CC BY
838
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К ИЗУЧЕНИЮ СТАБИЛЬНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ: ОТЕЧЕСТВЕННЫЙ И МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ
И.В. Сакаева, Н.Д. Бунятян, Е.Л. Ковалева, Е.И. Саканян, Л.И. Митькина, И.А. Прокопов, Е.С. Шелехина, Ю.В. Митькина
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва Mitkina@expmed.ru
Резюме: Проведен анализ отечественной и зарубежной нормативной документации в области изучения стабильности и установления сроков годности лекарственных средств. В результате проведенных исследований подготовлены рекомендации по установлению или подтверждению срока годности лекарственных средств при регистрации лекарственных препаратов в Российской Федерации, при включении фармацевтических субстанций в государственный реестр лекарственных средств, а также при внесении изменений в регистрационное досье. Данные рекомендации предназначены как для разработчиков и производителей лекарственных средств, так и для экспертных организаций и специалистов государственных органов в сфере обращения ЛС с целью проведения объективной и унифицированной оценки предоставляемых данных по стабильности ЛС.
Ключевые слова: стабильность лекарственных средств, срок годности лекарственного средства.
BASIC APPROACHES DRUG STABILITY STUDIES:
DOMESTIC AND INTERNATIONAL EXPERIENCE I.V. Sakaeva, N.D. Bunyatyan, E.L. Kovaleva, E.I. Sakanyan,
L.I. Mit’kina, I.A. Prokopov, E.S. Shelekhina, Yu.V. Mit’kina
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow Abstract: Comparative information and analytical studies of domestic and foreign regulatory documents in the field of new drug stability testing and shelf life determination have been performed. The research resulted in recommendations to determine or confirm drug shelf life when applying for marketing authorization in the Russian Federation, when including pharmaceutical substances in the State register of medicines, as well as when introducing amendments to a dossier for marketing authorization. These recommendations are necessary for both developers and manufacturers of medicines as well as for expert organizations and government professionals in the sphere of drug circulation for the purpose of conducting an objective and standardized evaluation of drug stability data.
Key words: drug stability, drug shelf life.
Качество, терапевтическая эффективность и безопасность ЛС в процессе хранения напрямую зависят от способности ЛС сохранять свойства в пределах, установленных нормативной документацией (НД), в течение определенного срока при надлежащих условиях хранения и транспортировки, т.е. от его стабильности. На основании результатов исследования стабильности устанавливают срок годности, осуществляют выбор используемых материалов и вида первичной и вторичной упаковки, определяют условия хранения ЛС, которые указывают в НД и в инструкции по медицинскому применению, а также выносят на упаковку. Поскольку стабильность ЛС не подлежит лабораторной проверке в рамках государственного контроля качества, особенно актуальной является необходимость надлежащей документальной экспертизы предоставляемых заявителями документов и данных.
В настоящее время в России зарегистрировано более 14 тыс. ЛС зарубежного производства. Учитывая,
что подход к исследованию стабильности ЛС и установлению их сроков годности в нашей стране и за рубежом имеет ряд отличий, актуальна необходимость разработки и научного обоснования унифицированного методического подхода к исследованию стабильности ЛС и установлению их сроков годности для российских и зарубежных заявителей, предприятий-разработчиков ЛС, а также организаций, осуществляющих экспертную, регулирующую и надзорную деятельность.
С целью систематизации предъявляемых требований к изучению стабильности ЛС и обоснования методических подходов к установлению сроков годности и выбору условий хранения ЛС был проведен сравнительный анализ отечественной нормативной базы [1—4], нормативной базы стран Евросоюза [5—16] и нормативных документов стран СНГ (Содружество независимых государств) [17, 18].
За рубежом основными документами, регламентирующими проведение исследований стабильно -
сти ЛС, являются руководства ICH (The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для использования у человека)) и EMA (The European Medicines Agency (Европейское агентство по лекарственным средствам)).
В материалах ICH [7, 8, 10, 11, 14], которыми руководствуются регуляторные органы Европейского союза, Японии и США, детально описаны подходы к исследованию стабильности новых (оригинальных) фармацевтических субстанций и ЛП [7], новых лекарственных форм [8], процедура исследования фотостабильности ЛС [14]. В них включены указания по использованию метода крайних вариантов и матричного метода для изучения стабильности ЛС [11], по надлежащей оценке данных по стабильности [10], включая подходы к статистическому анализу и процедуре экстраполяции.
В руководствах EMA [5, 6, 9, 12—16] приведены указания о проведении исследований стабильности воспроизведенных фармацевтических субстанций и ЛП [9], изучении стабильности ЛП в многодозовых контейнерах после вскрытия первичной упаковки [5]. Отдельным документом, неразрывно связанным с данными по изучению стабильности ЛС, установлены требования к указаниям условий хранения в НД, инструкции по медицинскому применению и на упаковке [15]. Также имеются руководства, посвященные оценке стабильности стерильных ЛП после вскрытия первичной упаковки или после восстановления [6] и исследованию стабильности ЛС в случае внесения изменений в регистрационное досье [16]. Изучению стабильности ЛС биотехнологического происхождения посвящены отдельные руководства [12, 13].
Зарубежные производители представляют данные в соответствии с руководствами ICH и ЕМА (СРМР -Committee for Proprietary Medicinal Products (Комитет по медицинским продуктам для человека).
Одной из отличительных особенностей зарубежной нормативно-правовой базы от отечественной является наличие понятия «дата переконтроля» (retest period) для фармацевтических субстанций — дата повторных испытаний образцов субстанции на соответствие требованиям НД с целью ее дальнейшего использования.
Также за рубежом при проведении исследований стабильности учитывается зависимость условий хранения от среднекинетической температуры (СКТ) и относительной влажности (ОВ) в регионе предполагаемого рынка сбыта [7].
Согласно руководствам по исследованию стабильности как новых, так и воспроизведенных фармацевтических субстанций и соответствующих готовых ЛП [7, 9], не требующих хранения при пониженных температурах, к моменту подачи регистрационного
досье достаточно представить данные по стабильности в трех режимах: долгосрочного хранения (25±2 °С и 60±5% ОВ) в течение 12 мес., промежуточного (30±2 °С и 60/65±5% ОВ) и ускоренного (40±2 °С и 75±5% ОВ) — в течение 6 мес., как правило, на трех сериях. При этом заявитель вправе провести долгосрочные испытания при 30±2 °С/60±5% ОВ и представления данных по промежуточным испытаниям не требуется. Долгосрочное исследование стабильности должно продолжаться и полученные результаты должны быть представлены в регуляторный орган по требованию. Продолжение наблюдения за стабильностью ЛС в ходе серийного производства необходимо для подтверждения или уточнения сроков годности и условий хранения, включенных в НД.
При изучении стабильности ЛС, требующих хранения в холодильнике, испытания проводят в двух режимах: долгосрочного хранения (5±3 °С) в течение 12 мес. (для новых ЛС) или в течение 6 мес. (для воспроизведенных ЛС), и ускоренного (25±2 °С и 60±5% ОВ) — в течение 6 мес., как правило, на трех сериях.
В одном режиме должны быть проведены исследования стабильности ЛС, требующие хранения в замороженном состоянии — при минус 20 °С в течение 6 или 12 мес.
При достаточном обосновании в ходе процедуры государственной регистрации допускают экстраполяцию данных, полученных по результатам долгосрочного хранения [10]. Подход к анализу данных количественного признака, который предположительно изменяется во времени (например, содержание действующего вещества или содержание посторонних примесей), заключается в определении момента времени, при котором 95% односторонний доверительный интервал для усредненной кривой пересекает критерий приемлемости.
Необходимость преобразования данных с целью проведения линейного регрессионного анализа зависит от характера закономерности деградации. Для оценки степени соответствия выбранной математической модели используют статистические методы. Используя метод экстраполяции, предлагаемый период повторного тестирования или срок годности можно увеличить не более чем в два раза, но не более чем на 12 мес. по сравнению с долгосрочными испытаниями.
В соответствии с Приказом Минздравсоцразвития № 750н при экспертизе качества ЛС в рамках регистрации лекарственного препарата или при внесении фармацевтической субстанции, неиспользуемой в производстве ЛС, в государственный реестр лекарственных средств, оцениваются данные, представленные заявителем по установлению сроков годности ЛС во всех заявляемых видах упаковки, и по обоснованию устанавливаемых условий хранения [4].
Порядок испытаний стабильности ЛС, проводимых в целях установления сроков их годности и
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Ведомости НЦЭСМП
оптимальных условий хранения в Российской Федерации, регламентируется, в первую очередь, ОФС ГФ XII «Сроки годности лекарственных средств» (ОФС 42-0075-07) [1], введенной вместо ОСТ 42-2-72 «Лекарственные средства. Порядок установления сроков годности».
На основании изучения свойств ЛС устанавливают оптимальные требования к первичной и вторичной упаковке и условиям хранения.
Результаты исследований стабильности ЛС сводят в таблицу, в которой должны быть указаны: название ЛС; НД, по которой проводится анализ ЛС; вид упаковки; условия хранения; номер серии ЛС; время закладки образца на хранение; дата анализа; результаты анализа по НД; отклонения от требований НД; выводы по хранению ЛС.
Образцы ЛС, находящиеся на изучении, подлежат проверке в следующие сроки:
— при сроке годности по нормативной документации до одного года — через каждые 3 мес.;
— при сроке годности до 3-х лет — через каждые 6 мес.;
— при сроке годности свыше 3-х лет — через 12 мес.
Для сокращения времени, необходимого для испытаний в целях установления сроков годности лекарственных средств, может быть применен метод «ускоренного старения» при повышенной температуре», описанный в Инструкции И-42-2-82 [2], основанный на зависимости скорости реакции от температуры в соответствии с правилом Вант-Гоффа: при повышении температуры на 10 °С скорость химической реакции возрастает в 2—4 раза. Срок годности при температуре хранения (С) рассчитывается по формуле (1):
С = К х С,
(1)
где: С — срок годности;
СЭ — экспериментальный срок годности;
К — коэффициент соответствия, который рассчитывается по формуле (2).
( Т Э ХР )
К = А 10 , (2)
где: А — температурный коэффициент скорости химической реакции, в [2] принят равным 2;
Т — температура экспериментального хранения;
Т^ — температура хранения.
При этом Инструкция не исключает использования в отдельных случаях экспериментально определенных уточненных значений коэффициента А, а также прогнозирования сроков годности на основании более строгих зависимостей, например, уравнения Аррениуса.
Инструкция И-42-2-82 распространяется только на индивидуальные лекарственные вещества (субстанции) установленного строения и их лекарственные формы. Температура экспериментального хранения не должна превышать пределов, за которыми
происходят изменения агрегатного состояния ЛС или разрушение упаковочного материала.
Изучая влияние других факторов, ускоряющих процессы деструкции (влага, кислород, углерода диоксид) [3], также можно в течение короткого промежутка времени оценить те изменения, которые происходят с ЛС при длительном хранении.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При регистрации ЛС в России и в случае внесения ряда изменений в регистрационное досье срок годности ЛС должен быть подтвержден. За рубежом на момент подачи заявления о государственной регистрации для установления первичного срока годности допускается предоставлять данные, подтверждающие лишь часть заявленного срока годности.
Для установления срока годности ЛС в России допускают использование метода «укоренного старения» без предоставления данных, полученных при долгосрочных испытаниях. В зарубежной практике метод «ускоренного старения» используют для оценки стабильности ЛС при возможном краткосрочном нарушении условий хранения (повышенная температура и влажность) и не применяют как самостоятельный метод для установления срока годности. Оба описанных выше подхода приняты в Республике Казахстан [16], при этом температурный коэффициент в уравнении Вант-Гоффа принят равным 2,5, что позволяет подтвердить срок годности ЛС 2 года в условиях хранения при температуре не выше 25 °С при испытании стабильности при 40 °С в течение 6 мес. (данные краткосрочного хранения, представляемые зарубежными заявителями). Такой подход можно считать оправданным, поскольку хранение ЛС исключительно на верхней температурной границе в течение всего срока годности маловероятно.
Для установления срока годности ЛС в России вне зависимости от типа ЛС, необходимо предоставление данных, полученных не менее чем на трех сериях. За рубежом в ряде случаев количество серий может быть менее трех.
В России для всех фармацевтических субстанций устанавливают срок годности, «дата переконтроля» (retest data), т.е. дата повторных испытаний образцов субстанции на соответствие требованиям НД, не принята.
ВЫВОДЫ
При государственной регистрации лекарственных препаратов в Российской Федерации или при включении фармацевтической субстанции в Государственный реестр лекарственных средств срок годности ЛС должен быть подтвержден данными по стабильности на весь заявленный срок. Для установления или подтверждения срока годности ЛС возможно использование следующих способов:
— испытания в условиях долгосрочного хранения;
— испытания в условиях «ускоренного старения» согласно Временной инструкции И-42-2-82;
— испытания в условиях «ускоренного старения» (40±2 °С/75±5% ОВ) в течение 6 мес. для установле-
ЛИТЕРАТУРА__________________________________________________________
1. Государственная фармакопея Российской Федерации, XII издание. / Под ред. Юргеля Н.В. часть 1. / М.: «Изд-во «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - 696 с.
2. Временная инструкция по проведению работ для определения сроков годности лекарственных средств на основе метода ускоренного старения при повышенной температуре (И-42-2-82). Введена приказом № 430/224 от 18.04.1983 Министерства здравоохранения СССР и Министерством медицинской промышленности.
3. Инструкция по проведению работ по изучению устойчивости лекарственных средств-субстанций к воздействию влаги и других химически активных компонентов воздуха (И 64-15-77). Утверждена Министерством медицинской промышленности 10 октября 1977 г., Москва, 1977.
4. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Минздравсоцразвития России) от 26 августа 2010 г. № 750 н г. Москва «Об утверждении правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения
и форм заключения комиссии экспертов по результатам экспертизы лекарственных средств».
5. In-Use Stability Testing of Human Medicinal Products (CPMP/ QWP/2934/99) // European Medicines Agency [электронный ресурс]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scien-tific_guideline/2009/09/WC500003475.pdf
6. Maximum Shelf-Life for Sterile Products for Human Use after first opening or following Reconstitution (CPMP/QWP/159/96 Corr.) // European Medicines Agency [электронный ресурс]. URL: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003476.pdf
7. Stability Testing of New Drug Substances and Products, Q1A(R2) // International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [электронный ресурс]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/ Guidelines/Quality/Q1A_R2/Step4/Q1A_R2__Guideline.pdf
8. Stability Testing For New Dosage Forms, Q1C // International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [электронный ресурс]. URL: http://www.ich. org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q1C/ Step4/Q1C_Guideline.pdf
9. Stability Testing of Existing Active Ingredients and Related Finished Products (CPMP/QWP/122/02 Rev. 1 corr) // European Medicines Agency [электронный ресурс]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003466.pdf
ния срока годности 2 года в условиях хранения «при температуре не выше 25 °С»;
— испытания в условиях долгосрочного хранения с представлением данных по экстраполяции на основе рекомендаций 1СН.
10. Evaluation for Stability Data, Q1E // International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [электронный ресурс]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/ Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q1E/Step4/Q1E_ Guideline.pdf
11. Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products, Q1D // International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [электронный ресурс]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_ Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q1D/Step4/Q1D_Guideline. pdf
12. Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products Q5C [электронный ресурс]. URL: http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2009/09/WC500002803.pdf
13. Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products Q6B [электронный ресурс]. URL: http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2009/09/WC500002824.pdf
14. Stability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances and Products, Q1B // International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [электронный ресурс]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_ Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q1B/Step4/Q1B_Guideline. pdf
15. Declaration of Storage Conditions for Medicinal Products Particulars and Active Substances (CPMP/QWP/609/96 Rev. 2) // European Medicines Agency [электронный ресурс]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003468. pdf
16. Stability testing for applications for variations to a marketing authorisation (EMA/CHMP/CVMP/QWP/63033/2010) // European Medicines Agency [электронный ресурс]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/07/WC500109470. pdf
17. Проект технического кодекса установившейся практики «Производство лекарственных средств: Испытания стабильности лекарственных средств и субстанций, полученных биотехнологическими способами», Минск, 2012.
18. Методические рекомендации «Проведение испытаний стабильности и установление срока хранения и периода переконтроля лекарственных средств», Астана, 2008.
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
