CC BY
101
22 РШШШМ
А.Н. ВАСИЛЬЕВ, к.б.н., Р.Р. НИЯЗОВ, к.м.н., Г.Н. ЕНГАЛЫЧЕВА, к.б.н., Е.В. ГАВРИШИНА, Е.А. ТУТЕР, А.Г. БЕКЕРМАН,
Центр экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России
Подтверждение качества,
Д
ОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ
АНАЛОГИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ
Рассмотрены современные принципы подтверждения биологической аналогичности, представлены рекомендации по проведению необходимых сравнительных исследований, излагается последовательность их проведения, начиная со сравнительного исследования качества и заканчивая разработкой плана фармаконадзора. Определяются особенности, отличающие такие исследования от «стандартных», проводимых при разработке воспроизведенного лекарственного препарата (полученного путем химического синтеза).
Ключевые слова: биологически аналогичный лекарственный препарат, биоаналог, концепция «биоаналогичности», принцип сопоставимости, оригинальный лекарственный препарат сравнения, сравнительные исследования качества, сравнительные доклинические исследования, сравнительные клинические исследования, фармаконадзор, иммуногенность
В настоящее время в РФ регулятор-ные требования к объему исследований качества, эффективности и безопасности биологически аналогичного лекарственного препарата (ЛП) не установлены. Вопросы законодательного закрепления понятия, рекомендаций по порядку проведения исследований и внесения изменений в действующее законодательство вынесены на общественное обсуждение [24]. Обобщив регуляторные документы ВОЗ, США и Евросоюза [1, 3, 13-16], можно предложить следующее определение: биологически аналогичный ЛП (биоаналог) — препарат, содержащий биологическую фармацевтическую субстанцию, производимую биологическим источником или получаемую из него, сходный с ЛП сравнения (оригинальным лекарственным препаратом) по качеству, безопасности и эффективности, а выявленные отличия от оригинального препарата не имеют клинической значимости. Биоаналоги не подпадают под определение воспроизведенного ЛП прежде всего в силу различий в исходном сырье и технологии производства.
Разработчик нового биологического ЛП может заявить его «биоаналогичность» препарату сравнения (оригинальному лекарственному препарату), зарегистрированному на основании полного регистрационного досье, содержащего результаты изучения физико-химических свойств, показателей биологической активности, безопасности, фармакокине-тики и эффективности на всех этапах доклинических и клинических исследований. Для подтверждения «биоаналогичности» необходимо провести сравнительные исследования [1, 2, 14, 15, 19-23].
Концепция «биологически аналогичного ЛП» в целом применима к любому биологическому ЛП. Однако на практике успех такого подхода при разработке биологического ЛП будет зависеть от возможности — в рамках накопленного регуляторного и клинического опыта — изучить его свойства и тем самым подтвердить биоаналогичность. Свойства биологических препаратов, как правило, гораздо сложнее поддаются описанию, чем свойства ЛП, полученных химическим путем. Молекулярное
Keywords: similar biological medicines, biosimilar, biosimilarity, principle of comparability, original drug product, comparative study, comparative preclinical studies,
comparative clinical studies, pharmacovigi-lance, immunogenicity
The article tells about modern principles of biological similarity assurance, recommendations for relevant comparative studies, the course of the studies — from comparative study of quality till the development of a pharmacovigilance plan; the difference of the studies from other «standard» tests conducted for generic drugs made by chemical synthesis. A.N. VASILIEV, PhD in Biology, R.R. NIYA-ZOV, PhD in Med., G.N. YENGALYCHEVA, PhD in Biology, E.V. GAVRISHINA, E.A. TUTER, A.G. BEKERMAN, Center for expertise and control of finished medicinal products, Scientific center for expertise of medicinal products, Ministry of Russia. GUIDELINES AND RECOMMENDATIONS FOR PLANNING AND CONDUCTION OF PRECLINICAL AND CLINICAL STUDIES AND QUALITY ASSURANCE OF SIMILAR BIOLOGICAL MEDICINES.
строение биологических ЛП достаточно многообразно, включая родственные соединения/примеси. Кроме того, такие параметры, как трехмерная структура, количество кислотно-основных вариантов или посттрансляционных модификаций (например, профиль гликози-лирования) могут существенно отличаться. В процессе производства эти отличия могут первоначально рассматриваться как «незначительные». Профиль эффективности и безопасности биологически аналогичных ЛП в значительной степени зависит от стабильности производственных процессов (могут влиять на молекулярные свойства и быть причиной технологических примесей) и контроля качества.
Стандартный подход, применяемый к воспроизведенным ЛП (подтверждение
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПЛАНИРОВАНИЮ И ПРОВЕДЕНИЮ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
РЩЩЦЦМ ИЮН3 23
биоэквивалентности ЛП сравнения путем проведения соответствующих исследований биодоступности), обычно приемлем для ЛП, полученных путем химического синтеза. Исследования сопоставимости с целью подтверждения «биоаналогичности» более применимы в отношении высокоочищенных ЛП, чьи свойства могут быть точно описаны (например, некоторые ЛП, полученные биотехнологическим путем). В отношении других видов биологических ЛП, свойства которых в силу их происхождения сложно описать (как то: биологические субстанции, получаемые методом экстракции из биологических источников и/или в отношении которых имеется ограниченный клинический и регулятор-ный опыт), применение подхода «биоаналогичности» является затруднительным.
Возможность применения данного подхода зависит от наличия современных аналитических методик, производственных процессов, а также клинического и регуляторного опыта. Биоаналоги, помимо соответствия требованиям, описанным ниже, должны отвечать общим требованиям, предъявляемым к качеству всех лекарственных препаратов, а также техническим требованиям статей ведущих фармакопей. В Европейском союзе на сегодняшний день одобрены руководства по изучению качества, эффективности и безопасности биологически аналогичных ЛП, содержащих:
« рекомбинантный инсулин человека и аналоги инсулина [12]; « соматропин [11];
+ рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [4]; 4 рекомбинантный интерферон альфа [10];
+ низкомолекулярные гепарины [9]; « рекомбинантные эритропоэтины [8]; 4 моноклональные антитела [7]; « рекомбинантный фолликулостимули-рующий гормон [5]; 4 интерферон бета [6]. Как было сказано выше, для подтверждения «биоаналогичности» на каждом этапе разработки следует проводить сравнительные исследования. Количество и объем сравнительных исследований, которые требуются на предрегистраци-онном этапе, всякий раз определяются
индивидуально для каждого биоаналога. Выбранный препарат сравнения должен быть оригинальным и зарегистрирован на территории РФ. При невозможности выполнения последнего условия — зарегистрирован за рубежом (с представлением документов и данных, подтверждающих качество, эффективность и безопасность) [13]. Выбранный ЛП сравнения необходимо использовать на протяжении всей программы разработки.
Действующее вещество биоаналога по молекулярным и биологическим свойствам должно быть аналогичным действу-
• КАЧЕСТВО
Сравнение на этапе подтверждения качества может проводиться с официальной информацией, например, фармакопейными статьями или другими опубликованными научными данными. Однако такое сравнение, будь то фармацевтическая субстанция или готовый ЛП, носит ограниченный характер и является недостаточным для установления всех имеющих значимость аспектов, необходимых для оценки. Вследствие этого необходимо провести значительный объем сравнительных исследований, чтобы
рисунок Г1 Схема разработки биоаналогов
т
Разработка процесса производства
^ Фармацевтическое качество
Сравнительное качество
Сравнительные доклинические исследования
Токсикология Фармакодинамика In vitro In vivo
Сравнительные клинические исследования
I фаза
Фармакокинетика Фармакодинамика Иммуногенность
III фаза Безопасность Эффективность Иммуногенность
Подлинность Профиль примесей Родственные соединения Производственные примеси Биологическая активность
Регистрация
Фармаконадзор
ющему веществу ЛП сравнения. Способ применения и дозы, лекарственная форма биологически аналогичного препарата и ЛП сравнения не должны отличаться. Любые отличия необходимо обосновать результатами соответствующих исследований.
Схематичная программа разработки биоаналогов представлена на рисунке 1. Как представлено на схеме, при успешном завершении текущего этапа подтверждения биоаналогичности следует переход на следующий, в противном случае — возврат на предыдущий этап для установления причин выявленных различий, вплоть до пересмотра производственных процессов.
подтвердить, что данный препарат аналогичен препарату сравнения [1, 4-12, 14, 15, 19, 22, 25].
Даже если качественное и количественное содержание вспомогательных веществ у биоаналога совпадает с таковым у ЛП сравнения, при разработке лекарственной формы необходимо провести исследования с целью обоснования состава ЛП. Результаты этих исследований должны подтвердить, что предлагаемый состав отвечает требованиям стабильности, сопоставимости (вспомогательных веществ, растворителей и упаковочного материала) и гарантирует пригодность (как биологической, так и физико-химической) фармацевтической субстан-
24 j» PtMtQUÜM
РОССИЙСКИЙ И ЗАРУБЕЖНЫЙ РЫНКИ
ции для предполагаемого медицинского применения.
Может не быть полного соответствия показателей качества биологически аналогичного ЛП качеству ЛП сравнения. Допустимо наличие незначительных структурных различий в фармацевтической субстанции (например, посттрансляционные модификации), тем не менее такие различия необходимо обосновать. Различия между профилями примесей биологически аналогичного ЛП и препарата сравнения также необходимо обосновать и рассмотреть в каждом отдельном случае, а в сравнительных исследованиях показать влияние параметров качества на эффективность и безопасность.
Таким образом, различия в профилях примесей и существенные различия между родственными соединениями могут влиять на объем доклинических и клинических исследований, которые потребуются для обоснования эффективности и безопасности биологически аналогичного ЛП.
Используя достаточно надежные чувствительные аналитические методики на этапе сравнительного изучения качества, можно получить результаты, позволяющие снизить объем доклинических и клинических исследований, предусмотренный для оригинальных ЛП. Этап подтверждения сопоставимой доклинической и клинической безопасности и эффективности может быть начат только после полного подтверждения качества.
• ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
При составлении программы доклинического исследования биологически аналогичного ЛП следует учитывать особенности его биологических свойств, результаты изучения физико-химических и биологических свойств, полученные на этапе подтверждения качества. Набор исследований конкретного биологически аналогичного ЛП определяется в индивидуальном порядке с учетом анализа возможного влияния вышеуказанных данных на профиль эффективности и безопасности [1, 4-12, 14, 15, 20, 23]. План доклинических исследований in vitro и in vivo необходимо построить
так, чтобы получить максимальный объем данных для сопоставления ЛП сравнения и биоаналога, который в дальнейшем будет применяться в клинических исследованиях. Эти исследования необходимо проводить на клеточных культурах и релевантных видах животных с использованием современных технологий. Если позволяет модель, необходимо изучить следующие параметры (конечные точки):
Ф клинически значимый фармакодина-мический эффект/специфическую биологическую активность. Как правило, рекомендуется провести исследования in vitro связывания с рецептором или исследования в клеточной культуре, результаты которых в большинстве случаев могут быть получены на этапе изучения качества. Также биологическая активность может быть установлена на соответствующих моделях in vivo. При невозможности использования вышеуказанных моделей должно быть представлено научное обоснование предполагаемых причин;
+ доклиническую безопасность по результатам не менее чем одного исследования токсичности при многократном введении, включая токсикокинетичес-кий анализ. Исследования иммуноген-ности должны включать определение титра антител, их перекрестной реактивности и нейтрализующей способности. Длительность исследований должна быть достаточной для выявления значимых различий в токсичности и/или иммунологических реакциях между биологически аналогичным ЛП и препаратом сравнения; Ф рекомендуется также проводить изучение местной переносимости (способ введения должен соответствовать таковому в планирующемся клиническом исследовании и в инструкции по применению оригинального ЛП) в рамках исследования токсичности при многократном введении.
Если по результатам сравнительных исследований токсичности при многократном введении различий не выявлено, то проводить дополнительные токсикологические исследования (в т. ч. фармакологическая безопасность, острая токсичность, репродуктивная токсичность, мутагенность и канцероген-ность), как правило, не требуется.
• КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Программа клинических исследований зависит от имеющихся регуляторных и клинических данных о биологическом ЛП сравнения и заявляемых показаний к применению. Если оригинальный ЛП зарегистрирован более чем по одному показанию к применению, как правило, следует подтвердить эффективность и безопасность биоаналога по каждому заявленному показанию к применению. В определенных ситуациях допускается обосновать и экстраполировать терапевтическую аналогичность, подтвержденную для одного показания, на остальные. Обоснования будут зависеть от таких факторов, как клинический опыт, доступные литературные данные, наличие единого механизма действия или рецептора, опосредующего эффективность по всем показаниям к применению. Необходимо также учитывать возможные различия по безопасности, которые могут наблюдаться в разных подгруппах пациентов [1, 4-12, 14, 15, 20, 23]. Сравнительные клинические исследования рекомендуется проводить с исследуемым ЛП, полученным с помощью окончательно усовершенствованного процесса производства и планируемым к введению в гражданский оборот. Любые отклонения от этой рекомендации необходимо обосновать. Сравнительные клинические исследования проводятся поэтапно, начиная с исследований переносимости, фармако-кинетики и/или фармакодинамики, с последующим проведением сравнительных исследований эффективности и безопасности.
При планировании исследований переносимости и фармакокинетики необходимо учитывать особенности биологических свойств изучаемых препаратов. Дизайн исследования не должен основываться на стандартных подходах по изучению биоэквивалентности химически синтезированных лекарственных препаратов, т. к. аналогичность по степени абсорбции/биодоступности — не единственный представляющий интерес показатель. Более того, необходимо изучить различия между профилями элиминации, т. е. клиренс и терминальный период полувыведения. Должны
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПЛАНИРОВАНИЮ И ПРОВЕДЕНИЮ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
рщщиим ИЮН3 25
быть изучены фармакокинетика однократной и многократной дозы и фарма-кокинетические параметры в равновесном состоянии. Классические исследования с перекрестным дизайном для белков с длительным периодом полувыведения (например, моноклональные антитела, пэгилированные белки и др.) неприемлемы. Критерии клинической сопоставимости в отношении любых фармакокинетических параметров необходимо рассматривать с клинических позиций с учетом всех доступных данных об эффективности и безопасности исследуемого ЛП и препарата сравнения.
Выбор фармакодинамических маркеров должен основываться на их способности подтверждать терапевтическую эффективность ЛП. Фармакоди-намический эффект необходимо сравнивать в популяции, в которой лучше всего могут проявиться возможные различия. Необходимо обосновать дизайн и продолжительность исследований. Совмещенные фармакокинетиче-ские/фармакодинамические исследования могут дать ценную информацию о зависимости между экспозицией и эффектом. Выбранная доза должна находиться на отрезке кривой «доза-эффект» с максимальным приростом эффекта. Рекомендуется проводить исследования по изучению различных доз. Для подтверждения клинической сопоставимости биоаналога и препарата сравнения, как правило, необходимы сравнительные клинические исследования. Руководствуясь, главным образом, клиническими данными, необходимо заранее установить и обосновать границы клинической сопоставимости, определить популяцию и размер выборки для анализа. В некоторых случаях могут оказаться достаточными фармакокинети-ческие/фармакодинамические исследования, для этого должны быть соблюдены все нижеперечисленные условия: + фармакокинетика ЛП сравнения хорошо изучена;
4 имеются достаточные данные о фар-макодинамических свойствах ЛП сравнения, включая сведения о связывании с рецептором-мишенью и наличии внутренней активности; « описана зависимость между дозой (экспозицией) и эффектом ЛП сравне-
ния (терапевтическая кривая «концентрация-эффект»);
+ существует один и более фармакоди-намический маркер в качестве суррогатного критерия эффективности, а зависимость между дозой (экспозицией) ЛП и суррогатным маркером хорошо изучена. Фармакодинамический маркер считается суррогатной конечной точкой эффективности, если изменение содержания маркера, обусловленное терапией, во многом позволяет объяснить изменение клинического исхода (например, абсолютное содержание нейтрофилов для оценки влияния гранулоцитарного колониестиму-лирующего фактора и раннее снижение вирусной нагрузки при хроническом гепатите С для оценки влияния ин-терферонов альфа).
Если для обоснования сопоставимости биологических ЛП с целью выявления возможных различий использовались фармакокинетические/фармакодина-мические исследования, необходимо тщательно определять соответствующий диапазон доз. Также необходимо заранее установить и обосновать границы клинической сопоставимости фар-макокинетических и фармакодинамиче-ских параметров.
• ФАРМАКОНАДЗОР
Для выявления всех возможных различий данных предрегистрационных клинических исследований, как правило, недостаточно. Поэтому на пострегистрационном этапе необходимо осуществлять непрерывное наблюдение за клинической безопасностью биологически аналогичного ЛП, включая регулярную оценку соотношения ожидаемой пользы и возможного риска [17, 18].
Некоторые различия между биологически аналогичными ЛП разных производителей могут проявиться после накопления достаточного опыта их клинического применения, поэтому для выявления возможных клинически значимых различий необходимо обеспечить надлежащий фармаконадзор. Следует разработать план управления рисками (план фармаконадзора), в котором необходимо описать как риски, выявленные в процессе разработки, так и потен-
циальные. В плане управления рисками необходимо учесть требования к мониторингу безопасности, которые предъявлялись к ЛП сравнения или ко всей фармакотерапевтической группе. Особое внимание при разработке плана управления рисками следует уделить изучению иммуногенности. У некоторых пациентов могут образовываться антитела в клинически значимых концентрациях. Иммунный ответ от препарата к препарату может различаться, что связано с множеством факторов, влияющих на иммуногенный потенциал (например, природа действующего вещества, родственные соединения и/или технологические примеси, вспомогательные вещества и стабильность, путь введения, режим дозирования и целевая популяция пациентов). Факторы, обусловленные особенностями пациента, могут носить как наследственный (например, непереносимость нормальных эндогенных белков), так и приобретенный характер (например, иммунодепрессия, обусловленная заболеванием или сопутствующей терапией). Также имеются значительные межиндивидуальные различия в иммунном ответе, обусловленные различиями в классах антител, аффинностью и специфичностью. Нейтрализующие антитела напрямую нарушают фармакодинамический эффект, а любые другие связывающие антитела могут повлиять на фармакокинетику. Поэтому необходимо собрать данные от достаточного количества пациентов, чтобы оценить вариабельность иммунного ответа.
На основании результатов исследований у животных, как правило, невозможно предугадать иммунный ответ у человека. Для оценки иммуногенности необходимы оптимальная стратегия выявления антител, описание наблюдаемого иммунного ответа, а также оценка корреляции между наличием антител и фармакокинетикой или фармакодина-микой, значимой для клинической эффективности и безопасности. Необходимо отдельно оценивать риск иммуно-генности по различным показаниям к применению.
В связи с непредсказуемостью возникновения иммуногенности и частоты ее встречаемости необходимы результаты долгосрочного мониторинга антител,
26 РШШШМ
РОССИЙСКИЙ И ЗАРУБЕЖНЫЙ РЫНКИ
осуществляемого через определенные промежутки времени. Если препарат вводится длительно, на предрегистра-ционном этапе необходимо представить данные, полученные не менее чем
за 12 месяцев. Во всех протоколах клинических исследований необходимо предусматривать анализ на антитела и учитывать роль иммуногенности в возникновении некоторых нежелательных
явлений, включая гиперчувствительность, инфузионные реакции, аутоиммунные нарушения и снижение эффективности.
ИСТОЧНИКИ
1. Similar biological medicinal products (CHMP/437/04) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://wwwema.europa.eu/docs/en_GB/doc-ument_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003517.pdf (дата обращения: 12.08.2012).
2. Committee for medicinal products for human use. June 2006. Plenary meeting. Monthly report (EMEA/222629/2006) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Committee_meeting_report/2009/10/WC500006362.pdf (дата обращения: 30.01.2013).
3. CMDh Questions & Answers Biologicals (CMDh/269/2012, Rev0) // Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures — Human [официальный сайт]. URL: http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_ Medicines/CMD_h_/Questions_Answers/CMDh-269-2012-Rev0-2012_10.pdf (дата обращения: 30.01.2013).
4. Guidance on Similar Medicinal Products Containing Recombinant Granulocyte-Colony Stimulating Factor (EMEA/CHMP/BMWP/31329/2005) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/documentJibrary/Scientific_guideline/2009/09/WC500003955.pdf (дата обращения: 12.08.2012).
5. Similar biological medicinal products containing recombinant follicle stimulation hormone (CHMP/BMWP/671292/2010) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ documentJibrary/Scientific_guideline/2011/11/WC500117986.pdf (дата обращения: 17.06.2012).
6. Similar biological medicinal product containing recombinant interferon beta (CHMP/BMWP/652000/20100) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2012/01/WC500120652.pdf (дата обращения: 17.06.2012).
7. Similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies — non-clinical and clinical issues (EMA/CHMP/BMWP/403543/2010) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/documentJibrary/Scientific_guideline/2012/06/WC500128686.pdf (дата обращения: 17.06.2012).
8. Similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietins (EMEA/CHMP/BMWP/301636/08 Corr.) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2010/04/WC500089474.pdf (дата обращения: 17.06.2012).
9. Similar biological medicinal products containing low-molecular-weight heparins (EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003927.pdf (дата обращения: 17.06.2012).
10. Non-clinical and clinical development of similar medicinal products containing recombinant interferon alpha (EMEA/CHMP/BMWP/102046/2006) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/Scientific_guide-line/2009/09/WC500003930.pdf (дата обращения: 17.06.2012).
11. Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues — Guidance on similar medicinal products containing somatropin (EMEA/CHMP/BMWP/94528/2005) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2009/09/WC500003956.pdf (дата обращения: 17.06.2012).
12. Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues — Guidance on similar medicinal products containing recombinant human insulin (EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003957.pdf (дата обращения: 17.06.2012).
13. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. 1. М.: Гриф и Ко, 2013. 376 с.
14. Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products (SBPs) (WHO/BS/09.2110) // World Health Organization [официальный сайт]. URL: http://wwwwho.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEU-TICS_F0R_WEB_22APRIL2010.pdf (дата обращения: 31.07.2012).
15. Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product (Draft Guidance) // Food and Drug Administration [официальный сайт]. URL:
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformatio n/Guidances/UCM291128.pdf (дата обращения: 27.06.2012).
16. Directive 2001/83/EC of The European Parliament and of The Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use // OJ L 311. 28.11.2001. P. 67. URL:
http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol1/dir_2001_83_cons2009/2001_83_ cons2009_en.pdf. (дата обращения: 29.11.2011)
17. Pharmacovigilance for medicinal products for human use // VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-9/pdf/vol9a_09-2008_en.pdf (дата обращения: 26.06.2012).
18. Guideline on good pharmacovigilance practices: Module VIII — Post-authorisation safety studies (EMA/330405/2012) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500129137.pdf (дата обращения: 17.06.2012).
19. Guidelines for assuring the quality of pharmaceutical and biological products prepared by recombinant DNA technology // WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-first report. Geneva, World Health Organization, 1991, Annex 3 (WHO Technical Report Series No. 814). URL: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/41100/1/WH0_TRS_814.pdf (дата обращения: 30.06.2011).
20. Comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process — non-clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2009/09/WC500003935.pdf (дата обращения: 12.02.2013).
21. Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals, S6(R1) // International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S 6_R1/Step4/S6_R1_Guideline.pdf (дата обращения: 12.08.2012).
22. Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (EMEA/CHMP/BWP/49348/2005) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003953.pdf (дата обращения: 12.08.2012).
23. Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2009/09/WC500003920.pdf (дата обращения: 12.08.2012).
24. Законопроект «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и в статью 333.32.1. части второй Налогового кодекса Российской Федерации» // Министерство здравоохранения Российской Федерации [официальный сайт]. URL: http://rosminzdrav.ru/health/ remedy/159 (дата обращения: 12.06.2013)
25. Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process (Q5E) // International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/ Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q5E/Step4/Q5E_Guideline. pdf (дата обращения: 17.12.2012).
