CC BY
7МЕДИЦИНА ТРУДА 4
И ПРОМЫШЛЕННАЯ ЭКОЛОГИЯ 2013
ЕЖЕМЕСЯЧНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
УДК 613.8:658.53
М.В. Бидевкина
РЕЗУЛЬТАТЫ УТОЧНЕНИЯ РАСЧЕТНОГО МЕТОДА ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГИГИЕНИЧЕСКИХ НОРМАТИВОВ ДЛЯ ВОЗДУХА РАБОЧЕЙ ЗОНЫ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ВЛИЯНИЕМ НА НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
Федеральное бюджетное учреждение науки «Научно-исследовательский институт дезинфектологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Москва
Предложен новый метод расчета гигиенических нормативов в воздухе рабочей зоны на основе определения в краткосрочном эксперименте параметров токсикометрии различных по химической структуре, токсичности и опасности химических веществ с преимущественным влиянием на нервную систему.
Ключевые слова: гигиеническое нормирование, нервная система, порог острого ингаляционного воздействия.
M.V. Bidevkina. Final results of calculation method determining hygienic norms in workplace air for chemicals with predominant influence on nervous system
Federal budgetary institution of a science Scientific Research Disinfectology Institute (FBIS SRDI),
Moscow
The author suggested a new method estimating hygienic norms in air of workplace, based on short-term experiment that determines toxicometric parameters for chemicals variable in structure, toxicity and jeopardy, affecting mo stly nervous system.
Key words: hygienic regulation, nervous system, threshold of acute inhalation impact.
В условиях широкого использования химических веществ в различных отраслях промышленности большое значение имеет разработка мероприятий, направленных на сохранение здоровья работающих и населения в целом. Одной из профилактических мер предупреждения интоксикации промышленными веществами является установление гигиенических нормативов. В настоящее время продолжается поиск оптимальных путей санитарной стандартизации воздействия ксенобиотиков на организм человека. Одним из таких направлений является использование свойств избирательности действия химических соединений на отдельные органы и системы организма человека [2]. Большую группу промышленных химических соединений составляют вещества с преимущественным влиянием на нервную систему
[5]. Важность изучения функции нервной системы обусловлена ее значением в патогенезе острых и хронических интоксикаций, что отражено в классификации профессиональных заболеваний [1]. Для оценки влияния веществ на функциональное состояние нервной системы подопытных животных применяются разнообразные методы. В настоящее время широко используется исследование поведенческих реакций (ориентировочного рефлекса, двигательной активности и др.). Регистрация поведенческих реакций при однократном ингаляционном воздействии положена в основу метода прогнозирования ориентировочных безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны [4].
Целью данной работы являлось совершенствование расчетного метода определения гигиени-
Москва
© Медицина труда и промышленная экология, 2013
ческих нормативов для воздуха рабочей зоны и создание базы данных для химических веществ с преимущественным влиянием на нервную систему.
Материалы и методы исследования. При различных путях поступления в организм изучены токсичность и опасность 30 веществ, относящихся к различным классам химических соединений: производные фенола, пиперидина, бензофенона, фторированные углеводороды, эфиры карбоновой кислоты и др. Экспериментальные исследования проведены в соответствии с методическими указаниями [3].
Исследования по определению порогов острого и подострого ингаляционного воздействия химических веществ проведены на белых крысах популяции Вистар, полученных из питомника филиала ФГБУ «НЦБМТ» РАМН «Андреевка» и содержащихся в виварии ГОУ ВПО РГМУ Рос-здрава. Для оценки функционального состояния органов и систем белых крыс использовались биохимические, физиологические, морфологические методы исследования. Для изучения функции нервной системы у белых крыс регистрировали суммационно-пороговый показатель (СПП) и оценивали комплекс поведенческих реакций (тесты «Открытое поле», «Темная камера со светлыми отверстиями» — «ТКСО»), которые характеризуют двигательный компонент ориентировочной реакции и эмоциональной реактивности животных. Данный комплекс методов является стандартным при исследовании нервной системы экспериментальных животных.
Статистическую обработку полученных результатов осуществляли по методу Стьюдента-Фишера при степени достоверности р<0,05,
использовали 2-факторный корреляционный и многофакторный регрессионный анализ.
Результаты исследования. В результате проведенных исследований установлено, что 9 из 30 веществ (30%) обладают преимущественным влиянием на нервную систему (Lim > Lim ). Параметры токсикомет-
J N ac ac spec
рии этих веществ приведены в табл. 1.
Изученные вещества при поступлении в организм лабораторных животных через желудочно-кишечный тракт относятся к умеренно или малоопасным веществам в соответствии с классификацией ГОСТ 12.007-76; обладают слабой кумулятивной активностью при повторном введении в желудок; не оказывают кожно-резорбтивного и сенсибилизирующего действия.
Величины установленных Limac находились в трех интервалах: от 60 до 90 мг/м3, от 290 до 480 мг/м3 и на уровне 382 000 мг/м3. Соединения, которые вошли в первый интервал: аммония перренат, мелем, трипропиленфенол, 4-ами-но-2,2,6,6-тетраметилпиперидин и 2,2,6,6-те-траметилпиперидин-4-он характеризуются как умеренно опасные при ингаляции, во второй и третий — как малоопасные вещества.
У подопытных крыс на уровне Limac регистрируемые изменения отдельных компонентов поведенческих реакций (горизонтальная и вертикальная подвижность, заглядывание в отверстия-«норки», латентный период первого выглядывания и др.) изменялись преимущественно в сторону снижения, а СПП — в сторону увеличения по сравнению с контролем, что отражает угнетение функционального состояния нервной системы.
Таблица 1
Параметры токсикометрии изученных химических веществ
№ Соединение № CAS DL50, мг/кг, мыши/ крысы Lim„, мг/м3 ПДК/ ОБУВ, мг/м3
1 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин 36768-62-4 -/906 60 3
2 Аммоний перренат 13598-65-7 3500/- 78 2
3 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (хладон 227еа) 431-89-0 _ 382000 3000
4 Диметилкарбонат 616-38-6 4000/9200 312 20
5 4,4-диэфир-1,4-нафтохинон-2-диазид сульфокислоты и триоксибензофенона — >10000/ >10000 480 10
6 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-он 826-36-8 -/1539 84 3
7 Трипропиленфенол 616-38-6 716/- 68 5/2
8 Этиленкарбонат 94-49-1 8600/9500 290 20
9 1,3,4,6,7,9,9в-гептаазафенален-2,5,8-триамин (мелем) 1502-47-2 1200/- 90 2
Исследуемые параметры поведения лабораторных животных относятся к высокопластичным, поэтому их изменения оценивались как гигиенически значимые при сдвиге по сравнению с контролем на 30% и более [6]. Так, на уровне Lim снижение вертикальной активности в
ac 1
опытный группе для перренат аммония составило 69% ( опыт: 3,3±1,2, контр.: для
диметилкарбоната 43% (опыт: 3,3±0,4, контр.: 5,8±0,5), трипропиленфенола
58% ( опыт:
3,4±1,1, контр.: 8,1±1,9). Снижение горизонтальной подвижности колебалось в пределах от
30% для хладона 227еа ( опыт: 12,9±1,63, контр.: 18,3±2,3) до 56% для трипропиленфе-нола (опыт: 11,5±4,8, контр.: 26,6±3,3).
В тесте «ТКСО» время латентного периода до первого выглядывания крыс увеличивалось в среднем вдвое (для этиленкарбоната опыт:
51,3±4,3,
контр.: 34,3±5,5), а снижение количества выглядываний — от 32 до 68% (для три-пропиленфенола опыт: 10,9±1,9, контр.: 3,5±1,5).
На уровне действующих концентраций изменения двигательной активности опытных животных по сравнению с контролем носили аналогичный характер, но были более выражены по сравнению с минимально эффективным уровнем воздействия изучаемого вещества. Кроме того, наряду с нарушением функции нервной системы для некоторых соединений выявлено изменение функционального состояния дыхательной системы, печени, почек. Так, при воздействии хладона
227еа
в концентрации 976000 мг/м3 у белых крыс наблюдалось снижение частоты дыхания, свидетельствующее о раздражающем действии вещества в испытанной концентрации. Диме-тилкарбонат в концентрации на уровне 1100 мг/м3 приводил к изменению функционального состояния печени — повышению в сыворотке крови активности аланин-аминотрансферазы и снижению в моче содержания гиппуровой кислоты (после нагрузки бензойнокислым натрием) — биомаркёра детоксикационной функции этого органа. При ингаляции этиленкарбоната в концентрации на уровне 1060 мг/м3 отмечалось нарушение функционального состояния почек, которое характеризовалось снижением диуреза и содержания хлоридов в моче.
При субхроническом воздействии (1 месяц) трипропиленфенола на уровне Limubh наблюдалось изменение функции нервной системы: зарегистрировано снижение горизонтальной (опыт:
14,6±3,3, контр.: 27,6±4,1, р<0,05) вертикальной (опыт: 2,5±1,0, контр.: 5,9±1,0, р<0,05 ) подвижности крыс в тесте «Открытое поле», повышение
СПП ( опыт: 3,5±0,24,
контр.: 1,9±0,20, усл. ед., р<0,05). Одновременно выявлено нарушение функционального состояния почек: увеличение объема суточной мочи и уменьшение содержания в моче хлоридов. Таким образом, Limubh трипропиленфенола установлен по изменению функции нервной системы и почек на уровне 16,2 мг/м3.
Субхроническое ингаляционное воздействие этиленкарбоната на уровне Limubh (198,6 мг/м3) также оказывало влияние на функциональное состояние нервной системы. Через 1 месяц воздействия зарегистрировано снижение горизонтальной подвижности крыс в тесте «Открытое поле», а через 2 месяца воздействия — снижение вертикальной подвижности крыс в тесте «Открытое поле» и количество выглядываний в тесте «ТКСО». Кроме того, через 2 месяца ингаляции вещества зарегистрировано снижение синтеза гиппуровой кислоты, содержания хлоридов и мочевины в моче, что указывает на изменение функций печени и почек экспериментальных животных.
Обсуждение результатов. Проведенные исследования показали, что на уровне Limac нарушение функции нервной системы характеризовалось изменением СПП и поведенческих реакций крыс с преимущественным снижением двигательной и исследовательской активности животных, свидетельствующее о развитии торможения условно-рефлекторной деятельности животных.
При изучении субхронического воздействия химических веществ изменение функции нервной системы проявлялось одновременно или раньше, чем нарушения функций других органов. Так, при двухмесячной экспозиции этиленкарбоната изменение функции нервной системы выявлено раньше (через 1 месяц), чем нарушение функции почек и печени (через 2 месяца).
Проведенный математический анализ показал сильную корреляцию между ПДК/ОБУВ и Lim , (R=0,98, p<0,05, n=9) и между ПДК/ ОБУВ и DL50 (R=0,86, p<0,05, n=7) изученных веществ, которая ненадежна ввиду малочисленности материала. Поэтому использовалась база данных, созданная на основе материалов по обоснованию гигиенических нормативов химических веществ для воздуха рабочей зоны подкомиссии «Профессиональные риски и здоровье работающих при воздействии химических факторов» Проблемной комиссии « Нау чные основы медицины труда» РАМН, и объем выборки увеличен до 89 соединений. В ее состав вошли вещества, относящиеся к различным химическим классам: спирты, сложные эфиры,
ароматические углеводороды, хлорированные углеводороды, галогенопроизводные (фторированные, хлорированные), аминосоединения, пиперазины и др.
По величинам при введении в желу-
док указанные соединения относились ко 2—4 классам опасности. Пороги однократного ингаляционного действия химических веществ находились в пределах от
0,47 до 750000 мг/
м3. Для установления минимально эффективных концентраций при однократной экспозиции этих соединений, так же как и в приведенных экспериментальных исследованиях, использовались регистрация СПП и набор поведенческих реакций (тесты «Открытое поле», «ТКСО»). Величины ПДК/ОБУВ рассматриваемых веществ, колебались в пределах
0,01—5 000 мг/м3
(1—4 классы опасности).
При увеличении анализируемой группы соединений сильная корреляция между ПДК/
ОБУВ
и Lim сохранилась (R=0,89, p<0,05, n = 89); а между ПДК/ОБУВ и DL стала умеренной (R=0,45, p<0,05, n=72), что более точно выражает действительную закономерность.
На основании проведенного математического анализа (коэффициент корреляции, стандартная ошибка, количество наблюдений, высокая статистическая значимость) рекомендуются следующие формулы расчета гигиенических нормативов веществ для воздуха рабочей зоны с избирательным влиянием на нервную систему:
lg ОБУВ = 0,895 lg Lim - 1,262 (мг/м3), (R=0,89, p<0,00000); ас
lg ОБУВ = 0,930 lg Lim + 0,184 lg DL50 - 1,985 (мг/м3), (R=0,84, p<0,0000).
Ранее рекомендуемые формулы для расчета
ОБУВ
органических веществ, Lim которых устанавливался по поведенческим реакциям, были разработаны на основе значительно меньшего количества соединений (19) и при наличии умеренной корреляции между
ОБУВ и параметрами токсикометрии: Lim и DL .
В связи с тем, что при проведении математического анализа в состав выборки вошли разнообразные по химической структуре, физико-химическим свойствам, токсичности и опасности химические соединения, указанные формулы считаем возможным рекомендовать не только для
ОБУВ, но и для прогнозирования
ПДК в воздухе рабочей зоны веществ, обладающих преимущественным влиянием на нервную систему.
Выводы. 1. Предложен более точный и надежный метод расчета гигиенических нормативов химических веществ с преимущественным влиянием на нервную систему. Метод основан на определении порога острого ингаляционного действия на лабораторных животных (белые крысы) по интегральным и специфическим показателям интоксикации. 2. Изменение функции нервной системы, выявленное при однократном воздействии различных соединений, сохраняется и при длительной экспозиции и может проявляться ранее, чем функциональные изменения других органов и систем экспериментальных животных.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Архипова О.Г. Руководство по профессиональным заболеваниям / Под ред. Н.Ф. Измерова. М.: Медицина,
1983. — Т. 1. — С. 45—51.
2. Иванов Н.Г. Общая токсикология / Под ред. Курляндского Б.А. и Филова В.А. — М.: Медицина,
2002. — С. 325—344.
3. Методические указания к постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны. № 2163-80 от 4.04.80. — М., 1980. — 20 с.
4. Методические указания по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны. № 4000-85 от 4.11.85. — М., 1985. — С. 6.
5. Российская энциклопедия по медицине труда / 1л. ред. Н.Ф. Измеров. — М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. — С. 460.
6. Саноцкий И.В., Тимофиевская Л.А., Балыни-на Е.С. / Принципы и методы установления ПДК вредных веществ. Ордена Трудового Красного Знамени
НИИ ГТ и ПЗ АМН СССР. М., 1983. — С. 80—84.
Поступила 09.11.12
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Бидевкина Марина Васильевна,
канд. мед. наук, зав. лабораторией токсикологии дез-
средств ФБУН «НИИ дезинфектологии» Роспотреб-
надзора. E-mail: BidevkinaMV@niid.ru
