CC BY
113
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 615.072
Методические подходы к контролю качества
терапевтических вакцин против ВПЧ-ассоциированных заболеваний
А.Е. Кухаренко1, Н.А. Гаврилова1, И.В. Гравель2, Е.Н. Сауткина1, Р.А. Хамитов1
1ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции
промышленных микроорганизмов», Москва 2ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Methodological approaches to quality control of therapeutic vaccines against HPV-associated diseases
A.E. Kukharenko1, N.A. Gavrilova1, I.V. Gravel2, E.N. Sautkina1, R.A. Khamitov1
Scientific Center of Russian Federation Research Institute for Genetics and Selection of Industrial Microorganisms, Moscow 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow
В настоящее время широко ведутся исследования по разработке терапевтических вакцин на основе реком-бинантных белков, направленных на элиминацию патологического агента из организма хозяина. Во ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов» разработана терапевтическая вакцина на основе гибридных рекомбинантных белков, состоящих из онкобелка Е7 вируса папилломы человека и белка теплового шока HSP70 Mycobacterium tuberculosis, полученные в дрожжах Saccharomyces cerevisiae. В статье представлены общие подходы к формированию стратегии стандартизации и контроля качества полупродуктов и готовой лекарственной формы терапевтической вакцины для обеспечения гарантии высокого уровня качества в соответствии с мировыми требованиями. Ключевые слова: терапевтические вакцины; иммунотерапия; рекомбинантные белки; папилломавирус человека; онкобелок Е7; белок теплового шока; адъювант; алюминия гидроксид; контроль качества; стандартизация. Библиографическое описание: Кухаренко АЕ, Гаврилова НА, Гравель ИВ, Сауткина ЕН, Хамитов РА. Методические подходы к контролю качества терапевтических вакцин против ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Биопрепараты 2014; (4):14-23.
At present time extensive studies on development of therapeutic recombinant proteins-based vaccines directed to pathogen elimination from host organism are carried out. At Scientific Center «Research Institute for Genetics and Selection of Industrial Microorganisms» a therapeutic vaccine produced in Saccharomyces cerevisiae based on hybrid proteins comprised of human papillomavirus oncoprotein E7 and heat-shock protein HSP70 of Mycobacterium tuberculosis had been developed. In this paper we present general approaches to standardization and quality control of semi-products as well as final form of therapeutic vaccine for the high level of quality assurance in compliance with regulatory requirements.
Key words: therapeutic vaccines; immunotherapy; recombinant proteins; human papillomavirus; E7 oncoprotein; heat shock protein; adjuvant; aluminium hydroxide; quality control; standardization.
Bibliographic description: Kukharenko AE, Gavrilova NA, Gravel IV, Sautkina EN, Khamitov RA. Methodological approaches to quality control of therapeutic vaccines against HPV-associated diseases. Biopreparation (Biopharmaceuticals) 2014; 4(52): 14-23.
К терапевтическим вакцинам, применяемым в медицинской практике, относятся вакцины для иммунотерапии инфекционных, онкологических, аллергических и аутоиммунных заболеваний. Действие данных вакцин направлено на стимуляцию как специфического, так и неспецифического иммунитета для устранения этиологического фактора заболевания.
Э
Способы получения данной группы лекарственных средств весьма разнообразны. На фармацевтическом рынке имеются препараты на основе бактериальных рибосомных фракций (рибомунил), анатоксинов (стафилококковый анатоксин), липополисахаридов (про-дигиозан, пирогенал), гидролизата дрожжей (нукле-онат натрия), а также комплексные терапевтические
( Обзор
Review
средства (бронхомунал, бронховаксом, ИРС-19 и др.) [1]. В последние годы интенсивно ведутся работы по разработке терапевтических вакцин с использованием технологии рекомбинантных ДНК [2-4].
Многообразие данной группы лекарственных средств не позволяет выработать единого подхода к стандартизации и контролю качества, поэтому в рамках фармацевтической разработки терапевтической вакцины на основе рекомбинантных белков необходимо создать собственную стратегию контроля качества, отвечающую современным отечественным и международным требованиям. Формирование основных подходов и принципов к стандартизации препарата на ранних этапах разработки требует четкого понимания всех этапов технологического процесса получения конечного продукта и его дизайна.
В ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов» разработана терапевтическая вакцина против заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ), действие которой направленно на элиминацию вируса из организма. Действующим веществом вакцины против ВПЧ являются гибридные рекомбинантные белки на основе онкобелка Е7 вируса папилломы человека и белка теплового шока HSP70 Mycobacterium tuberculosis, полученные в Saccharomyces cerevisiae [5]. Выбор в качестве антигена онкобелка Е7 обусловлен его ключевой ролью в жизненном цикле вируса и способностью конститутивно экс-прессироваться в пораженных ВПЧ эпителиальных клетках [6]. Белок теплового шока использован в структуре антигена с целью увеличения иммуногенности рекомби-нантного антигена путем активации антигенпрезентиру-ющих клеток и участия в процессинге антигена [7].
Готовая лекарственная форма представляет собой стерильную суспензию очищенного антигена с адъю-вантом (алюминия гидроксид), не содержит консервантов и антибиотиков. В настоящее время препарат проходит доклинические исследования. В сочетании с многоэтапным технологическим процессом, требующим тщательного контроля качества и безопасности, каждый этап фармацевтической разработки биофармацевтического продукта требует четких методологических основ и нормативов системы обеспечения качества.
Цель работы - проведение информационно-аналитического исследования зарубежных и отечественных документов, регламентирующих качество терапевтических вакцин на основе рекомбинантных белков.
Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Систематизировать существующие подходы к контролю качества фармацевтических препаратов на основе гибридных рекомбинантных белков.
2. Обосновать критерии оценки качества готовой лекарственной формы терапевтической вакцины.
Анализ требований, отраженных в различных рекомендациях по контролю качества рекомбинантных белков на территории России, а также стран Европы, США показал необходимость системного и научного подхода (табл. 1). Стратегия контроля качества технологического процесса должна быть экономически эффективной, обеспечивать оптимальный срок выпуска серий на
реализацию и гарантировать высоким уровень качества на протяжении заявленного срока годности продукта [8-12].
Рекомбинантные белки. В ходе процесса оценки качества рекомбинантных белков рекомендуется проводить контроль клеточных субстратов. Банк клеток штамма-продуцента должен быть охарактеризован с учетом биологических особенностей, генетических, культурально-морфологических и физико-биохимических признаков, жизнеспособности и чистоты клеток Saccharomyces cerevisiae, используемых в производстве [10, 13-15]. Подтверждение гомологичности экс-прессионного конструкта позволит выявить различные мутации, способные изменить физико-химические и иммунологические свойства белка. При рассмотрении безопасности получаемого продукта необходимо учитывать требования относительно вирусной безопасности клеточного субстрата [16], а также условия проведения технологического процесса [10, 13]. Культивирование клеточной линии Saccharomyces cerevisiae - продуцента рекомбинантных белков, осуществляли в условиях отсутствия индукторов роста, антибиотиков и компонентов животного и человеческого происхождения в культуральной среде.
Оценка подлинности и чистоты (родственных примесей) в ходе производственного контроля включает методы определения физико-химических и биологических свойств рекомбинантного белка. К ним относятся: молекулярная масса, электрофоретическая подвижность, хроматографический профиль, а также иммуно-специфическая характеристика отдельных структурных единиц гибридного белка. Это позволяет полностью идентифицировать рекомбинантный белок и возможные примеси [8-10, 17].
При стандартизации гибридных рекомбинантных белков необходимо установить профиль гетерогенности целевых белков, уделив особое внимание степени их агрегации. Имеются данные, что белки теплового шока, а также их гибридные конструкции имеют тенденцию к образованию агрегатов, которые обладают соизмеримой иммуногенностью с мономерными формами [18-21]. При условии сохранности терапевтического потенциала и однородности продукта от серии к серии агрегированные формы можно рассматривать как желаемые, и их общая доля будет входить в регламентированные требования чистоты рекомбинантного белка при оценке методом экслюзионной ВЭЖХ.
Контроль подлинности и чистоты целевых белков необходимо проводить также и на критических стадиях технологического процесса культивирования, выделения и очистки.
Проведенный анализ возможных технологических примесей и контаминантов, имеющих критическое значение при контроле рекомбинантных белков, позволил установить следующие критерии оценки безопасности: остаточные белки штамма-продуцента (не более 0,01% от содержания общего белка) и остаточная ДНК штамма-продуцента (не более 10 нг на одну дозу препарата) [9, 13]. Безопасность применения препаратов, полученных на основе рекомбинантных белков, должна быть подтверждена в рамках доклинических и клинических исследований и при оценке стабильности [10, 17, 22, 23].
G
Таблица 1. Общие требования к контролю качества терапевтических вакцин на основе рекомбинантных белков
Этапы технологического процесса Стратегия контроля Источник
Исходные реактивы и материалы 1. Оценка уровня качества исходного сырья требованиям ЕР 2. Оценка уровня безопасности исходного сырья (отсутствие компонентов животного и человеческого происхождения, индукторов роста и антибиотиков) [11, 16]
Подготовка клеточного субстрата Подтверждение соответствия уровня качества клеточного субстрата заявленным требованиям банков клеток штамма-продуцента (подтверждение гомологичности экспрессионной конструкции, оценка стабильности штамма-продуцента, оценка уровня контаминации клеточного субстрата) [14, 15, 58, 59]
Получение гибридных рекомбинантных белков (получение биомассы, выделение и очистка целевых белков) 1. Оценка подлинности, чистоты (процесс-обусловленные примеси, продукт-обусловленные примеси) рекомбинантных белков (полупродуктов) на критических стадиях технологического процесса (культивирование, очистка) 2. Оценка стабильности полупродуктов 3. Разработка спецификации контроля качества и оценка стабильности на полупродукты технологического процесса(рекомбинантные белки) 4. Подтверждения соответствия разработанных методов контроля качества регуляторным требованиям (валидация) 5. Контроль отсутствия компонентов потенциально вызывающих токсические, аллергические или другие нежелательные реакции у людей [8, 9, 11, 1 7, 54, 57]
Приготовление готовой лекарственной формы (суспензия для инъекций) 1. Контроль фармако-технологических параметров готовой лекарственной формы в соответствии с требованиями ГФ 2. Подтверждение соответствия разработанных методов контроля качества регуляторным требованиям (валидация) 3. Оценка стабильности терапевтической вакцины 4. Контроль отсутствия компонентов потенциально вызывающих токсические, аллергические или другие нежелательные реакции у людей (биологическая стандартизация) 5. Сбор и оценка данных со стадии фармацевтической разработки для совместного анализа с результатами, полученными в ходе доклинических исследований [8, 9, 11, 24, 26, 29]
Содержание остаточных белков штамма-продуцента возможно определять методами электрофореза в по-лиакриламидном геле и иммунохимическими методами. Наиболее распространенным является метод твердофазного иммуноферментного анализа, доступный для продуцента Saccharomyces cerevisieae в виде коммерческих наборов (Saccharomyces cerevisiae HCP ELISA Assay, Cygnus Technology). Определение ДНК штамма-продуцента проводится методом Threschold, не имеющим ограничений по видовой специфичности нуклеотид-ной последовательности, рекомендованным European Pharmacopoeia [11]. Поскольку технология очистки включает в себя стадию никель-хелатной хроматогрофии, проводится анализ остаточного содержания никеля методом атомно-адсорбционной спектрометрии, рекомендованным Государственной фармакопеей. Расчет допустимых диапазонов примесей в продукте проводится с учетом дозы, предназначенной для клинического применения, выраженной в миллиграммах белка.
Критическим моментом контроля качества полученных целевых белков является отсутствие международного стандартного образца, что приводит к необходимости разработки внутреннего стандарта предприятия, представляющего собой часть репрезентативной серии с расширенным перечнем испытаний, включающим изучение структуры белка методами масс-спектрометрии, анализа аминокислотной последовательности, определения пострансляционных модификаций [8-10].
В статье «Определение белка» Государственной Фармакопеи XII изд. приведены методы (спектофотометри-ческие, колориметрические, метод определения белка
э
по содержанию азота, методы определения белка по аминокислотному составу) количественной оценки содержания белка в препарате [24]. Основными критериями для выбора метода являются природа, физико-химические свойства целевого белка и компонентный состав вспомогательных веществ, а также чувствительность предложенных методик. Использование одного метода измерения при осуществлении контроля качества на протяжении всего технологического процесса представляется наиболее оптимальным для снижения вариабельности получаемых результатов и максимально точной дозировки препарата.
Использование методов спектрофотометрического определения белка не применимо в связи с тенденцией образования целевым белком агрегированных форм, которые приводят к искусственному повышению уровня абсорбционной способности.
Сложность и многоэтапность методики оценки белкового азота и аминокислотного анализа, несмотря на точность метода [24], не позволяет внедрять данный метод как для внутрипроизводственного контроля, так и для контроля при выпуске продукта.
При измерении методом Лоури особенности исследуемого белка (гомогенность и аминокислотный состав) влияют в меньшей степени, чем при использовании метода Бредфорд, однако метод подвержен значительному влиянию со стороны вспомогательных веществ. Метод, основанный на применении бицинхиноновой кислоты, менее чувствителен к интерференции буферного раствора и обладает достаточной чувствительностью, что важно в ходе
( Обзор
Review
разработки продукта, поэтому рассматривается как наиболее оптимальный.
Определение специфической активности является обязательным этапом контроля качества иммунобиологического лекарственного средства. Традиционные методы контроля иммуногенности профилактических вакцин не применимы при оценке препаратов, действие которых направлено на стимуляцию Т-клеточного звена иммунитета [25]. При этом использование только физико-химических методов идентификации антигенов вместо биологических методов не позволит зафиксировать и оценить степень снижения активности препарата при хранении и выявить изменения в структуре и функциях рекомбинантных белков. Оценка стимуляции цитоток-сических Т-лимфоцитов, обуславливающей предполагаемый клинический эффект от введения терапевтической вакцины, является важным, но не единственным показателем иммунной активности препарата. Учитывая отсутствие адекватной модели для оценки терапевтического потенциала вакцины и трудность прогнозирования надежности и информативности полученных данных, необходимо осуществлять комплексные иммунологические исследования, учитывая вклад в стимуляцию иммунитета каждого компонента гибридного рекомбинантного белка и адъюванта [26, 27]. Такими исследованиями являются оценка пролиферативной активности иммунокомпетентных клеток и уровня ци-токинов методом проточной цитофлуориметрии [28], а также оценка противоопухолевой активности. Данные методы позволяют получить необходимую информацию для обоснования критериев оценки в проекте нормативной документации.
В ходе проведения доклинических и клинических исследований прогнозируемый диапазон иммуноген-ности вакцины может быть пересмотрен и ужесточен в соответствии с полученными результатами [13, 22, 26, 27]. Важно отметить, что оценка иммунологической безопасности должна быть проведена до исследования специфической активности, чтобы оценить неспецифическое влияния на иммунную систему при вакцинации.
Готовая лекарственная форма. Требования к контролю качества готовой лекарственной формы в виде суспензии для инъекций отражены в отечественной и зарубежных фармакопеях. В процессе разработки профиля готового продукта необходимо учитывать требования общих фармакопейных статей (ОФС) «Раствор для инъекций» и «Суспензии» ГФ XI изд. [29]. Фармако-технологические параметры включают: описание, рН, механические включения, прозрачность и цветность раствора, извлекаемый объем. Показатели, характерные для суспензии, включают: размер частиц суспензии или инъецируемость, седиментационную устойчивость и полноту сорбции [11, 29-31]. Кроме вышеперечисленных критериев, должен быть проведен микробиологический и токсикологический контроль препарата с помощью методов, утвержденных национальным органом [11, 24, 27, 32].
В ходе технологического процесса получения терапевтической вакцины используется коммерчески доступный адъювант алюминия гидроксид, предназначенный для изготовления инъекционных лекарственных форм, который не подвергается последующим модификациям [33, 34].
При разработке системы адъювант/антиген необходимо учитывать адсорбционную емкость сорбента, характер связывания и взаимодействия между компонентами (гидрофобные и вандерваальсовы силы, электростатическое притяжение и лигандный обмен) [35-39], влияние адъюванта на способность антигена к детектированию и влияние ориентации антигенов на поверхности адъюванта алюминия гидроксида [40-43]. Оценка этих параметров проводится в ходе разработки готовой лекарственной формы и не является обязательной для производственного контроля [44].
Количество несвязанного белка в препарате должно быть не более 5% от номинального количества. Определение проводят в надосадочной жидкости препарата вакцины колориметрическим методом Лоури или методом с бицинхониновой кислотой. Выбор методов обусловлен природой антигенов и чувствительностью методов [24, 44].
Допустимый лимит содержания алюминия гидроксида в препарате при соответствующем пути введения установлен на уровне не более 1,25 мг алюминия/дозу [8, 45] и определяется методом комплексонометриче-ского титрования.
Другим фармако-технологическим параметром является размер частиц сорбента, определяющий способность суспензии вакцины свободно проходить в шприц с иглой № 0840 (0,8x40 мм), и оценка времени седиментационной устойчивости. Время седимента-ционной устойчивости специфицировано следующим образом: препарат не должен расслаиваться в течение 5 мин после встряхивания [11, 29].
Сорбция рекомбинантных белков на алюминия ги-дроксиде делает практически невозможным проведение стандартных тестов оценки подлинности и чистоты в готовой лекарственной форме, что диктует необходимость детальной оценки качества рекомбинантных белков в получаемых полупродуктах на протяжении технологического процесса (табл. 2).
В процессе хранения лекарственного средства позитивно заряженная поверхность алюминия гидроксида при значении рН от 6,0 до 7,5 притягивает негативно заряженные гидроксильные ионы, которые могут значительно увеличивать значение рН, более чем на 2 единицы. Эти изменение приводит к ускорению деградации адсорбированных антигенов, имеющие заряд в диапазоне от 4,97 до 5,0 [46-49]. Поэтому оценку эффектов структурных изменений, индуцированных адсорбцией в отношении иммунных ответов, необходимо устанавливать в ходе фармацевтической разработки на сериях с различным сроком годности [50-52].
В соответствии с требованиями отечественной и зарубежных монографий оценка стерильности проводится для рекомбинантных белков методом мембранной фильтрации, а для готовой лекарственной формы - методом прямого посева, после доказательства отсутствия антимикробного эффекта [8, 10, 24, 53].
Разработанная технология получения рекомбинат-ных белков на основе дрожжей Saccharomyces cerevisiae исключает наличие в препарате токсичного бактериального липополисахарида, что характерно при наработке в клетках Escherichia coli. В соответствии с требованиями регуляторных органов, контроль на содержание бактериальных эндотоксинов ОФС «Бактериальные
G
Таблица 2. Проект спецификации на целевые гидридные рекомбинантные белки (полупродукты терапевтической вакцины против ВПЧ-ассоциированных заболеваний)
Показатель Метод Норма
1 2 3
Описание ГФ XII, визуальный Раствор замороженный. Представляет собой плотную затвердевшую беловатого цвета массу. После размораживания образуется бесцветная, прозрачная, слегка опалесцирующая жидкость
Подлинность Вестерн-блот Подвижность основных полос испытуемого раствора должна соответствовать подвижности полос стандартного раствора
Прозрачность раствора ГФ XII, визуальный После размораживания субстанция должна быть прозрачной или по степени мутности не должна превышать эталон I
Цветность раствора ГФ XII, визуальный После размораживания субстанция должна быть бесцветной
рН ГФ XII, потенциометрический От 7,0 до 7,6. (размороженный раствор субстанции)
Механические включения ГФ XI, ч. 2, визуальный или ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах» Не должно быть видимых механических включений
Содержание белка ГФ XII, метод с бицинхиноновой кислотой Не менее 1,0 мг/мл
Посторонние примеси Электрофорез в ПААГ в восстанавливающих условиях с окраской Кумасси R-250 Интенсивность основной полосы должна составлять не менее 95%
Электрофорез в ПААГ в невосстанавливающих условиях с окраской Кумасси R-250 Интенсивность основной полосы должна составлять не менее 95%
Чистота ВЭЖХ, гель-фильтрация Суммарное содержание основного вещества в двух пиках не менее 97,0%
ДНК штамма-продуцента Иммуноферментный анализ с использованием Threshold системы Не более 0,5 пг на 1,0 мкг белка
Белки штамма-продуцента Иммуноферментный анализ Не более 0,1 нг на 1,0 мкг белка
Стерильность ГФ ХП, метод мембранной фильтрации Субстанция должна быть стерильной
Бактериальные эндотоксины ГФ ХП, качественный анализ (Метод А) Не более 20 ЕЭ/мг белка
Аномальная токсичность ГФ ХП, биологический Субстанция должна быть нетоксичной
Полисорбат 80 ВЭЖХ, обращенно-фазовая хроматография Не менее 0,002% и не более 0,008%
Никель ГФ ХП, атомно-абсорбционная спектрометрия Не более 0,2 мкг/мл
Упаковка По 200 мл в стерильных контейнерах вместимостью 250 мл соответственно, из полиэтилентерефталатсополиэфира с резьбовым колпачком из полиэтилена высокой плотности
Маркировка В соответствии с ФСП
Транспортирование При температуре не выше минус 20°С
Хранение При температуре не выше минус 20°С в защищенном от света месте. Повторное замораживание не допускается
Срок годности 12 месяцев
эндотоксины» должен проводиться от серии к серии из-за возможной контаминации препарата в ходе технологического процесса [24, 27, 54].
В случае контроля качества сорбированных вакцин, испытания на пирогенность можно проводить методом ЛАЛ-тест на ресорбированный полуфабрикат, соответствующий сорбированному препарату. Как в случае готового препарата, так и в случае несорбированного полупродукта, расчет допустимого значения должен быть произведен с учетом терапевтической дозы, планируемой для клинического применения [8].
Определение непрогнозируемой токсичности [8] проводили на готовой лекарственной форме в соответствии с разделом «Тест для вакцин и сывороток» ОФС «Аномальная токсичность», хотя возможно испытание и на несорбированном полупродукте. Для обоснования тест-дозы опирались на данные, полученные в ходе доклинических исследований острой токсичности.
Требования международных организаций, в частности ВОЗ, а также отечественные нормативные документы четко устанавливают режим хранения сорбированных вакцин при температуре от 2 до 8°С [55]. После
( Обзор
Review
цикла заморозка-оттаивание препарат на первый взгляд может выглядеть также как и при нормированном хранении, т.е. опалесцирующая жидкость, образующая со временем хлопья осадка. Однако образование осадка происходит быстрее в тех флаконах с вакциной, которые были когда-то заморожены, чем во флаконах с вакциной, никогда не подвергавшихся замораживанию. Также имеются данные о том, что регламентированное значение 5 мин не позволяет выявить нарушения холодовой цепи и требует корректировки для каждого препарата. Несмотря на установленный критерий, приемлемо провести исследования с помощью шейк-теста для подтверждения правильности выбранного временного интервала. Данный метод не является полностью валидным, но может дать дополнительную информацию об изменениях свойства препарата при температурных отклонениях [56].
Проведенный анализ нормативных документов позволяет определить основные параметры и критерии контроля технологического процесса гибридных ре-комбинантных белков и готовой лекарственной формы на их основе. Все параметры спецификации должны быть подтверждены на протяжении заявленного срока годности как для рекомбинантных белков, так и для готовой лекарственной формы [57].
В программу оценки стабильности необходимо также включить оценку влияния сроков годности рекомбинантных белков на качество готовой лекарственной формы [22, 57]. Целесообразно провести ускоренные стресс-испытания с целью оценки профиля деградации продукта и корреляции между биологической активностью и молекулярной конформацией белков. Данные исследования необходимы для подтверждения и возможной коррекции срока годности продукта [52].
Заключение
Проведенные информационно-аналитические исследования послужили основой для разработки и обоснования критериев контроля качества терапевтической вакцины против ВПЧ-ассоциированных заболеваний на основе рекомбинантных белков и подготовки проектов нормативной документации.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках Государственного контракта № 16.N08.12.1024 от 14 июня 2012 г. по теме «Доклинические исследования отечественной терапевтической вакцины против рецидивирующего респираторного папилломатоза и аногенитального конди-ломатоза, произведенной на основе клеток эукариот».
Литература:
1. Медуницын НВ. Вакцинология. М.: Триада-Х; 2004.
2. Pranchevicius MC, Vieira TR. Production ofrecombinant immunotherapeutics for anticancer treatment: the role of bioengineering. Bioengineered 2013; 4(5): 305-12.
3. Cawood R, Hills T, Wong SL, Alamoudi AA, Beadle S, Fisher KD, Seymour LW. Recombinant viral vaccines for cancer. Trends Mol Med 2012; 18(9): 564-74.
4. Aly HA. Cancer therapy and vaccination. J Immunol Methods 2012; 382(1-2): 1-23.
5. Козлов ДГ, Чеперегин СЭ, Губайдуллин ИИ, Ефремов БД, Тюрин ОВ, Залунин ИА. Способ получения белка E7-HSP70 и штамма дрожжей Saccharomyces cerevisiae для его осуществления. Патент Российской Федерации, № 2489481; 2013.
6. Chu NR, Wu HB, Wu T, Boux LJ, Siegel MI, Mizzen LA. Immunotherapy of a human papillomavirus (HPV) type 16 E7-expressing tumour by administration of fusion protein comprising Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guérin (BCG) HSP65 and HPV16 E7. Clin Exp Immunol 2000; 121(2): 216-25.
7. Chu NR. Therapeutic vaccination for the treatment of mucosotropic human papillomavirus-associated disease. Expert Opin Biol Ther 2003; 3:477-86.
8. Миронов АН, ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть вторая. М.: Гриф и К; 2012.
9. ICH Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria forBiotechnological/Biological Products (CPMP/ICH/365/96). Available from: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2009/09/WC500002824.pdf
10. WHO Guidelines on the quality, safety, and efficacy of biotherapeutic protein products prepared by recombinant DNA technology. Available from: http://www.who. int/biologicals/biotherapeutics/rDNA_DB_final_19_ Nov_2013.pdf
11. European Pharmacopoeia, 7 ed. 2011.
12. United States Pharmacopoeia. USP-30. 2007.
13. FDA Guidance for Industry: For the Submission of Chemistry, Manufacturing and Controls Information for a Therapeutic Recombinant DNA-derived Product or a Monoclonal Antibody product for In Vivo Use. Available from: http://www.fda.gov/ downloads/biologicsbloodvaccines/guidancecom-plianceregulatoryinformation/guidances/general/ ucm173477.pdf.
14. ICH Q5B Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cell Used for Production of R-DNA Derived Protein Products (CPMP/ ICH/139/95). Available from: http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guide-line/2009/09/WC500002802.pdf.
15. ICH Q5D Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products (CPMP/ICH/294/95). Available from: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2009/09/WC500003280.pdf.
16. ICH Q5A Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin (CPMP/ ICH/295/95). Available from: http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guide-line/2009/09/WC500002801.pdf.
17. WHO guidelines for assuring the quality of pharmaceutical and biological products prepared by recombinant DNA technology. Available from: http://www.who.int/ bloodproducts/publications/WHO_TRS_814_A3.pdf.
d
18. Li YL, Qiu XH, Shen C, Liu JN, Zhang J. Vaccination of full-length HPV16 E6 orE7protein inhibits the growth of HPV16 associated tumors.Oncol Rep. 2010; 24(5): 1323-9.
19. Aprile FA, Dhulesia A, Stengel F, Roodveldt C, Benesch JL, Tortora P, Robinson CV, Salvatella X, Dobson CM, Cremades N. Hsp70 oligomerization is mediated by an interaction between the interdomain linker and the substrate-binding domain. PLoS One. 2013; 28; 8(6): e67961.
20. Flechtner JB, Cohane KP, Mehta S, Slusarewicz P, Leonard AK, Barber BH, Levey DL, Andjelic S. High-affinity interactions between peptides and heat shock protein 70 augment CD8+ T lymphocyte immunere-sponses. J Immunol. 2006; 15; 177(2): 1017-27.
21. Aprile FA, Dhulesia A, Stengel F, Roodveldt C, Benesch JL, Tortora P, Robinson CV, Salvatella X, Dobson CM, Cremades N. Hsp70 oligomerization is mediated by an interaction between the interdomain linker and the substrate-bindingdomain. PLoS One. 2013; 28; 8(6): e67961.
22. Guideline on the requirements for quality documentation concerning biological investigational medicinal products in clinical trials (EMA/CHMP/ BWP/534898/2008). Available from: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2012/05/WC500127370.pdf.
23. Development pharmaceutics for biotechnological and biological products (CPMP/BWP/328/99). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003603.pdf.
24. Государственная фармакопея Российской Федерации XII. Часть I. М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения; 2008.
25. Mahdavi А, Monk BJ. Vaccines against human papillomavirus and cervical cancer promised and challenges. Oncologist 2005; 10(7): 528-38.
26. WHO guidelines on nonclinical evaluation of vaccines. Available from: http://www.who.int/biologicals/publica-tions/nonclinical_evaluation_vaccines_nov_2003.pdf.
27. Note for guidance on preclinical pharmacological and toxicological testing of vaccine (CPMP/SWP/465/95). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/ WC500004004.pdf.
28. Suni MA, Picker LJ, Maino VC. Detection of antigen-specific T-cell cytokine expression in whole blood by flow cytometry. J Immunol Methods. 1998; 1; 212(1): 89-98.
29. Государственная фармакопея СССР XI издания, вып. 2. М.: Медицина; 1990.
30. Eickhoff TC, Myers M. Workshop summary. Aluminum in vaccines. Vaccine 2002; 31; 20 Suppl 3: S1-4.
31. Eldred BE, Dean AJ, McGuire TM, Nash AL. Vaccine components and constituents: responding to consumer concerns. Med J Aust. 2006; 20; 184(4): 170-5.
32. Миронов АН, ред. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том II. М.: Гриф и К; 2013.
33. Shirodkar S, Hutchinson RL, Perry DL, White JL, Hem SL. Aluminum compounds used as adjuvants in vaccines. Pharm Res. 1990; 7(12): 1282-8.
34. Schijns V. Immunological concepts of vaccine adjuvant activity. Curr Opin Immunol. 2000; 12(4): 456-63.
35. Hem SL, Hogenesch H. Relationship between physical and chemical properties of aluminum-containing adjuvants and immunopotentiation. Expert Rev Vaccines. 2007; 6(5): 685-98.
36. Hogenesch H. Mechanism of immunopotentiation and safety of aluminum adjuvants. Front Immunol 2013; 10; 3:406.
37. de Veer M, Kemp J, Chatelier J, Elhay MJ, Meeusen EN. The kinetics of soluble and particulate antigen trafficking in the afferent lymph, and its modulation by aluminum-based adjuvant. Vaccine 2010; 14; 28(40): 6597-602.
38. Noe SM, Green MA, HogenEsch H, Hem SL. Mechanism of immunopotentiation by aluminum-containing adjuvants elucidated by the relationship between antigen retention at the inoculation site and the immune response. Vaccine. 2010; 30; 28(20): 3588-94.
39. Note for guidance on pharmaceutical and biological aspects of combined vaccines (CPMP/BWP/477/97). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003939.pdf
40. Weissburg RP, Berman PW, Cleland JL, Eastman D, Farina F, Frie S, Lim A, Mordenti J, Nguyen TT, Peterson MR. Characterization of the MN gp120 HIV-1 vaccine: antigen binding to alum. Pharm Res. 1995; 12(10): 1439-46.
41. Dagouassat N, Robillard V, Haeuw JF, Plotnicky-Gilquin H, Power UF, Corvaia N, Nguyen T, Bonnefoy JY, Beck A. A novel bipolar mode of attachment to aluminium-containing adjuvants by BBG2Na, a recombinant subunit hRSV vaccine. Vaccine 2001; 20; 19(30): 4143-52.
42. Vogel FR. Improving vaccine performance with adjuvants. Clin Infect Dis. 2000; 30 Suppl 3: S266-70.
43. Jiang D, Morefield GL, HogenEsch H, Hem SL. Relationship of adsorption mechanism of antigens by aluminum-containing adjuvants to in vitro elution in interstitial fluid. Vaccine. 2006; 6; 24(10): 1665-9.
44. Guideline on adjuvants in vaccines for human use (EMEA/ CHMP/VEG/134716/2004). Available from: http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scien-tific_guideline/2009/09/WC500003809.pdf.
45. Rowe RC, Sheskey PJ, Owen SC. Handbook of pharmaceutical excipients. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association; 2006.
46. Wittayanukulluk A, Jiang D, Regnier FE, Hem SL. Effect of microenvironment pH of aluminum hydroxide adjuvant on the chemical stability of adsorbed antigen. Vaccine 2004; 12; 22 (9-10): 1172-6.
47. Manning MC, Chou DK, Murphy BM, Payne RW, Ka-tayama DS. Stability of Protein Pharmaceuticals: An Update. Pharm Res. 2010; 27(4): 544-75.
(Öbsöf
Review
48. Vessely C, Estey T, Randolph TW, Henderson I, Cooper J, Nayar R, Braun LJ, Carpenter JF. Stability of a trivalent recombinant protein vaccine formulation against botulinum neurotoxin during storage in aqueous solution. J Pharm Sci. 2009; 98(9): 2970-93.
49. Estey T, Vessely C, Randolph TW, Henderson I, Braun LJ, Nayar R. Carpenter JF. Evaluation of chemical degradation of a trivalent recombinant protein vaccine against botulinum neurotoxin by LysC peptide mapping and MALDI-TOF mass spectrometry. J Pharm Sci. 2009; 98(9): 2994-3012.
50. Clapp T, Siebert P, Chen D, Jones Braun L. Vaccines with aluminum-containing adjuvants: optimizing vaccine efficacy and thermal stability. J Pharm Sci. 2011; 100(2): 388-401.
51. Soliakov A, Kelly IF, Lakey JH. Watkinson A. Anthrax sub-unit vaccine: the structural consequences of binding rPA83 to Alhydrogel®. Eur J Pharm Biopharm. 2012; 80(1): 25-32.
52. WHO Guidelines for stability evaluation of vaccines (WH0/BS/06.2049). Available from: http://www.who. int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/sta-bility/Microsoft%20Word%20-%20BS%202049.Sta-bility.final.09_Nov_06.pdf.
53. FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice. Available from: http://www.fda. gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm070342.pdf
54. ICH S6 preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals (CHMP/ICH/731268/1998). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500002828.pdf.
55. Galazka A, Milstien J, Zaffran M. Thermostability of vaccines (WH0/GPV/98.07). Available from: https:// www.spc.int/phs/pphsn/Outbreak/Thermostablilty_ of_Vaccines.pdf.
56. Dimayuga R, Scheifele D, Bell A. Effects of freezing on DPT and DPT-IPV vaccines, absorbed. Can Commun Dis Rep. 1995; 15;21(11):101-3.
57. ICH Q5C Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products (CPMP/ICH/138/95). Available from: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2009/09/WC500002803.pdf.
58. WHO Recommendations for the evaluation of animal cell cultures as substrates for the manufacture of biological medicinal products and for the characterization of cell banks. Available from: http://www.who.int/bio-logicals/Cell_Substrates_clean_version_18_April.pdf.
59. WHO Evaluation of cell substrates for the production of biologicals: revision of WHO recommendations. Available from: http://www.who.int/biologicals/publi-cations/meetings/areas/vaccines/cells/Cell_Subs_Fi-nalMtgReport_22_July_09_IK.pdf.
References
1. Medunitsyn NV. Vaccinology. Moscow: Triada-X; 2004 (in Russian).
2. Pranchevicius MC, Vieira TR. Production of recombinant immunotherapeutics for anticancer treatment:
the role of bioengineering. Bioengineered 2013; 4(5): 305-12.
3. Cawood R, Hills T, Wong SL, Alamoudi AA, Beadle S, Fisher KD, Seymour LW. Recombinant viral vaccines for cancer. Trends Mol Med 2012; 18(9): 564-74.
4. Aly HA. Cancer therapy and vaccination. J Immunol Methods 2012; 382(1-2): 1-23.
5. Kozlov DG, Cheperegin SE, Gubaidullin II, Efremov BD, Tyurin OV, Zalunin IA. Method for the production of E7-HSP70 protein and Saccharomyces cerevisiae yeast strain for its realization. Russian Federation Patent, № 2489481; 2013 (in Russian).
6. Chu NR, Wu HB, Wu T, Boux LJ, Siegel MI, Mizzen LA. Immunotherapy of a human papillomavirus (HPV) type 16 E7-expressing tumour by administration of fusion protein comprising Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guerin (BCG) HSP65 and HPV16 E7. Clin Exp Immunol 2000; 121(2): 216-25.
7. Chu NR. Therapeutic vaccination for the treatment of mucosotropic human papillomavirus-associated disease. Expert Opin Biol Ther 2003; 3:477-86.
8. MironovAN, ed. Guidance on preclinical trials of pharmaceuticals (immunobiological pharmaceuticals). Part II. Moscow: Grif i K; 2012 (in Russian).
9. ICH Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products (CPMP/ICH/365/96). Available from: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2009/09/WC500002824.pdf
10. WHO Guidelines on the quality, safety, and efficacy of biotherapeutic protein products prepared by recombinant DNA technology. Available from: http://www.who. int/biologicals/biotherapeutics/rDNA_DB_final_19_ Nov_2013.pdf
11. European Pharmacopoeia, 7 ed. 2011.
12. United States Pharmacopoeia. USP-30. 2007.
13. FDA Guidance for Industry: For the Submission of Chemistry, Manufacturing and Controls Information for a Therapeutic Recombinant DNA-derived Product or a Monoclonal Antibody product for In Vivo Use. Available from: http://www.fda.gov/downloads/biologicsblood-vaccines/guidancecomplianceregulatoryinformation/ guidances/general/ucm173477.pdf.
14. ICH Q5B Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cell Used for Production of R-DNA Derived Protein Products (CPMP/ ICH/139/95). Available from: http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guide-line/2009/09/WC500002802.pdf.
15. ICH Q5D Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products (CPMP/ICH/294/95). Available from: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2009/09/WC500003280.pdf.
16. ICH Q5A Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin (CPMP/ ICH/295/95). Available from: http://www.ema.europa.
eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guide-line/2009/09/WC500002801.pdf.
17. WHO guidelines for assuring the quality of pharmaceutical and biological products prepared by recombinant DNA technology. Available from: http://www.who.int/ bloodproducts/publications/WHO_TRS_814_A3.pdf.
18. Li YL, Qiu XH, Shen C, Liu JN, Zhang J. Vaccination of full-length HPV16 E6 orE7protein inhibits the growth of HPV16 associated tumors.Oncol Rep. 2010; 24(5): 1323-9.
19. Aprile FA, Dhulesia A, Stengel F, Roodveldt C, Benesch JL, Tortora P, Robinson CV, Salvatella X, Dobson CM, Cremades N. Hsp70 oligomerization is mediated by an interaction between the interdomain linker and the substrate-binding domain. PLoS One. 2013; 28; 8(6): e67961.
20. Flechtner JB, Cohane KP, Mehta S, Slusarewicz P, Leonard AK, Barber BH, Levey DL, Andjelic S. High-affinity interactions between peptides and heat shock protein 70 augment CD8+ T lymphocyte immunere-sponses. J Immunol. 2006; 15; 177(2): 1017-27.
21. Aprile FA, Dhulesia A, Stengel F, Roodveldt C, Benesch JL, Tortora P, Robinson CV, Salvatella X, Dobson CM, Cremades N. Hsp70 oligomerization is mediated by an interaction between the interdomain linker and the substrate-bindingdomain. PLoS One. 2013; 28; 8(6): e67961.
22. Guideline on the requirements for quality documentation concerning biological investigational medicinal products in clinical trials (EMA/CHMP/ BWP/534898/2008). Available from: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2012/05/WC500127370.pdf.
23. Development pharmaceutics for biotechnological and biological products (CPMP/BWP/328/99). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003603.pdf.
24. State Pharmacopoeia of Russian Federation XII. Part I. Moscow: Scientific center of medical preparations inspection; 2008 (in Russian).
25. Mahdavi A, Monk BJ. Vaccines against human papillo-mavirus and cervical cancer promised and challenges. Oncologist 2005; 10(7): 528-38.
26. WHO guidelines on nonclinical evaluation of vaccines. Available from: http://www.who.int/biologicals/publi-cations/nonclinical_evaluation_vaccines_nov_2003. pdf.
27. Note for guidance on preclinical pharmacological and toxicological testing of vaccine (CPMP/SWP/465/95). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/ WC500004004.pdf.
28. Suni MA, Picker LJ, Maino VC. Detection of antigen-specific T-cell cytokine expression in whole blood by flow cytometry. J Immunol Methods. 1998; 1; 212(1): 89-98.
29. State Pharmacopoeia of USSR, XI edition, volume 2. Moscow: Meditsina; 1990 (in Russian).
30. Eickhoff TC, Myers M. Workshop summary. Aluminum in vaccines. Vaccine 2002; 31; 20 Suppl 3: S1-4.
31. Eldred BE, Dean AJ, McGuire TM, Nash AL. Vaccine components and constituents: responding to consumer concerns. Med J Aust. 2006; 20; 184(4): 170-5.
32. Mironov AN, ed. Guidance on preclinical trials of pharmaceuticals (immunobiological pharmaceuticals). Part II. Moscow: Grif i K; 2012 (in Russian).
33. Shirodkar S, Hutchinson RL, Perry DL, White JL, Hem SL. Aluminum compounds used as adjuvants in vaccines. Pharm Res. 1990; 7(12): 1282-8.
34. Schijns V. Immunological concepts of vaccine adjuvant activity. Curr Opin Immunol. 2000; 12(4): 456-63.
35. Hem SL, Hogenesch H. Relationship between physical and chemical properties of aluminum-containing adjuvants and immunopotentiation. Expert Rev Vaccines. 2007; 6(5): 685-98.
36. Hogenesch H. Mechanism of immunopotentiation and safety of aluminum adjuvants. Front Immunol 2013; 10; 3: 406.
37. de Veer M, Kemp J, Chatelier J, Elhay MJ, Meeusen EN. The kinetics of soluble and particulate antigen trafficking in the afferent lymph, and its modulation by aluminum-based adjuvant. Vaccine 2010; 14; 28(40): 6597-602.
38. Noe SM, Green MA, HogenEsch H, Hem SL. Mechanism of immunopotentiation by aluminum-containing adjuvants elucidated by the relationship between antigen retention at the inoculation site and the immune response. Vaccine. 2010; 30; 28(20): 3588-94.
39. Note for guidance on pharmaceutical and biological aspects of combined vaccines (CPMP/BWP/477/97). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003939.pdf
40. Weissburg RP, Berman PW, Cleland JL, Eastman D, Farina F, Frie S, Lim A, Mordenti J, Nguyen TT, Peterson MR. Characterization of the MN gp120 HIV-1 vaccine: antigen binding to alum. Pharm Res. 1995; 12(10): 1439-46.
41. DagouassatN, Robillard V, Haeuw JF, Plotnicky-Gilquin H, Power UF, Corvaïa N, Nguyen T, Bonnefoy JY, Beck A. A novel bipolar mode of attachment to aluminium-containing adjuvants by BBG2Na, a recombinant subunit hRSV vaccine. Vaccine 2001; 20; 19(30): 414352.
42. Vogel FR. Improving vaccine performance with adjuvants. Clin Infect Dis. 2000; 30 Suppl 3: S266-70.
43. Jiang D, Morefield GL, HogenEsch H, Hem SL. Relationship of adsorption mechanism of antigens by aluminum-containing adjuvants to in vitro elution in interstitial fluid. Vaccine. 2006; 6; 24(10): 1665-9.
44. Guideline on adjuvants in vaccines for human use (EMEA/CHMP/VEG/134716/2004). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003809. pdf.
45. Rowe RC, Sheskey PJ, Owen SC. Handbook of pharmaceutical excipients. Pharmaceutical Press and
( Обзор
Review
American Pharmacists Association; 2006.
46. Wittayanukulluk A, Jiang D, Regnier FE, Hem SL. Effect of microenvironment pH of aluminum hydroxide adjuvant on the chemical stability of adsorbed antigen. Vaccine 2004; 12; 22 (9-10): 1172-6.
47. Manning MC, Chou DK, Murphy BM, Payne RW, Katayama DS. Stability of Protein Pharmaceuticals: An Update. Pharm Res. 2010; 27(4): 544-75.
48. Vessely C, Estey T, Randolph TW, Henderson I, Cooper J, Nayar R, Braun LJ, Carpenter JF. Stability of a trivalent recombinant protein vaccine formulation against botulinum neurotoxin during storage in aqueous solution. J Pharm Sci. 2009; 98(9): 297093.
49. Estey T, Vessely C, Randolph TW, Henderson I, Braun LJ, Nayar R. Carpenter JF. Evaluation of chemical degradation of a trivalent recombinant protein vaccine against botulinum neurotoxin by LysC peptide mapping and MALDI-TOF mass spectrometry. J Pharm Sci. 2009; 98(9): 2994-3012.
50. Clapp T, Siebert P, Chen D, Jones Braun L. Vaccines with aluminum-containing adjuvants: optimizing vaccine efficacy and thermal stability. J Pharm Sci. 2011; 100(2): 388-401.
51. Soliakov A, Kelly IF, Lakey JH. Watkinson A. Anthrax sub-unit vaccine: the structural consequences of binding rPA83 to Alhydrogel®. Eur J Pharm Biopharm. 2012; 80(1): 25-32.
52. WHO Guidelines for stability evaluation of vaccines (WHO/BS/06.2049). Available from: http://www. who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/ stability/Microsoft%20Word%20-%20BS%202049. Stability.final.09_Nov_06.pdf.
53. FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice. Available from: http:// www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ ucm070342.pdf
54. ICH S6 preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals (CHMP/ICH/731268/1998). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500002828.pdf.
55. Galazka A, Milstien J, Zaffran M. Thermostability of vaccines (WHO/GPV/98.07). Available from: https:// www.spc.int/phs/pphsn/Outbreak/Thermostablilty_ of_Vaccines.pdf.
56. Dimayuga R, Scheifele D, Bell A. Effects of freezing on DPT and DPT-IPV vaccines, absorbed. Can Commun Dis Rep. 1995; 15;21(11):101-3.
57. ICH Q5C Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products (CPMP/ICH/138/95). Available from: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2009/09/WC500002803.pdf.
58. WHO Recommendations for the evaluation of animal cell cultures as substrates for the manufacture of biological medicinal products and for the characterization of cell banks. Available from: http://www.who.int/biologicals/ Cell_Substrates_clean_version_18_April.pdf.
59. WHO Evaluation of cell substrates for the production of biologicals: revision of WHO recommendations. Available from: http://www.who.int/biologicals/ publications/meetings/areas/vaccines/cells/Cell_ Subs_FinalMtgReport_22_July_09_IK.pdf.
Authors:
State Research Institute for Genetics and Selection of Industrial Microorganisms, 1 first Dorozhny proezd, Moscow, 117545, Russian Federation.
KukharenkoAE. Senior researcher of Department of medical biotechnology.
Gavrilova NA. Senior researcher of Department of medical biotechnology. Candidate of Biological Sciences.
Sautkina EN. Senior researcher of Department of medical biotechnology. Candidate of Chemical Sciences.
Khamitov RA. Head of Department of medical biotechnology. Professor, Doctor of Medical Sciences.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8/2 Trubetskaya Street, Moscow, 119991, Russian Federation.
Gravel IV. Professor of Pharmacognosy Department. Doctor of Pharmaceutical Sciences.
Об авторах
Федеральное государственное унитарное предприятие «Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов». Российская Федерация, 117545, Москва, 1-й Дорожный проезд, 1.
Кухаренко Андрей Евгеньевич. Старший научный сотрудник отдела медицинской биотехнологии.
Гаврилова Наталья Андреевна. Старший научный сотрудник отдела медицинской биотехнологии, кандидат биологических наук.
Сауткина Елена Николаевна. Старший научный сотрудник отдела медицинской биотехнологии, кандидат химических наук.
Хамитов Равиль Авгатович. Заведующий отделом медицинской биотехнологии, профессор, доктор медицинских наук.
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации. Российская Федерация, 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2.
Гравель Ирина Валерьевна. Профессор кафедры фармакогнозии, доктор фармацевтических наук.
Адрес для переписки: Кухаренко Андрей Евгеньевич; andrey.kukharenko@gmail.com
Поступила 04.09.2014 г Принята 07.11.2014 г
