CC BY
793
Г.Н. ГИЛЬДЕЕВА, к.б.н., А.В. БЕЛОСТОЦКИЙ, д.м.н.
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России 10.21518/1561-5936-2017-3-54-58
Концепция Quality-by-Design
КАК КЛЮЧЕВОЙ ЭЛЕМЕНТ В ОБЕСПЕЧЕНИИ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Фармацевтическая разработка современных лекарственных препаратов является необходимой частью их жизненного цикла и требует разносторонних, структурированных и дорогостоящих исследований. Отсутствие официального стандартизованного методологического подхода к фармацевтической разработке, по современным представлениям, может негативно сказываться на качестве и обеспечении качества лекарственных препаратов, а также на их эффективности и безопасности. Для устойчивого развития отечественной фармацевтической отрасли и обеспечения отечественных потребителей качественными лекарственными препаратами необходима гармонизация российских нормативных требований в данной области с зарубежными.
• ВВЕДЕНИЕ
Эффективность и безопасность оригинальных и воспроизведенных лекарственных препаратов (ЛП) зачастую существенно варьируют. Эти различия могут быть обусловлены такими факторами, как фармацевтическая технология производства ЛП, вспомогательные вещества, их природа и количество, упаковка препарата, условия его хранения и транспортировки [1]. Темпы развития мировой фармацевтической индустрии и высокая конкуренция среди отечественных компаний требуют от разработчиков воспроизведенных препаратов не только быстроты реакции, значительных финансовых вложений и качества продукта, идентичного качеству оригинала, но и применения современных научных концепций. Одной из них является концепция Quality-by-Design (QbD, «качество путем разработки»), заявленная в руководстве ICH Q8 «Фармацевтическая разработка» [2, 3]. Основным ее преимуществом является повышение эффективности фармацевтического производства за счет четкой организации контроля качества в режиме реального времени, уменьшения доли брака в ходе рутинного производства за счет сокращения количества отклонений от заданных
Ключевые слова:
Quality-by-Design, фармацевтическая разработка, качество лекарственных препаратов
параметров качества, а также перехода от реактивной системы принятия решений к проактивной, основанной на своевременной оценке риска. QbD — это системный подход к разработке лекарственных препаратов,
Keywords: Quality-by-Design, pharmaceutical development, quality of medicines
Pharmaceutical development of modem drugs is an essential element of their life cycle and requires diversified, structured and costly research. Absence of a formal standardized methodological approach to pharmaceutical development, according to the current understanding, can negatively affect the quality and provision of the quality of medicines, as well as their effectiveness and safety. In order to ensure the sustainable development of the domestic pharmaceutical industry and provision of local consumers with quality medicines, it is imperative that the Russian regulatory requirements in the area are harmonized with those in foreign countries. G.N. GILDEEVA, PhD in Biology, A.V. BELOSTOTSKY, MD, First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, MoH RF. QUALITY-BY-DESIGN CONCEPT AS THE KEY ELEMENT IN ENSURING THE QUALITY OF DRUGS.
который основан на постановке четко определенных целей до получения лекарственного препарата, понимании процесса его изготовления и стратегии контроля, надежных научных данных и оценке рисков, связанных с качеством. В методических указаниях ICHQ8 концепция QbD представлена как улучшенный подход к фармацевтической разработке в составе специального приложения (ICH Topic Q8 Annex Pharmaceutical Development) [3].
В соответствии с концепцией QbD, подходы к фармразработке могут варьировать от препарата к препарату и от компании к компании, однако можно выделить:
ф минимальный подход, который должен формально охватывать 6 элементов, указанных в ч. I руководства ICH Q8 (1 - компоненты ЛП, 2 - ЛП, 3 -разработка технологического процесса, 4 — система герметизации упаковки, 5 — микробиологические характеристики, 6— совместимость); ф углубленный подход, который базируется на принципе QbD; 4 комбинацию этих подходов. Принцип QbD подразумевает системный подход к разработке и основывается на получении надежных научных данных и управлении рисками для качества. При таком подходе разработку начинают с предварительного определения целей и уделяют особое внимание контролю продукции и процесса производства. Принятие подхода QbD обеспечивает постоянное производство препарата с предсказуемым и предопределенным качеством при уменьшении рисков для качества [4]. Центральными в подходе QbD являются
экспериментальные исследования. При этом стратегия эксперимента включает фазы скрининга, определения параметров (количественной оценки эффектов переменных и их взаимодействия друг с другом) и оптимизации (в т. ч. изучения устойчивости). Важнейшее значение приобретает аналитическое сопровождение экспериментов и оценка аналитических методик, необходимых для контроля процесса и продукции.
При подходе QbD элементы фармацевтической разработки как минимум включают:
+ определение целевого профиля качества препарата с учетом таких его характеристик, как путь введения, лекарственная форма, биодоступность, дозировка и стабильность, + установление критических показателей качества фармацевтического продукта, что дает возможность изучения и контроля характеристик, которые имеют воздействие на его качество,
+ определение качественных параметров лекарственных субстанций, наполнителей и т. п., входящих в препарат, а также выбор типа и количества наполнителей для получения фармацевтического продукта желаемого качества, + выбор соответствующего технологического процесса, + установление стратегии контроля. Продвинутый подход к разработке продукта — «спланированное качество» — дополнительно должен включать следующие пункты:
4 систематическую оценку и совершенствование рецептуры и технологического процесса, включая: + определение показателей материала и параметров процесса, которые способны повлиять на критические параметры качества продукта (на основе первоначальных знаний, эксперимента и оценки риска),
+ определение характеристик, которые связывают материальные признаки и параметры процесса с критичес-
кими параметрами качества продукта; ф углубленное понимание процесса (включая представление о пространстве разработки) в сочетании с управлением рисками для качества (в режиме реального времени) с целью установления соответствующей стратегии контроля.
Основные преимущества концепции Quality-by-Design перед традиционной фармацевтической разработкой представлены в таблице 1. Таким образом, подобный системный подход может обеспечить непрерывное совершенствование на протяжении жизненного цикла продукта [5]. В кратком виде элементы фармацевтической разработки согласно ICH Q8 приведены ниже.
• ЭЛЕМЕНТЫ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ РАЗРАБОТКИ
В данном разделе уточняются возможные подходы к получению более глубо-
таблица 1 Основные положения концепции Quality-by-Design
Аспект Традиционный подход Улучшенный подход (Quality-by-Design)
Вся фармацевтическая разработка Преимущественно эмпирический подход Исследования по разработке часто проводятся с одной переменной за один раз Систематическое изучение свойств используемого сырья и параметров процесса с точки зрения их влияния на критические параметры качества продукта Многофакторные эксперименты для понимания продукта и процесса Создание пространства разработки Применение инструментов технологии анализа процесса (РАТ)
Производственный процесс Постоянный Проверка в основном базируется на исходных полномасштабных пробах Фокусирование на воспроизводимости и оптимизации Регулируемый в рамках пространства разработки Валидация на протяжении всего жизненного цикла В идеале непрерывный процесс контроля Фокусирование на стратегии контроля и надежности продукта Использование методов статистического контроля процессов
Элементы управления процессом Тестирование в процессе производства в основном на предмет решения «соответствует — не соответствует» Автономный режим анализа (контроль образцов в лабораториях) Инструменты РАТ используются с опережающими элементами управления, базирующимися на откликах Действия процесса отслеживаются и направляются для поддержки постоянных попыток улучшения и совершенствования продукта
Спецификация продукта Основные средства контроля Базируется на данных серий, доступных на момент регистрации Часть стратегии полного контроля продукта Основано на желаемом действии продукта с необходимой существенной информацией
Стратегия контроля Качество лекарственного препарата в основном контролируется промежуточными и конечными тестированиями продукта Качество продукта обеспечивается стратегией контроля, учитывающей риски и разработанной для конкретного продукта и процесса Стратегия, направленная на контроль качества в реальном времени или сокращение тестирований конечного продукта
Управление жизненным циклом продукта Реактивный способ управления (присутствуют действия по исправлению и решению проблем) Преимущественно предупреждающие действия Непрерывное совершенствование продукта
ких знаний о продукте и процессе разработки.
Планируемый профиль продукта
Планируемый профиль продукта представляет собой краткое изложение предполагаемых качественных характеристик фармацевтического продукта, которые в идеале будут необходимы для получения гарантии желаемого качества и, следовательно, безопасности и эффективности готового ЛП. К характеристикам планируемого профиля продукта относят: 4 лекарственную форму и путь введения;
ф силу действия лекарственной формы;
4 терапевтическую дозу и фармакоки-нетические особенности (например, растворение, аэродинамические свойства), присущие лекарственной форме разрабатываемого продукта; ф критерии качества ЛП (например, стабильность, стерильность, отсутствие примесей), которые должны быть присущи запланированному фармацевтическому продукту, подлежащему продаже.
Критические параметры качества
Критический параметр качества (КПК, CQA) — физическое, химическое, биологическое, микробиологическое свойство или характеристика, которые для обеспечения желаемого качества продукта должны находиться в пределах соответствующих границ. КПК, как правило, связаны с субстанцией препарата, наполнителями, полупродуктами и готовым лекарственным препаратом [6]. КПК фармацевтических продуктов включают свойства, которые передают желаемые качество, безопасность и эффективность. КПК твердых лекарственных форм, как правило, являются теми аспектами, которые влияют на чистоту продукта, активность, надежность препарата. КПК для других систем доставки могут дополнительно включать в себя больше специфических характеристик продуктов, таких как аэродинамические свойства — для ингаляционных продуктов, стерильность — для парентеральных, сила клейкости — для тран-сдермальных пластырей. Для субстанции препарата или промежуточных
продуктов КПК могут дополнительно включать свойства, которые влияют на всасываемость препарата. КПК фармацевтических продуктов используются для управления процессом фармацевтической разработки. Перечень возможных КПК может быть изменен после выбора рецептуры и технологического процесса, а также по мере накопления знаний о продукте и процессе.
Подходящие КПК могут быть определены экспериментально и при повторяющемся процессе управления рисками по качеству, при этом оценивается степень влияния изменений КПК на качество продукта.
Оценка рисков: привязывание свойств материала и параметров процесса к критическим параметрам качества
Оценка рисков представляет собой важный научный процесс, в ходе управления рисками по качеству определяют свойства материала и параметры процесса, оказывающие воздействие на КПК продукта [7].
Инструменты оценки рисков могут использоваться для определения параметров (например, оперативность, оборудование), чтобы в дальнейшем иметь воздействие на качество продукта. Исходный перечень потенциальных параметров может быть весьма обширным, но, вероятно, будет сужен по мере углубления знаний о процессе. Далее перечень может уточняться в ходе проведения экспериментов для определения значения индивидуальных переменных и потенциальных взаимодействий. Выявленные существенные параметры могут сразу же быть подвергнуты дальнейшему изучению для достижения более высокого уровня понимания процесса.
Пространство разработки (ПР)
В ПР может быть описана связь между КПК и входами процесса (под входами подразумевают исходные переменные факторы и параметры процесса) [8, 9].
Выбор переменных
Оценка рисков и эксперименты, направленные на разработку процесса, могут не только привести к пониманию взаимосвязи и результатов влияния процес-
са на КПК продукта, но и помочь определить переменные и их диапазоны, с помощью которых может быть достигнуто однородное качество. Таким образом, эти переменные могут быть отобраны для включения в ПР. К досье должно быть приложено объяснение с описанием того, какие переменные были рассмотрены, как они затрагивают процесс и качество продукта и какие параметры были включены или исключены из ПР. Переменные вводные или параметры процесса, которые отличаются в рамках полного потенциального ряда операций, не следует включать в ПР, если это не влияет на КПК. Контроль таких переменных относится к сфере надлежащей производственной практики (GMP). Определение и описание пространства разработки при подаче документов ПР — это некая комбинация одного или нескольких параметров процесса, влияющих на желаемое свойство продукта. По результатам многофакторного эксперимента устанавливаются допустимые диапазоны изменчивости каждого параметра процесса исходя из степени его влияния на ожидаемую спецификацию качества продукта.
ПР операций
Заявитель может выбрать установку независимого ПР для одной или более операций или устанавливать единое ПР, которое охватывает многочисленные операции. При том что часто проще разработать отдельные ПР для каждой операции, больше эксплуатационной гибкости может обеспечить ПР, которое охватывает весь процесс [9].
Отношение ПР к масштабу и оборудованию
Определяя ПР, следует принимать во внимание, какой тип эксплуатационной гибкости является желательным. ПР может быть создано в малом или экспериментальном масштабе. При этом нужно обосновать уместность такого ПР в отношении предлагаемого масштаба производственного процесса, а также обсудить потенциальные риски, связанные с масштабированием. Если необходимо, чтобы ПР было применимым к многократному операционному масштабированию, такое ПР следует описывать ис-
ходя из параметров, не зависящих от масштаба. Например, в ситуации, когда продукт чувствителен к перемешиванию, ПР может включать в себя скорость перемешивания, а не норму перемешивания. Безразмерные величины и/или модели для масштабирования также могут быть включены как часть описания пространства разработки. Создание ПР может быть полезным при замене производственной площадки или при переносе технологии.
ПР против доказанных приемлемых диапазонов Доказанный приемлемый диапазон — характеризованный диапазон параметра процесса, для которого действие в пределах такого диапазона при соблюдении других постоянных параметров приведет к созданию материала, отвечающего соответствующим требуемым критериям качества. ПР не состоит из доказанных приемлемых диапазонов. Однако доказанные приемлемые диапазоны, основанные на одномерном эксперименте, могут обеспечить некоторые знания о процессе.
ПР и границы максимального отклонения от параметров Также полезно знать, где могут находиться границы максимального отклонения от параметров, или же определять возможные модели максимального отклонения от параметров. Однако это не существенная часть создания самого ПР.
Стратегия контроля
Стратегия контроля разработана для того, чтобы последовательно гарантировать качество продукта [10]. Элементы стратегии контроля должны описывать и подтверждать то, каким образом в ходе производственного процесса средства управления используемыми материалами вносят вклад в качество конечного продукта. Такие средства управления должны быть основаны на изучении продукта и как минимум включать в себя контроль свойств используемого материала и критических параметров.
Стратегия контроля может включать в себя следующие элементы (но не ограничиваться ими):
ф Контроль свойств используемого материала (например, субстанция препарата, вспомогательные вещества, первичные упаковочные материалы), который основывается на понимании их воздействия на качество и характеристики продукта. ф Спецификацию продукта. ф Элементы управления для единичных операций, которые оказывают влияние на технологический процесс или качество конечного продукта (например, влияние сушки на распадае-мость, распределение размера частиц при растворении).
ф Выпуск при незавершенном процессе или в реальном времени вместо испытаний конечного продукта. + Программу мониторинга (например, полное тестирование продукта через равномерные интервалы) для того, чтобы проверить многомерные модели предсказуемости.
Управление жизненным циклом продукта и непрерывное совершенствование
У компаний есть возможность на протяжении жизненного цикла препарата вносить усовершенствования для улучшения качества конечного продукта. К примеру, сразу после утверждения пространство разработки предоставляет заявителям возможность оптимизации и приспособления процесса с учетом системы качества. Пространство разработки не обязательно должно быть статичным по своей природе, периодически должна происходить его переоценка для гарантии того, что процесс идет, как и планировалось, с целью достижения необходимых параметров качества продукта. Для определенных ПР необходима периодическая поддержка с использованием математических моделей (например, при проверке калибровки). После получения дополнительной информации о процессе может быть желательным расширение, сокращение или повторное определение пространства разработки [11].
• ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время новая парадигма фармацевтической науки и промышленности, заложенная в руководствах
ICH Q8, Q9 и Q10, продолжает развиваться; она будет служить руководством для компаний по внедрению принципов QbD в целях достижения наилучших стандартов качества [12, 13]. Принятие принципов QbD означает признание концепции, гласящей, что «Качество не может быть проверено на продукции, оно должно быть заложено при разработке». Таким образом, руководство ICH Q8 требует проведения на этапе фармацевтической разработки комплексных экспериментальных исследований, которые характеризуются большим объемом и высоким научным уровнем, что значительно повышает роль науки в создании лекарственных препаратов [14, 15].
Для фармацевтической разработки лекарственных препаратов на современном уровне необходима система, которая включает несколько составляющих:
+ общий методологический подход к фармацевтической разработке, дополненный специальными подходами к разработке препаратов в определенных лекарственных формах, а также нормативными требованиями к методам исследований, качеству сырья, материалов, лекарственных форм и препаратов, которые изложены в ведущих фармакопеях;
+ наличие специализированных структурных подразделений для проведения разнообразных исследований: физико-химических, технологических, аналитических, микробиологических, фармакологических, фарма-кокинетических, токсикологических и др.; некоторые из них требуется проводить по правилам GLP; + наличие квалифицированного персонала со знаниями и опытом, необходимыми для планирования научно-исследовательских работ, руководства разработкой, координации экспериментальных исследований, выполнения нужных экспериментов, обобщения результатов, составления регистрационных досье и проведения их экспертиз;
+ наличие современных технических средств (помещений и оборудования) для проведения специализированных экспериментальных работ;
При этом, кроме лабораторных и аналитических приборов, необходимо опытное технологическое оборудование, моделирующее промышленное и позволяющее в дальнейшем осуществить перенос (трансфер) технологии и масштабирование процесса. Для разработки препаратов, оказывающих очень сильное физиологическое или специфическое токсикологическое действие, разработчикам необходимо иметь отдельные технические средства, изолированные системы и т. д. [16, 17]. В нашей стране руководства ICH Q8, Q9 и Q10 носят пока рекомендательный характер. При этом очевидно, что, если отечественные производители и регуляторные органы в ближайшее время не возьмут на вооружение подходы лидеров мирового рынка, мы на долгие годы неизбежно отстанем в инновациях. Соответственно, мы никогда не сможем составить конкуренцию мировому фармацевтическому сообществу. И не столько по качеству, сколько по эффективности организации производства лекарственных средств.
ИСТОЧНИКИ
1. Woodcock J. The concept of pharmaceutical quality. Am Pharm Rev, 2004, 1-3.
2. ICH Topic Q8 (R2). Part I. Pharmaceutical Development (EMEA/CHMP/167068/2004 Note for Guidance on Pharmaceutical Development).
3. ICH Topic Q8. Part II. Annex Pharmaceutical Development (EMEA/CHMP/167068/2004 Annex to Note for Guidance on Pharmaceutical Development).
4. Karanakov L, Tonic-Ribarska J. ICH Q8 implementation by a generic pharmaceutical industry - critical view. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2011, 44: 118-119.
5. Kepert JF, Cromwell M, Engler N, Finkler C, Gellermann G, Gennaro L et al. Establishing a control system using QbD principles. Biologicals, 2016, 44(5): 319-31.
6. Yu LX. Pharmaceutical quality by design: product and process development, understanding, and control. Pharm Res, 2008, 25: 781-91.
7. Kelley B, Cromwell M, Jerkins J. Integration of QbD risk assessment tools and overall risk management. Biologicals, 2016, 44(5): 341-51.
8. Rozet E, Lebrun P, Debrus B, Boulanger B, Hubert P. Design Spaces for analytical methods. Trends in Analytical Chemistry, 2013, 42: 157-167.
9. Rozet E, Lebrun P, Michiels JF, Sondag P, Scherder T, Boulanger B. Analytical procedure validation and the quality by design paradigm. J Biopharm Stat., 2015, 25(2): 260-8.
10. Rathore AS, Pathak M, Godara A. Process development in the QbD paradigm: Role of process integration in process optimization for production of biotherapeutics. Biotechnol Prog, 2016 Mar, 32(2): 355-62.
11. Lionberger RA, Lee SL, Lee LM, Raw A, Lawrence XYu. Quality by Design: Concepts for ANDAs. AAPS J, 2008 Jun, 10(2): 268-276.
12. ICH Topic Q9. Quality Risk Management.
13. ICH Topic Q10. Pharmaceutical Quality System.
14. Wu H, Khan MA. Quality-by-design (QbD): an integrated approach for evaluation of powder blending process kinetics and determination of powder blending end-point. J Pharm Sci, 2009, 98(8): 2784-98.
15. Rathore AS, Winkle H. Quality by design for biopharmaceuticals. Nat Biotechnol, 2009, 27: 26-34.
16. Drennen JK. Quality by Design — What Does it Really Mean? J Pharm Innov, 2007, 2: 65-66.
17. Yu L.X. Pharmaceutical Quality by Design: Product and Process Development, Understanding, and Control. Pharmaceutical Research, 2008, 25(4): 12-14.
