CC BY
173
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ПРИМЕНЕНИЕ МАТРИЧНОГО МЕТОДА И МЕТОДА КРАЙНИХ ВАРИАНТОВ ПРИ УСТАНОВЛЕНИИ СРОКОВ ГОДНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Е.Л. Ковалева, Л.И. Митькина, И.А. Прокопов, И.В. Сакаева,
Н.Д. Бунятян, Е.И. Саканян
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва [email protected]
Резюме: Описаны основные подходы и приведены рекомендации по использованию матричного метода и метода крайних вариантов при установлении сроков годности лекарственных средств. Использование данных методов позволяет в ряде случаев значительно сократить объем исследований, проводимых разработчиками и производителями при изучении стабильности лекарственных средств. Приведенные данные могут быть полезными при проведении оценки корректности предоставляемых заявителями данных по изучению стабильности лекарственных средств.
Ключевые слова: стабильность лекарственных средств, срок годности лекарственного средства, метод крайних вариантов, матричный метод.
MATRIX METHOD AND METHOD OF EXTREME VALUES FOR DRUG SHELF-LIFE ESTABLISHING E.L. Kovaleva, L.I. Mit'kina, I.A. Prokopov, I.V. Sakaeva,
N.D. Bunyatyan, E.I. Sakanyan
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow Abstract: The article provides basic approaches and recommendations for using the matrix method and the method of extreme values for drug shelf life establishing. These methods allow in certain cases to considerably reduce the amount of tests conducted by developers and manufacturers when studying drug stability. The information provided may be helpful in evaluating the correctness of the data, provided by applicants related to studying drug stability.
Key words: drug stability, drug shelf life, method of extreme values, matrix method.
Изучение стабильности лекарственных средств является одной из наиболее трудоемких и затратных стадий фармацевтической разработки лекарственного средства, как по времени, так и по ресурсам.
В качестве примера, иллюстрирующего масштаб проводимых исследований, можно привести план по исследованию стабильности таблеток эналапри-ла дозировок 2,5 мг, 5 мг, 10 мг и 20 мг, которые предполагается выпускать в двух различных видах первичной упаковки — блистеры и флаконы. Предполагаемый срок годности таблеток — 3 года. Для надлежащего подтверждения стабильности данного лекарственного препарата по полному протоколу в условиях долгосрочных испытаний необходимо провести исследование каждой дозировки в каждом заявленном виде первичной упаковки в течение всего заявленного срока годности на образцах не менее трех серий [1, 2]. Минимальное количество показателей качества, подлежащих испытанию, например для лекарственной формы «таблетки», проводимое согласно нормативной документации в каждой временной точке, — 4 (описание, растворение, посторонние примеси, количественное определение).
Каждое испытание, для получения статистически достоверных результатов, необходимо проводить в трех повторностях. Количество временных точек, в которых лекарственный препарат подлежит изучению, составляет не менее 9 (начальная точка, 3 мес, 6 мес, 9 мес, 12 мес, 18 мес, 24 мес, 30 мес, 36 мес). Таким образом, общее количество исследований в течение 3 лет должно составить 2592 (4 дозировки х 3 серии х 2 вида упаковки х 4 показателя х 3 повторности х 9 временных точек). Несложно представить, какое количество расходных материалов, реактивов и стандартных образцов требуется для изучения стабильности лекарственных средств, выпускаемых на предприятии, номенклатура выпускаемой продукции которого составляет, к примеру, 50 наименований. Не стоит забывать о трудовых ресурсах и об экологической составляющей масштабных лабораторных испытаний.
В конечном итоге все расходы закладываются в стоимость производимой продукции, что непосредственно оказывает влияние на доступность лекарственных препаратов населению Российской Федерации.
Для сокращения объемов проводимых исследований за рубежом широко практикуется использование так называемых методов крайних вариантов (bracketing) и матричного метода (matrixing). Основные подходы к проведению испытаний регламентирует соответствующее руководство ICH [3], выпущенное в 2002 году. Предшествовали данному руководству ICH документ 1997 года Комитета по патентованным лекарственным средствам (CPMP) [4] и Центра оценки и исследования лекарственных средств (CDER) — проект руководства по общим принципам изучения стабильности, выпущенный в 1998 году [5].
Метод крайних вариантов (bracketing) — метод изучения стабильности, при котором во всех временных точках по полному протоколу тестируют только образцы с крайними вариантами факторов.
Факторы исследования стабильности — это переменные (например, дозировка, размер упаковки и (или) номинальный объем), подлежащие оценке в рамках исследования по степени их влияния на стабильность лекарственного средства.
При использовании метода крайних вариантов во всех временных точках тестируются только образцы с крайними (предельными) вариантами факторов (например, дозировки, размер контейнера и (или) номинальный объем). Предполагается, что стабильность любых промежуточных вариантов соответствует стабильности исследуемых крайних вариантов.
Исследование крайних вариантов допускается в отношении нескольких дозировок с пропорциональным составом; в случае одного и того же вида упаковки, если при прочих равных имеются различия в размере упаковки или номинальном объеме лекарственного средства.
Исследование крайних вариантов допускают в отношении нескольких дозировок, идентичных или близких по составу. Например (перечень неполный):
■ таблетки с различными дозировками, различаю -щиеся по количеству исходной таблеточной мас-сы/гранулята;
■ капсулы с различными дозировками, различаю -щиеся по массе содержимого, имеющего пропорциональный состав;
■ растворы для приема внутрь, лишь незначительно различающиеся по составу (например, за счет красителей или ароматизаторов).
Если в разных дозировках были использованы различные вспомогательные вещества и (или) если состав непропорционален, проведение исследования крайних вариантов недопустимо.
Если стабильность крайних вариантов различается между собой, то промежуточные варианты признаются не более стабильными, чем наименее стабильный крайний вариант (т.е. срок годности промежуточных вариантов не должен превышать таковой наименее стабильного крайнего варианта).
В таблице 1 приведен пример применения метода крайних вариантов для лекарственного препарата, представленного в трех дозировках и трех размерах упаковки.
Выбранные исследуемые образцы необходимо анализировать во всех временных точках, как и в случае полного изучения.
Возвращаясь к примеру, приведенному в начале статьи, использование метода крайних вариантов позволило бы сократить объем проводимых испытаний вдвое, при условии пропорциональности состава таблеток всех четырех дозировок.
При использовании матричного метода в определенный момент времени исследуется лишь подгруппа из общего числа образцов всех комбинаций факторов, подлежащих изучению. В очередной момент времени проводят исследование другой подгруппы образцов всех комбинаций факторов. К различным факторам одного и того же лекарственного средства, например, относятся: совокупность различных серий, различных дозировок, различных размеров одной и той же упаковки и, в ряде случаев, различные укупорочные системы одной упаковки.
Применение матричного метода допускается в отношении нескольких дозировок, идентичных или близких по составам.
Например (перечень неполный):
■ таблетки с различными дозировками, различаю -щиеся по количеству исходной таблеточной мас-сы/гранулята;
■ капсулы с различными дозировками, различаю -щиеся по массе ее содержимого, имеющего пропорциональный состав;
■ растворы для приема внутрь, лишь незначительно различающиеся по составу (например, за счет красителей или ароматизаторов).
Таблица 1
ПРИМЕР ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОДА КРАЙНИХ ВАРИАНТОВ
Дозировка 50 мг 75 мг 100 мг
Серия 1 2 3 1 2 3 1 2 3
15 мл T T T T T T
Вместимость упаковки 100 мл
500 мл T T T T T T
Примечание: Т — исследуемый образец
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Ведомости НЦЭСМП
Примерами других факторов, в отношении которых допускается использовать матричный метод, являются серии, произведенные одним и тем же способом на одном и том же оборудовании, размеры упаковок и (или) номинальные объемы при одной и той же укупорочной системе контейнера.
План исследования с использованием матричного метода должен быть составлен таким образом, чтобы каждая комбинация факторов изучалась в равной мере на протяжении необходимого срока исследования и в последней временной точке.
Все выбранные комбинации факторов необходимо изучить в первую и последнюю временные точки, тогда как в промежуточные точки изучению будут подлежать лишь определенные доли комбинаций. При использовании матричного метода необходимо убедиться, что анализ всех выбранных комбинаций факторов будет проводиться не менее чем в трех временных точках, включая первую и последнюю.
В таблице 2 представлены примеры планирования временных точек контроля при использовании матричного метода в отношении двух дозировок ^1 и S2). Терминами «сокращение наполовину» и «сокращение на треть» обозначается степень сокращения по отношению к изучению во всех временных точках. Например, при «сокращении» наполовину исключают каждую вторую временную точку, при «сокращении на одну треть» — каждую третью. Вследствие полного анализа всех комбинаций факторов в некоторых временных точках в примерах, представлен-
ных в таблице 2, величина сокращений меньше чем половина и одна треть. Указанные примеры включают полное тестирование в первой, последней точках и точке, соответствующей 12 мес. Поэтому итоговое сокращение меньше половины (15/48, а не 24/48) и одной трети (10/48, а не 16/48) соответственно.
В таблицах 3а и 3б представлены дополнительные примеры с использованием матричного метода в отношении лекарственного препарата с тремя дозировками и тремя размерами контейнера. В таблице 3а представлен план применения матричного метода только к временным точкам, а в таблице 3б — и к временным точкам, и к факторам. В таблице 3а анализу подлежат все комбинации серии, дозировки и размера контейнера, тогда как в таблице 3б некоторые комбинации не исследуются.
Степень сокращения по отношению к полному исследованию зависит от количества комбинаций факторов, подлежащих оценке. Чем больше факторов и чем больше вариантов одного фактора, тем большего сокращения можно достичь.
Таким образом, использование метода крайних вариантов и матричного метода при изучении стабильности лекарственных средств приведет к значительному сокращению объема исследований и затрат на их проведение [6].
Изложенные процедуры научно обоснованы, приняты регулирующими органами за рубежом и могут быть рекомендованы к применению отечественными производителями.
Таблица 2
ПРИМЕРЫ ПЛАНИРОВАНИЯ ВРЕМЕННЫХ ТОЧЕК КОНТРОЛЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАТРИЧНОГО МЕТОДА В ОТНОШЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА С ДВУМЯ ДОЗИРОВКАМИ
«СОКРАЩЕНИЕ НАПОЛОВИНУ»
Временные точки (мес.) 3 6 9 12 18 24 36
Серия 1 Т Т Т Т Т Т
S1 Серия 2 Т Т Т Т Т Т
Дозировка Серия 3 Т Т Т Т Т
Серия 1 Т т Т Т Т
S2 Серия 2 Т Т Т Т Т Т
Серия 3 Т Т Т Т Т
Примечание: Т — исследуемый образец
«СОКРАЩЕНИЕ НА ТРЕТЬ»
Временные точки (мес.)
Серия 1
S1 Серия 2
Дозировка Серия 3
Серия 1
S2 Серия 2
Серия 3
12 18 24 36
Т Т Т Т Т Т Т
Т Т Т Т Т Т
Т Т Т Т Т Т
Примечание: Т — исследуемый образец 20
ПРИМЕНЕНИЕ МАТРИЧНОГО МЕТОДА К ВРЕМЕННЫМ ТОЧКАМ
Дозировка
Размер контейнера
Серия 1
Серия 2
Серия 3
C
A
C
Таблица 3а
C
T1
T2
T3
T2
T3
T1
T3
T1
T2
T2
T3
T1
T3
T1
T2
T1
T2
T3
T3
T1
T2
T1
T2
T3
T2
T3
T1
Примечание: S1, S2 и S3 — различные дозировки; А, В и С — различные размеры контейнеров; Т — исследуемый образец; Т1, Т2, Т3 — точки контроля, где:
Временная точка (мес.) 0 3 6 9 12 18 24 36
T1 Т Т Т Т Т Т Т
T2 Т Т Т Т Т Т Т
T3 Т Т Т Т Т Т
S1
S2
S3
B
Таблица 3б
ПРИМЕНЕНИЕ МАТРИЧНОГО МЕТОДА К ВРЕМЕННЫМ ТОЧКАМ И ФАКТОРАМ
Дозировка S1 S2 S3
Размер контейнера A B C A B C A B C
Серия 1 T1 T2 T1 T2 T1 T2
Серия 2 T3 T1 T3 T1 T3 T1
Серия 3 T3 T2 T3 T T2 T3 T2
Примечание: S1, S2 и S3 — различные дозировки; А, В и С — различные размеры контейнеров; Т — исследуемый образец; Т1, Т2, Т3 — точки контроля, где:
Временная точка (мес.) 0 3 6 9 12 18 24 36
T1 Т Т Т Т Т Т Т
T2 Т Т Т Т Т Т
T3 Т Т Т Т Т Т
ЛИТЕРАТУРА
1. Государственная фармакопея Российской Федерации, XII издание.
/ Под ред. Юргеля Н.В., часть 1. / М.: «Изд-во «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - 696 с.
2. Методические рекомендации по содержанию и оформлению необходимых документов, из которых формируется регистрационное досье на лекарственный препарат для медицинского применения
в целях его государственной регистрации. Утверждены приказом Минздравсоцразвития РФ от 23.11.2011 № 1413н.
3. Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products, Q1D // International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [электронный ресурс]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/
Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q1D/Step4/Q1D_
Guideline.pdf
Committee for Proprietary Medicinal Products, «Reduced Stability Testing Plans - Bracketing and Matrixing,» CPMP/QWP/157/96 (1997) (Withdrawn)
FDA, «Stability Testing of Drug Substances and Drug Products», Draft Guidance for Industry (1998) [электронный ресурс]. URL: www.fda.gov/ cder/guidance/1707dft.pdf
Ray Munden. The role of bracketing and matrixing in efficient design of stability protocols. Dec 1, 2005// Pharmaceutical technology Europe [электронный ресурс]. URL: http://www.pharmtech.com/pharmtech/ article/articleDetail.jsp?id=267699
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
