандартов в области ФР, современный регулируемый подход к фармацевтической системе качества (ФСК) компаний разработчиков в части ее основных элементов и ключевых факторов улучшений, неудачный опыт разработчиков по созданию ЛП,
medical & pharmaceutical
JOURNAL "PULSE"
2022. Vol.24. №4
результатами которого могут являться как отрицательные заключения по регистрации ЛС со стороны регуляторных органов, последующие отказы в инспектировании производственных площадок компаний, так и огромные финансовые затраты со стороны компаний-разработчиков и упущенные временные ресурсы определяют необходимость формирования решений,
обеспечивающих исключение возможных отклонений от процесса ФР и несоответствие целевых показателей качества разрабатываемых ЛП.
Целью данного исследования явилось формирование предложений для оптимизации процесса ФР воспроизведенных ЛП. Методы и материалы исследования. В качестве материалов исследования выступали
регламентирующие документы и руководства по ФР лекарственных препаратов ЕАЭС и иных международных интеграционных объединений, отчеты разработчика по ФР. Достижение поставленных целей в работе осуществлялось на основе общенаучных методов исследования в рамках логического анализа, а также посредством
анализа и интерпретации полученных данных о применении управления рисками для качества при ФР лекарственных препаратов.
Результаты и обсуждение. Проведенные исследования по отдельным составляющим процесса ФР, позволили установить основные факторы, влияющими на процесс ФР:
1. Ужесточение требований в области ФР;
2. Отсутствие четкой регламентации процесса ФР, негативный опыт разработчиков и производителей ЛС;
3. ФСК компании (наличие определенных элементов и ключевых факторов улучшений, таких как система управления рисками для качества компании);
4. Владение специалистами профессиональными компетенциями в части ФР;
5. Наличие в документах по ФР иных международных интеграционных объединений информации, описывающей ключевые этапы процесса, возможность и необходимость использования методов и инструментов анализа и оценки рисков на наиболее значимом для планируемого качества этапе жизненного цикла ЛП.
В процессе исследования был разработан организационно-методический подход к
оптимизации процесса ФР, включающий в себя концепцию формирования R&D команды и риск-
medical & pharmaceutical
JOURNAL "PULSE"
2022. Vol.24. №4
ориентированный подход к ФР, в процессе реализации которого проработаны
организационные шаги и критерии, положенные в основу алгоритма современной ФР.
В рамках описанного алгоритма, этап создания концепции по разработке ЛП включает в себя выбор планируемой к разработке ЛФ ЛС, выбор производителя действующего вещества; проведение R&D командой сбора сведений об оригинальном ЛП, проведение сбора сведений о ЛП, предлагаемом к разработке, определение перечня исследований в рамках процесса ФР, необходимости проведения клинических исследований, вида КИ и т.д., выбор предполагаемого состава разрабатываемого воспроизведенного ЛП, определение
предполагаемой технологии производства разрабатываемого ЛП, проведение поиска дополнительных сведений о токсичности и безопасности ЛП, определение параметров первичной и вторичной упаковки, системы укупорки, анализ возможности проведения контроля качества (см. рисунок 1).
Второй стадией подготовительного этапа ФР является создание целевого профиля качества воспроизведенного ЛП (далее QTPP - Quality Target Product Profile), после этого разработка предварительной версии состава ЛП в рамках теоретической оценки ЛП, далее оценка рисков для качества.
Выделено несколько шагов, в рамках процесса анализа и оценки рисков для качества ЛП:
1. Выбор группы процесса управления рисками (рабочая группа по оценке рисков), составление матрицы ответственности, подготовка регламентирующих процесс документов.
2. Проведение идентификации и оценки рисков. Составление реестра рисков.
На данной стадии происходит определение потенциальных рисков, подбор потенциальных критических атрибутов для качества (далее CQA), выявления возможных причин возникновения рисковых событий, составляется реестр рисков.
3. Определение и обоснование перечня критических атрибутов качества готового продукта из числа потенциальных атрибутов качества, перечисленных в QTPP. Данный пункт включает в себя проведение разработки комплекса мер по контролю выбранных CQA и снижению/ устранению связанных с ними возможных рисков [1].
4. Определение и обоснование перечня критических атрибутов качества действующего вещества из числа потенциальных атрибутов качества, перечисленных в QTPP [2].
5. Проведение оценки CMA вспомогательных веществ и добавок, входящих в состав
разрабатываемого ЛП, составление документов по оценке рисков. Процесс включает в себя стадии определения и обоснования перечня критических атрибутов качества, а также разработку комплекса мер по контролю выбранных СМА и снижению/ устранению связанных с ними возможных рисков.
6. Проведение оценки критических параметров процесса производства разрабатываемого ЛП. На данной стадии процесса необходимо выполнение следующих шагов: выделение основных этапов производства, составление перечня параметров процесса, оценка влияния параметров разрабатываемого процесса производства на ранее идентифицированные критические атрибуты качества (CQA) готового продукта, разработка комплекса мер по контролю выбранных СРР и снижению/устранению связанных с ними рисков, выделение критических параметров процессов (СРР) среди ранее выявленных параметров.
7. Оценка критических свойств материала первичной упаковки разрабатываемого ЛП. Стадия представляет собой набор последовательных шагов, связанных с использованием инструментов и методов оценки рисков, а именно: выбор атрибутов качества материалов первичной упаковки препарата, оценку критичности выбранных атрибутов качества материала первичной упаковки, разработку действий по контролю выбранных критичных атрибутов и снижению или устранению связанных с ними возможных рисков.
Проведение практической части ФР состоит из формирования пространства проектных
параметров, проведения практических
лабораторных и опытно-промышленных работ, включающих в себя разработку состава, технологии производства и пр.
Компанией-разработчиком по предложенному алгоритму проведения процесса ФР был разработан ЛП в форме жидкость для ингаляций.
В рамках отработки концепции выбора ЛП были определены: ориентировочный состав ЛП, данные по исследованиям на территории РФ проведенным с оригинальным ЛП и необходимым для проведения с разрабатываемым ЛП, фармакологическая перспективность, стратегия регистрации, данные по контролируемым примесям, предполагаемые показатели качества, контролируемые в готовом продукте, параметры лекарственной формы и упаковки (с учётом климатических зон), условия хранения, особенности работы с ЛП, возможность проведения контроля качества и пр. Данная подготовительная стадия ФР в компании-разработчике отсутствовала, но в рамках исследования определена как необходимый и ключевой фактор улучшения процесса качественной ФР ЛП с заданными показателями качества. В соответствии с был создан целевой
medical & pharmaceutical
JOURNAL "PULSE"
2022. Vol.24. №4
профиль качества на основании показателей, являющихся критическими для качества ЛП, интересов компании, планируемых путей продвижения продукта.
Далее проводился этап ФР - стадия теоретической оценки, включающая в себя определение и обоснование перечня критических атрибутов качества готового продукта, сырья и материалов, вспомогательных веществ, материалов первичной упаковки, процессов производства с помощью применения инструментов оценки и анализа рисков.
В процессе исследования была проведена идентификация и оценка рисков для воспроизведенного ЛП в ЛФ жидкость для ингаляций, выявлены критические показатели готовой ЛФ, действующего вещества, материала первичной упаковки, параметры процесса производства.
Подробно остановимся на стадии определения и обоснования перечня критических атрибутов качества готового продукта из числа потенциальных атрибутов качества, представленных в QTPP [3,4,5].
В данном случае для оценки рисков был использован модифицированный метод FMEA, адаптированный под цели ранжирования атрибутов качества готового ЛП по степени их влияния на его безопасность и эффективность для потребителя, а также влияния на соответствие установленным к ЛП требованиям. Была использована оценочная модель RPN (вычисление приоритета риска) = К1 х К2 х К3, где К1 - влияние на эффективность, К2 - влияние на качество, КЗ - влияние на безопасность. При этом принятые R&D командой значения К1: 1,10,20; К2:1,3,5; КЗ: 1, 10, 20.
В исследовании свойство качества признавали критичным, если его RPN (risk priority number -числовой приоритет риска) был больше или равен 20, т.е. предполагалось возможное серьёзное влияние на пациента. Для выбора и обоснования критичности свойств качества готового ЛП была проведена теоретическая оценка влияния отклонений всех потенциальных атрибутов от целевых величин на пациента (эффективность ЛП и безопасность его применения). R&D группой были выбраны следующие потенциальные свойства качества: внешний вид, подлинность, количественное определение, родственные примеси, вода, микробиологическая чистота, объем содержимого упаковки. Для каждого из указанных выше свойств была проведена качественная оценка возможного влияния на следующие параметры: безопасность препарата, подлинность, дозировка препарата, чистота препарата стабильность препарата, иное влияние.
В рамках работы критериям был присвоен числовой приоритет риска (далее RPN),
отражающий общее влияние потенциальных отклонений атрибута на качество и безопасность. По величине этого рейтинга в соответствии с утверждённой оценочной моделью свойства, имеющие значительное влияние на безопасность и эффективность, были отнесены к критическим. R&D группой было установлено, что выраженное влияние на безопасность и эффективность готового продукта оказывают следующие свойства качества (критические): подлинность, количественное определение, родственные примеси, вода, микробиологическая чистота.
Было определено, что дальнейшими действиями по контролю рисков, связанных с этими CQA, являются:
• планирование дальнейших этапов ФР с учётом результатов этой оценки рисков;
• выработка стратегии контроля качества с учетом всех вышеперечисленных идентифицированных рисков (в соответствии с руководством ICH Q8).
По данному исследованию были проведены статистические изыскания. Учитывая, что в работе при вычислении приоритета риска была использована оценочная модель вида: RPN=K1XK2XK3, а коэффициенты К1, К2, КЗ принимали одно из трех фиксированных значений, количество всевозможных комбинаций значения параметра RPN составило 27 (а именно: 3x3x3 = 27). В таблице 1 представлены всевозможные вычисленные значения RPN.
Благоприятные комбинации RPN в таблице - 1, они выделены черным цветом, неблагоприятные комбинации RPN - 22 (выделены красным цветом), где RPN > 20. Была определена вероятность -отношение числа благоприятных исходов, к числу всевозможных исходов. По данному исследованию вероятность того, что атрибут качества будет признан критичным составила 0,81. Вероятность того, что атрибут качества не будет признан критичным составила 0,19.
Анализ данных таблицы 1, позволяет сделать следующие выводы:
1) Максимальные значения параметров К1, К2, К3 (как в совокупности, так и по отдельности) гарантируют критичность атрибуту качества, так как значение параметра RPN превышает или равна 20. Вероятность появления данных комбинаций при нахождении значения RPN равна 0,56 (15/27), причем стоит отметить, что данные комбинации составляют практически 70% (15/22) от всех критических значений RPN.
2) Критическим значением для коэффициентов К1, К3 можно считать значение равное десяти (К1 = 10, К3 =10), любые комбинации этих коэффициентов при нахождении значения RPN
medical & pharmaceutical
JOURNAL "PULSE"
2022. Vol.24. №4
автоматические приводят к его критическому значению (в таблице ячейки выделены желтым цветом). Если исключить из рассмотрения максимальные значения параметров К1, КЗ (равные 20), то можно сделать вывод, что вероятность получить критическое значение ИРЫ при К1 = КЗ = 10, равна 0,6 (7/12).
3) Коэффициент К2 можно считать некритичным, так как для любого его значения, можно получить некритическое значение ИРЫ. Все благоприятные комбинации ИРЫ содержат как максимальное значение параметра К2, так и минимальное.
Таблица 1
Значения коэффициента RPN/ Values of RPN
Значения величин К2 = 1 К2 = 3 К2 = 5
К1\К3 1 1Q 2Q 1 1Q 2Q 1 1Q 2Q
1 1 10 2Q 3 3Q 6Q 5 5Q 1QQ
1Q 10 1QQ 2QQ 3Q 3QQ 6QQ 5Q 5QQ 1QQQ
2Q 2Q 2QQ 4QQ 6Q 6QQ 12QQ 1QQ 1QQQ 2QQQ
Заключение. Применение стандартизированного алгоритма процесса ФР воспроизведенных ЛП, построенного на риск-ориентированном подходе, позволяет специалистам R&D команды компании-разработчика визуализировать процессы на различных стадиях ФР с учетом лекарственных форм ЛП, гарантируя последовательное соблюдение этапов процесса, включая оценку критичных параметров и исключение значимых несоответствий на этапе планирования ФР.
Разработка воспроизведенного ЛП, выполненная по предложенному алгоритму направлена на исключение проблем с воспроизводимостью технологического процесса при производстве, поддержание целей ФСК компании в части разработки и обращения ЛС, гарантию эффективности, безопасности и запланированного качества выпущенных в обращение производимых ЛП, повышение профессионализма и развитие компетенций R&D команды, росту эффективности производственной площадки и
конкурентоспособности компании
REFERENCES
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК
[1]. Feofilova A.E., Foteeva A.V., Prozorova N.A., Rostova N.B. The role of the development company in ensuring the quality of medicinal products in the frame of pharmaceutical development approaches harmonization. -VestnikRoszdravnadzora, 2020. - Vol. 2. - P._90
[2]. Feofilova A.E., Foteeva A.V., Rostova N.B., The Modern Concepts of Pharmaceutical Development in the Context of the Transition to a Uniform Regulation of Medicinal Products Circulation Drug Development and Registration, 2020;9(4):15-20
[3]. ICH guideline Q8 (R2) on pharmaceutical development, 22 June 2017 EMA/CHMP/ICH/167068/2004, Access mode: https://www.ema.europa.eu/
[4]. ICH guideline Q9 on quality risk management, September 2015 EMA/CHMP/ICH/24235/2006, Access mode: https://www. ema. europa. eu/
[5]. ICH guideline Q10 on pharmaceutical quality system, September 2015 EMA/CHMP/ICH/214732/2007, Access mode: https://www.ema.europa.eu/
[1]. Феофилова А.Е., Фотеева А.В., Прозорова Н.А., Ростова Н.Б. Роль организации-разработчика в обеспечении качества лекарственных препаратов в условиях гармонизации подходов к фармацевтической разработке // Вестник Росздравнадзора. - 2020. - № 5(2). - С.90
[2]. Феофилова А. Е., Фотеева А. В., Ростова Н. Б. Современные концепции фармацевтической разработки в условиях перехода к единому регулированию сферы обращения лекарственных средств. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020.9(4):15-20
[3]. ICH guideline Q8 (R2) on pharmaceutical development, 22 June 2017 EMA/CHMP/ICH/167068/2004, Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/
[4]. ICH guideline Q9 on quality risk management, September 2015 EMA/CHMP/ICH/24235/2006, Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/
[5]. ICH guideline Q10 on pharmaceutical quality system, September 2015 EMA/CHMP/ICH/214732/2007, Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/
Author Contributions. Feofilova A.E., Foteeva A.V., Rostova N.B. - literature review, writing of the text, collecting, and processing of materials, the concept and design of a research, Loginova V.V. - statistical data processing Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest. Feofilova A.E. - ORCID ID: 0000-0002-4958-2078
medical & pharmaceutical
JOURNAL "PULSE"
2022. Vol.24. №4
Foteeva A.V. - ORCID ID: 0000-0002-3752-7S4S
Rostova N.B. - SPIN ID: S7OO-245O; ORCID ID: 0000-0001-5579-394X
Loginova V.V. - ORCID ID: 0000-0003-4032-597Х
For citation: Feofilova A.E., Foteeva A.V., Rostova N.B., Loginova V.V. RISK-ORIENTED APPROACH TO OPTIMIZATION OF PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT PROCESS OF MEDICINAL PRODUCTS // Medical & pharmaceutical journal «Pulse». -2022. - Vol.24. №4. - pp. 38-43. Doi: http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-4-38-43.
Для цитирования: Феофилова А.Е., Фотеева А.В., Ростова Н.Б., Логинова В.В. РИСК-ОРИЕНТИРОВАННЫЙ ПОДХОД ОПТИМИЗАЦИИ ПРОЦЕССА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". - 2022. - Т.24. №4. - С. 38-43. Doi: http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-4-38-43.
