Научная статья на тему 'Результаты наблюдательного проспективного исследования эффективности и безопасности белимумаба (Бенлисты®) при системной красной волчанке в реальной клинической практике'

Результаты наблюдательного проспективного исследования эффективности и безопасности белимумаба (Бенлисты®) при системной красной волчанке в реальной клинической практике Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
822
73
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА / БЕЛИМУМАБ / ЭФФЕКТИВНОСТЬ / БЕЗОПАСНОСТЬ / SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS / BELIMUMAB / EFFICACY / SAFETY

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Асеева Е.А., Соловьев С.К., Меснянкина А.А., Решетняк Т.М., Лопатина Н.Е.

Терапия системной красной волчанки (СКВ) остается трудной задачей. Длительное применение глюкокор-тикоидов (ГК) и цитостатиков значительно улучшает жизненный прогноз, но в то же время способствует развитию необратимых органных повреждений. Важной задачей для практической ревматологии является оценка эффективности белимумаба (БЛМ) генно-инженерного биологического препарата (ГИБП), блокирующего В-лимфоцит-стимулирующий фактор (BlyS), зарегистрированного для лечения активной СКВ. Цель исследования оценить эффективность и безопасность применения БЛМ у больных СКВ с высокой и средней степенью активности. Материал и методы. В исследование включено 16 больных СКВ с активностью по SLEDAI-2K от 6 до 19 баллов, позитивных по антинуклеарному фактору (100%), с низким уровнем комплемента и высоким уровнем антител к нативной ДНК (81%). БЛМ применялся в виде ежемесячных внутривенных инфузий в дозе 10 мг/кг массы тела. Оценка эффективности и безопасности терапии проводилась ежемесячно и через год от начала терапии, определялись активность СКВ по SLEDAI-2K, общая оценка активности болезни врачом по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), динамика уровня антител к ДНК, содержание комплемента, доза ГК, индекс повреждения и нежелательные реакции. Результаты и обсуждение. Через год после начала лечения выяснилось, что терапия БЛМ оказалась эффективной в 62% случаев. Активность СКВ по SLEDAI-2К в целом по группе достоверно снизилась через 1 мес от начала лечения с 9,31+3,21 до 6,25+2,80 балла (р<0,04). Общая оценка активности болезни врачом по ВАШ за 1 мес достоверно снизилась с 19,25+6,60 до 13,68+3,97 мм (р<0,01) и достигла минимума (8,28+6,87 мм) к 10-му месяцу терапии. Достоверное снижение уровня антител к ДНК и повышение уровня С4-компонента комплемента отмечалось соответственно с 5-го и 3-го месяца лечения. У 6 из 10 пациентов, получивших полный курс терапии БЛМ, наблюдалось развитие ремиссии к 12-му месяцу. Достоверное снижение дозы ГК наблюдалось с 6-го месяца терапии. Нежелательные реакции были редкими. БЛМ был отменен в 4 случаях из-за недостаточной эффективности. Заключение. 12-месячная терапия БЛМ эффективна у больных СКВ с высокой и средней активностью по SLEDAI-2K и с высокой иммунологической активностью. Применение БЛМ при СКВ способствует снижению дозы ГК и не приводит к развитию серьезных нежелательных реакций.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Асеева Е.А., Соловьев С.К., Меснянкина А.А., Решетняк Т.М., Лопатина Н.Е.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Results of an observational prospective study of the efficacy and safety of belimumab (Benlysta®) in systemic lupus erythematosus in real clinical practice

Therapy for systemic lupus erythematosus (SLE) remains challenging. The long-term use of glucocorticoids (GC) and cytostatics considerably improves life expectancy, but at the same time favors the development of irreversible organ damages. To evaluate the efficacy of belimumab (BLM), a biological agent, that blocks B-lymphocyte-stimulating factor registered for the treatment of active SLE, is an important task of the practice of rheumatology. Objective: to evaluate the efficacy and safety of BLM in patients with high and moderate SLE activity. Subjects and methods. The investigation enrolled 16 patients with a Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI-2K) score of 6 to 19, who were positive for antinuclear factor (100%) and had low complement levels and high anti-native DNA antibodies (81%). BLM was used as monthly intravenous infusions at a dose of 10 mg/kg. The efficiency and safety of the therapy were evaluated monthly and 1 year after the initiation of treatment with BLM; SLE activity was estimated using SLEDAI-2K; a physician's global assessment of disease activity on a visual analogue scale (VAS); anti-DNA antibody level changes, complement levels, a GC dose, damage index, and adverse events were determined. Results and discussion. BLM therapy proved to be effective in 62% of cases at 1 year after therapy initiation. At 1 month, SLE activity significantly decreased with SLEDAI-2K score diminishment from 9.31+3.21 to 6.25+2.80 in the entire group (p < 0.04). Over a month, the physician's global assessment of disease activity significantly reduced from 19.25+6.60 to 13.68+3.97 mm (р<0.01) and reached minimum (8.28+6.87 mm) by 10 months of therapy. There was a significant decrease in anti-DNA antibodies and an increase in complement C4 level at 5 and 3 months of therapy, respectively. Six of the 10 patients who had received a complete cycle of BLM therapy achieved remission at 12 months. The dose of GC was significantly reduced at 6 months of therapy. Adverse events were rare. BLM was discontinued because of its inadequate efficacy in 4 patients. Conclusion. Twelve-month therapy with BLM is effective in patients with high and moderate SLE activity according to SLEDAI-2K and with high immunological activity. The use of BLM in SLE contributes to a GC dose reduction and fails to cause serious adverse events.

Текст научной работы на тему «Результаты наблюдательного проспективного исследования эффективности и безопасности белимумаба (Бенлисты®) при системной красной волчанке в реальной клинической практике»

Результаты наблюдательного проспективного исследования эффективности и безопасности белимумаба (Бенлисты®) при системной красной волчанке в реальной клинической практике

Асеева Е.А.1, Соловьев С.К.1, Меснянкина А.АЛ Решетняк Т.М.1, Лопатина Н.Е.1, Глухова C.И.1, Насонов Е.Л.12

1ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва, Россия, 2ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия 115522 Москва, Каширское шоссе, 34А; 2119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

1V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia; 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia 134A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522; 28, Trubetskaya St., Build. 2, Moscow 119991

Контакты: Елена Александровна Асеева; eaasseeva@mail.ru

Contact: Elena Aseeva; eaasseeva@mail.ru

Поступила 26.11.15

Терапия системной красной волчанки (СКВ) остается трудной задачей. Длительное применение глюкокор-тикоидов (ГК) и цитостатиков значительно улучшает жизненный прогноз, но в то же время способствует развитию необратимых органных повреждений. Важной задачей для практической ревматологии является оценка эффективности белимумаба (БЛМ) — генно-инженерного биологического препарата (ГИБП), блокирующего В-лимфоцит-стимулирующий фактор (BlyS), зарегистрированного для лечения активной СКВ. Цель исследования — оценить эффективность и безопасность применения БЛМ у больных СКВ с высокой и средней степенью активности.

Материал и методы. В исследование включено 16 больных СКВ с активностью по SLEDAI-2K от 6 до 19 баллов, позитивных по антинуклеарному фактору (100%), с низким уровнем комплемента и высоким уровнем антител к нативной ДНК (81%). БЛМ применялся в виде ежемесячных внутривенных инфузий в дозе 10 мг/кг массы тела. Оценка эффективности и безопасности терапии проводилась ежемесячно и через год от начала терапии, определялись активность СКВ по SLEDAI-2K, общая оценка активности болезни врачом по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), динамика уровня антител к ДНК, содержание комплемента, доза ГК, индекс повреждения и нежелательные реакции.

Результаты и обсуждение. Через год после начала лечения выяснилось, что терапия БЛМ оказалась эффективной в 62% случаев. Активность СКВ по SLEDAI-2К в целом по группе достоверно снизилась через 1 мес от начала лечения с 9,31+3,21 до 6,25+2,80 балла (р<0,04). Общая оценка активности болезни врачом по ВАШ за 1 мес достоверно снизилась — с 19,25+6,60 до 13,68+3,97 мм (р<0,01) — и достигла минимума (8,28+6,87 мм) к 10-му месяцу терапии. Достоверное снижение уровня антител к ДНК и повышение уровня С4-компонента комплемента отмечалось соответственно с 5-го и 3-го месяца лечения. У 6 из 10 пациентов, получивших полный курс терапии БЛМ, наблюдалось развитие ремиссии к 12-му месяцу. Достоверное снижение дозы ГК наблюдалось с 6-го месяца терапии. Нежелательные реакции были редкими. БЛМ был отменен в 4 случаях из-за недостаточной эффективности.

Заключение. 12-месячная терапия БЛМ эффективна у больных СКВ с высокой и средней активностью по SLEDAI-2K и с высокой иммунологической активностью. Применение БЛМ при СКВ способствует снижению дозы ГК и не приводит к развитию серьезных нежелательных реакций. Ключевые слова: системная красная волчанка; белимумаб; эффективность; безопасность. Для ссылки: Асеева ЕА, Соловьев СК, Меснянкина АА и др. Результаты наблюдательного проспективного исследования эффективности и безопасности белимумаба (Бенлисты®) при системной красной волчанке в реальной клинической практике. Научно-практическая ревматология. 2016;54(1):31-37.

RESULTS OF AN OBSERVATIONAL PROSPECTIVE STUDY OF THE EFFICACY AND SAFETY OF BELIMUMAB (BENLYSTA®) IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS IN REAL CLINICAL PRACTICE Aseeva E.A.1, Soloviev S.K.1, Mesnyankina A.A.1, Reshetnyak T.M.1, Lopatina N.E.1, Glukhova S.I.1, Nasonov E.L.1, 2

Therapy for systemic lupus erythematosus (SLE) remains challenging. The long-term use of glucocorticoids (GC) and cytostatics considerably improves life expectancy, but at the same time favors the development of irreversible organ damages. To evaluate the efficacy of belimumab (BLM), a biological agent, that blocks B-lymphocyte-stimulating factor registered for the treatment of active SLE, is an important task of the practice of rheumatology. Objective: to evaluate the efficacy and safety of BLM in patients with high and moderate SLE activity. Subjects and methods. The investigation enrolled 16 patients with a Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI-2K) score of 6 to 19, who were positive for antinuclear factor (100%) and had low complement levels and high anti-native DNA antibodies (81%). BLM was used as monthly intravenous infusions at a dose of 10 mg/kg. The efficiency and safety of the therapy were evaluated monthly and 1 year after the initiation of treatment with BLM; SLE activity was estimated using SLEDAI-2K; a physician's global assessment of disease activity on a visual analogue scale (VAS); anti-DNA antibody level changes, complement levels, a GC dose, damage index, and adverse events were determined.

Results and discussion. BLM therapy proved to be effective in 62% of cases at 1 year after therapy initiation. At 1 month, SLE activity significantly decreased with SLEDAI-2K score diminishment from 9.31+3.21 to 6.25+2.80 in the entire group (p < 0.04). Over a month, the physician's global assessment of disease activity significantly reduced from 19.25+6.60 to 13.68+3.97 mm (р<0.01) and reached minimum (8.28+6.87 mm) by 10 months of therapy. There was a significant decrease in anti-DNA antibodies and an increase in complement C4 level at 5 and 3 months of therapy, respectively. Six of the 10 patients who had received a complete cycle of BLM therapy achieved remission at 12 months. The dose of GC was significantly reduced at 6 months of therapy. Adverse events were rare. BLM was discontinued because of its inadequate efficacy in 4 patients.

Conclusion. Twelve-month therapy with BLM is effective in patients with high and moderate SLE activity according to SLEDAI-2K and with high immunological activity. The use of BLM in SLE contributes to a GC dose reduction and fails to cause serious adverse events. Keywords: systemic lupus erythematosus; belimumab; efficacy; safety.

For reference: Aseeva EA, Soloviev SK, Mesnyankina AA, et al. Results of an observational prospective study of the efficacy and safety of belimumab (Benlysta®) in systemic lupus erythematosus in real clinical practice. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(1):31-37 (In Russ.).

doi: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2016-31-37

Системная красная волчанка (СКВ) — потенциально смертельное хроническое аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся системным иммуновоспалительным поражением жизненно важных органов и чрезвычайным разнообразием клинических проявлений [1, 2]. За последние десятилетия благодаря рациональному применению глюкокортикоидов (ГК) и цитостатиков в лечении СКВ достигнут большой прогресс, 10-летняя выживаемость превышает 90%. В то же время у значительной части пациентов, несмотря на проводимое лечение, наблюдается рецидивирующе-ремитти-рующее течение, прогрессирование заболевания с развитием необратимых органных повреждений [3—5]. Исследование иммунопатогенеза продемонстрировало ключевое значение В-лимфоцитов в развитии СКВ и способствовало созданию «таргетных» моноклональных антител, блокирующих функцию и стимулирующих апоптоз некоторых субпопуляций В-лимфоцитов [6]. Первым генно-инженерным биологическим препаратом (ГИБП), одобренным Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в 2011 г. для лечения СКВ, стал белимумаб (БЛМ; Belimumab, Бенлиста®, GlaxoSmithKline) [7]. Он представляет собой полностью гуманизированные антитела к В-лимфоцит-стимулирующему фактору (BLyS), который является важнейшим цитокиновым компонентом регуляции функции, пролиферации и дифференцировки В-клеток. БЛМ предотвращает взаимодействие BLyS с клеточными рецепторами аутореактивных и наивных В-клеток, что приводит к подавлению характерной для СКВ В-клеточной гиперактивности, в частности синтеза ауто-антител [6, 7]. Официальными показаниями для назначения БЛМ являются средняя/высокая активность СКВ с поражением суставов, кожи, слизистых и серозных оболочек, высокая иммунологическая активность. Результаты рандомизируемых контролируемых испытаний (РКИ) и открытых исследований по изучению эффективности БЛМ свидетельствуют о возможности снижения дозы ГК, уменьшении частоты серьезных обострений и улучшении качества жизни больных СКВ [8, 9]. БЛМ согласно инструкции назначается в виде ежемесячных инфузий из расчета 10 мг/кг массы тела.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность БЛМ (Бенлисты®) в дозе 10 мг/кг массы тела у пациентов с СКВ со средней и высокой активностью и глюкокортикоидной зависимостью в реальной клинической практике.

Задачи: 1) изучить динамику показателей клинической и иммунологической активности СКВ на фоне лечения БЛМ; 2) изучить частоту обострений СКВ при использовании БЛМ у пациентов с исходно высокой и средней степенью активности заболевания; 3) оценить влияние терапии БЛМ на прогрессирование поражения органов и систем у пациентов с СКВ; 4) оценить стероидосберегающий эффект БЛМ.

Материал и методы

Дизайн. В исследование включались пациенты с СКВ, соответствующие критериям SLICC 2012 г., подписавшие информированное согласие. Критериями включения были: возраст >18 лет; активность СКВ средней и высокой степени по SLEDAI-2K от 6 до 19 баллов; наличие антител к ДНК >40 Ед/мл, определявшихся методом Elisa, или ан-тинуклеарного фактора (АНФ) Hep2 >1:160 h,p либо снижение уровня одного или нескольких компонентов комплемента (СЗ, С4, СН50); стабильная доза сопутствующей терапии (ГК и цитостатики и/или аминохинолиновых препаратов) в течение >60 дней до включения в исследование.

В исследование не включались пациенты с активным волчаночным нефритом, тяжелым поражением центральной нервной системы (судороги, психоз, кома, поперечный миелит), гематологическим кризом, с выраженной сопутствующей патологией, инфекционными заболеваниями, непереносимостью ГИБП в анамнезе; беременные женщины. Пациентов, прошедших скрининг и отвечающих критериям отбора, госпитализировали в клинику ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой для обследования и получения первых трех инфузий БЛМ. Последующие ин-фузии проводились в амбулаторном режиме 1 раз в 28 дней. Длительность лечения составила 48 нед (12 мес). БЛМ вводился внутривенно капельно в дозе 10 мг/кг массы тела в течение 1 ч согласно инструкции фирмы-производителя на 0, 14, 28-й день и в дальнейшем каждые 4 нед.

Клиническое исследование одобрено локальным комитетом по этике ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой (протокол №6 заседания комитета по этике от 14.03.2013 г.), а также ученым советом ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой.

Оценка эффективности и безопасности. Мониторинг осуществлялся ежемесячно. Во время каждого визита к врачу проводилась общая оценка активности болезни врачом по визуальной аналоговой шкале (ВАШ; от 0 до 30 мм, где 0 — нет активности заболевания, 30 — максимально возможная активность); оценивалась активность СКВ по индексу SLEDAI-2K (0 — нет активности, 1—5 — низкая, 6—10 — средняя, 11—19 — высокая и >20 — очень высокая активность). Увеличение значения SLEDAI между двумя визитами на 3—10 баллов интерпретировалось как умеренное обострение, более чем на 10—12 баллов — как выраженное обострение СКВ. Исходно, а также через 6 и 12 мес оценивался индекс повреждения (ИП) SLICC. Во время каждого визита проводили забор крови для проведения иммунологического, биохимического и общего исследования, тест Кумбса, забор мочи; регистрировали прием препаратов и нежелательные реакции.

Статистическая обработка данных. Данные интегрировали в электронную базу SILVER BLIPS. Статистическую обработку проводили с помощью компьютерной программы Statistica 10.0 для Windows (StatSoft Inc., США). Проверку соответствия распределения показателей нормальному закону проводили по величине коэффициентов асимметрии и эксцесса и критерия Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении определялись среднее

(М) и стандартное отклонение (а), при распределении, отличном от нормального, — медиана (Ме) [25-й; 75-й пер-центили]. Для сравнения количественных показателей при нормальном распределении использовались ^критерий Стьюдента и критерий Шеффе множественных сравнений (сравнение более чем двух групп).

Различия по частоте качественных признаков оценивались с помощью х2-критерия Пирсона. Различия определялись как статистически значимые при р<0,05.

Результаты

Исходные характеристики. В исследование включено 16 пациентов с СКВ (14 женщин и 2 мужчин), молодого возраста (в среднем 33,3±7,5 года), со средней длительностью

Таблица 1

Характеристика больных

Показатель

Значение

Пол, женщины/мужчины, п 14/2

Средний возраст, годы, М±а 33,3±7,5

Длительность заболевания, мес, М±а 70,9±41,7

Индекс SLEDAI-2K, баллы, М±а 9,3±3,2

Количество обострений за период болезни, М±а 5,0±4,0 Общая оценка активности болезни врачом по ВАШ, мм, М±а 19,25±6,60

Головная боль, п 1

Артрит, п 6

Протеинурия 0,26 г/л, п 1

Кожные высыпания, п 16

Алопеция, п 5

Язвы слизистых оболочек, п 9

Плеврит (адгезивный по данным КТ), п 2

Лихорадка, п 2

Лейкопения, п 1

Лимфопения, п 2 Иммунологическая активность:

АНФ+, п 16 антитела к ДНК от 55,4 до 300 Ед/мл (норма 0-20 Ед/мл), п 13

С3<0,9 г/л (норма 0,9-1,8 г/л), п 13

С4<0,1 г/л (норма 0,1-0,4 г/л), п 7

анти Ио^-А до 200 Ед/мл, п 3

Изолированный положительный тест Кумбса, п 1

ИП, баллы >0 9

1 5

2 1

3 2

4 1

Примечание. КТ - компьютерная томография.

Таблица 2

Терапия до назначения БЛМ

Препараты В анамнезе, п На момент включения, п

Метипред 16 16

Азатиоприн 6 4

Лефлуномид 0 1

Мофетила микофенолат 5 1

Циклоспорин А 1 0

Циклофосфан 9 0

Плаквенил 16 16

Плазмаферез 5 0

Ритуксимаб 5 0

заболевания 70,9+41,7 мес (табл. 1). На момент начала наблюдения у 10 пациентов наблюдалась средняя степень активности заболевания, у 6 — высокая, среднее значение индекса SLEDAI-2K составило 9,3+3,2 балла. Все пациенты имели рецидивирующе-ремиттирующее течение СКВ, среднее число обострений за период болезни составило 5,0+4,0. Среди клинических проявлений СКВ преобладало поражение кожи (п=16) и слизистых оболочек (п=9), преимущественно очаговая алопеция наблюдалась у 4 и диффузная — у одного больного. У 6 пациентов выявлялся полиартрит на момент начала наблюдения, у остальных поражение суставов имелось в анамнезе. Достаточно редкими были такие проявления СКВ, как лихорадка до 38 °С (п=1), головная боль (п=1), лейкопения до 2,2« 109/л (п=1), поражение почек в виде персистирующей протеинурии до 0,26 г/сут и снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до 38,8 мл/мин (п=1). В двух случаях при КТ выявлен односторонний адгезивный плеврит. Иммунологическая активность наблюдалась у всех включенных пациентов. АНФ и гипокомплементемия выявлялись в 100% случаев, антитела к ДНК в титрах от от 55,4 до 300 Ед/мл (при норме 0—20 Ед/мл) обнаружены у 13 из 16 пациентов (81%). Содержание С3-компонента комплемента было снижено до уровня <0,9 г/л (при норме 0,9—1,8 г/л) у 13, С4 до уровня <0,1 г/л (при норме 0,1—0,4 г/л) — у 7 больных. У трех пациенток выявлялся высокий титр антител к Ro/SS-A (анти-Ro/SS-A) до 200 Ед/мл, в одном случае — изолированный положительный тест Кумбса. У двух пациенток диагностировано поражение кожи по типу подострой кожной волчанки с классическими кольцевидными эритематозными высыпаниями, высокими титрами АНФ, антител к ДНК и анти Ro/SS-A. В одном случае эти проявления СКВ сочетались с полиартритом, в другом — с диффузной алопецией.

Необратимые органные повреждения выявлены у 9 больных: у 5 — катаракта, у 2 — изменения сетчатки, у 5 — асептические некрозы крупных суставов, у 1 — сахарный диабет, у 1 — остеопороз с переломами. У четырех пациентов было сочетание нескольких необратимых органных повреждений.

В анамнезе (табл. 2) все пациенты получали перо-ральные ГК и гидроксихлорохин, внутривенно вводился 6-метилпреднизолон, назначались цитостатики (цикло-фосфан, мофетила микофенолат, циклоспорин А и азатио-прин); 5 пациентам проводилась терапия ритуксимабом и 5 — плазмаферез.

При назначении БЛМ пациенты оставались на терапии пероральными ГК в средней дозе 14,5+4,4 мг/сут в пересчете на преднизолон и гидроксихлорохином 200—400 мг/сут; трое получали дополнительно азатиоприн 100—150 мг/сут, один — мофетила микофенолат 1000 мг/сут.

Влияние на активность заболевания. Активность заболевания по SLEDAI-2К в целом по группе достоверно снизилась (рис. 1) уже через месяц от начала лечения — с 9,31+3,21 до 6,25+2,80 (р<0,04). В течение последующих 8 мес индекс практически не менялся и оставался на уровне средней степени активности заболевания, лишь после 10-го месяца лечения среднее значение SLEDAI-2K соответствовало низкой активности СКВ (5,14+4,45). У шестерых пациентов наблюдалось снижение индекса SLEDAI-2K до 4 баллов ко 2-4-му месяцам лечения и в дальнейшем сохранялась лишь иммунологическая активность без клинических проявлений СКВ. Общая оценка активности болезни врачом по ВАШ за первый месяц достоверно снизилась -

с 19,25+6,60 до 13,68+3,97 мм (р<0,01) — и достигла минимума (8,28+6,87 мм) к 10-му месяцу терапии.

Не наблюдалось нарастания ИП в целом по группе за 12 мес лечения. У одной пациентки отмечено увеличение ИП на 1 балл за счет сформировавшегося порока сердца (недостаточность митрального клапана 3-й степени). При включении пациентки в исследование патологии со стороны сердечно-сосудистой системы не наблюдалось (данные эхокардиографии). Через 5 мес терапии возникло выраженное обострение СКВ с формированием недостаточности митрального клапана 3-й степени, с появлением протеинурии до 0,2 г/л, эритроцитурии. Состояние расценено как эндокардит Либмана—Сакса, начальное поражение почек. Проведена пульс-терапия 6-метилпреднизоло-ном 1000 мг, циклофосфаном 1000 мг, добавлен азатиоприн 150 мг/сут, продолжена терапия БЛМ 520,0 мг ежемесячно с последующим хорошим эффектом.

Динамика иммунологической активности. Более рефрактерными к терапии, чем клинические проявления, были иммунологические показатели активности СКВ, которые представлены на рис. 2 и 3. В целом по группе (см. рис. 2) достоверное снижение уровня антител к ДНК отмечалось лишь с 5-го месяца лечения (р<0,04). Хотя он снизился практически в 2,5 раза к 6-му месяцу и в 5 раз к 12-месяцу, в среднем по группе он оставался практически в два раза выше нормы. Мы оценили динамику компонентов комплемента (см. рис. 3) в группах пациентов с изначально сниженным содержанием С3 <0,9 г/л (п=13) и С4 <0,1 г/л (п=7). В целом по группе достоверного увеличения уровня С3-компонента комплемента не наблюдалось в течение всего периода наблюдения. Однако к 12-му месяцу лечения у двух из 13 пациентов он нормализовался. Уровень С4-компонента комплемента достоверно увеличивался начиная с 3-го месяца терапии и достиг нормы в среднем по группе к 6-му месяцу лечения (0,1+0,06 г/л).

Анализ исходов 12-месячной терапии. Десять из 16 больных закончили 12-месячное лечение БЛМ (табл. 3). У шести из них через 12 мес наблюдалась клиническая ремиссия заболевания с сохранением незначительной иммунологической активности (повышение уровня антител к ДНК и/или снижение концентрации С4-компонента комплемента). У четверых сохраняется незначительная активность заболевания за счет полиартралгий, незначительных кожных высыпаний на лице, иммунологической активности. У пациента с изначальной лейкопенией до 2,2« 109/л число лейкоцитов на фоне проводимого лечения нормализовалось начиная с 5-го месяца терапии и оставалось в пределах нормы (около 4,4« 109/л) в течение последующего периода. У пациентки с персистирующей протеинурией и сниженной СКФ суточная протеинурия не менялась в течение 10 мес терапии, оставаясь в пределах 0,2—0,3 г/л. За период наблюдения в моче не появлялся активный мочевой осадок. Наблюдалось повышение СКФ начиная с 3-го месяца терапии до 85 мл/мин, в дальнейшем она оставалась на уровне 120—109 мл/мин.

Все пациенты продолжают принимать ГК в дозе 5—15 мг/сут, плаквенил 200—400 мг/сут, один — мофетила микофенолат 1000 мг/сут, двое — азатиоприн 100 мг/сут, один — лефлуномид 20 мг/сут.

Средняя доза ГК во всей группе достоверно снижалась начиная с 6-го месяца (с 14,5+4,4 до 12,6+3,6 мг/сут; р<0,03) и достигла 8,6+2,3 мг/сут после года лечения. У 6 пациентов удалось снизить на 50% дозу ГК к 12-му месяцу лечения БЛМ.

В течение 12-месячного наблюдения у 5 пациентов отмечались умеренные обострения СКВ с повышением SLEDAI-2K на 3—10 баллов, появлением артрита, кожных высыпаний, снижением числа лейкоцитов до 3,0«109/л (в одном случае), повышением температуры до субфеб-рильных значений (в одном случае). Трем из пяти пациентов для купирования обострения проводилось внутривенное введение 6-метилпреднизолона перед инфузией БЛМ, одной — был дополнительно назначен азатиоприн в дозе 100 мг/сут, другой — лефлуномид 20 мг/сут. У одной паци-

Месяцы терапии Рис. 1. Динамика активности СКВ

Месяцы терапии

Рис. 2. Динамика уровня антител к ДНК, определенного методом Elisa (норма 20 Ед/мл)

0J-,-,-,-,-,-,-,-,-,-,-,—

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Месяцы терапии

Рис. 3. Динамика уровней С3- и С4-компонентов комплемента на фоне терапии БЛМ

ентки наблюдалось одно умеренное обострение за период наблюдения, у четверых — два раза за год, начиная с 3-4-го месяца терапии.

Причинами раннего прекращения участия в исследовании были: летальный исход у одного пациента, отказ от участия у другого, обострение заболевания (потеря эффективности) — у двух и отсутствие эффекта (первичная неэффективность) лечения — у двух пациентов. Препарат был отменен на 4-м месяце терапии у двух пациенток с СКВ с наличием поражения кожи по типу подострой кожной волчанки, высоким уровнем анти-Ro/SS-A и низким уровнем антител к ДНК в связи с сохраняющимися выраженными кожными высыпаниями, появлением новых очагов поражения и в одном случае сохраняющейся диффузной алопецией. В двух случаях терапия БЛМ была прекращена из-за выраженного обострения СКВ (увеличение SLEDAI-2K на 10—11 баллов между визитами). У одной из этих больных БЛМ был отменен на 8-м месяце терапии в связи с возобновлением лихорадки, снижением массы тела, рецидивом полиартрита, нарастанием Кумбс-положительной анемии (до 60 г/л), иммунологической активностью.

Таблица 3

Исходы терапии БЛМ через 12 мес лечения

Исход терапии

Число пациентов

Прекращена терапия БЛМ: 6

летальный исход 1

первичная неэффективность 2

вторичная неэффективность 2

отказ от лечения 1

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Проведен 12-месячный курс терапии 10

Клиническая ремиссия 6

Низкая активность заболевания 4

Снижение дозы ГК на 50% 6

Увеличение дозы ГК на 25% 1

Внутривенное введение 6-метилпреднизолона 500,0 мг 5

Добавление к терапии цитостатиков 3

20 15 10 5 0

19

р<0,04

9,31

10

р<0,001

SLEDAI-2K Общая оценка активности

болезни врачом по ВАШ □ До лечения □ Заключительный визит

Рис. 4. Сравнительная характеристика активности СКВ до назначения БЛМ и во время последнего визита (Т-критерий)

Таблица 4

Нежелательные реакции на фоне лечения БЛМ

Нежелательная реакция Число случаев

Летальный исход (вторичный иммунодефицит, 1

обусловленный высокой активностью заболевания)

Генитальный папилломатоз 1

Геморрагическая сыпь (на фоне сопутствующей 1

терапии варфарином)

Апатия, повышенная утомляемость 2

Обострения СКВ 9

Увеличение ИП SLICC на 1 балл 1

У второй пациентки лечение прекращено на 7-м месяце терапии в связи с рецидивом полиартрита, кожных высыпаний, язвочек на слизистой оболчке полости рта, повышением уровня антител к ДНК до 200 Ед/мл (при нормальных значениях на момент включения в исследование). При этом как в первом, так и во втором случае на 3, 4 и 5-м месяцах терапии отмечалась положительная динамика клинических проявлений волчанки, однако начиная с 6-го месяца постепенно развернулось выраженное обострение СКВ, которое не купировалось внутривенным введением 6-метилпреднизолона 500,0 мг в качестве премеди-кации к инфузии БЛМ во время последних двух визитов. Интересен факт, что у первой пациентки до назначения БЛМ наблюдались частые мигренеподобные головные боли, которые полностью купировались во время исследования и не беспокоят пациентку до настоящего времени (12 мес после окончания исследования). Вторая пациентка при включении имела высокий уровень АНФ и анти-Ro/SS-A при отсутствии антител к ДНК, однако на фоне введения БЛМ с 6-го месяца терапии уровень антител к ДНК у нее повысился до 200 Ед/мл.

Одна пациентка, жительница Ставрополя, не смогла приезжать на регулярные инфузии БЛМ и отказалась участвовать в исследовании. Ей провели три инфузии БЛМ в течение месяца с положительным эффектом.

В целом по группе значение SLEDAI-2K, общей оценки активности болезни врачом по ВАШ и уровень антител ДНК во время заключительного визита к врачу были достоверно ниже, чем при первом визите к врачу, что позволяет говорить о существенном снижении клинической и иммунологической активности заболевания (рис. 4).

Нежелательные реакции на фоне терапии БЛМ наблюдались у 4 пациентов (табл. 4). У одной из них на следующий день после первой инфузии препарата возникла отечность лица, затем появилась геморрагическая сыпь на руках и ногах. Состояние было расценено как аллергическая реакция, геморрагическая сыпь — как результат одновременного приема варфарина. После внутривенного введения 6-метилпреднизолона в дозе 250,0 мг данные явления были купированы и не повторялись после следующих инфузий БЛМ. Две пациентки отмечали апатию, повышенную утомляемость, плохое настроение с начала применения препарата. У одной больной на следующий день после каждой инфузии препарата начиналась диарея, которая купировалась в течение трех последующих дней. Еще у одной больной через 12 мес от начала лечения был выявлен генитальный папилломатоз. Ни в одном случае не наблюдалось учащения инфекционных заболеваний в течение года. Сезонная заболеваемость ОРВИ была не выше, чем в популяции.

Серьезной нежелательной реакцией стал летальный исход в одном случае на 2-м месяце лечения. Причиной смерти послужила острая плевропневмония на фоне высокой активности СКВ. Пациент — мужчина 29 лет, метис (отец — испанец, мать — русская), прибывший за месяц до госпитализации в клинику ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой из Южной Америки (Эквадор). Был болен около 1,5 года, дебют заболевания — с полиартралгий, эритема-тозных высыпаний на коже и стоматита. Во время пребывания в Эквадоре вел кочевой образ жизни, много загорал, принимал обезболивающие препараты, применял местно мази, к врачам не обращался. В апреле 2013 г. при обследовании обнаружены эритематозные высыпания на лице,

7

груди, спине, поражение слизистых оболочек (хейлит, стоматит, энантема), диффузная алопециея, полиартрит, снижение числа лейкоцитов до 3,9'109/л, высокая иммунологическая активность (антитела к ДНК >200 Ед/мл, анти-Ro/SS-A >200 Ед/мл, С3 - 0,71 Ед/мл, С4 - 0,08 Ед/мл, АНФ — 1/640), отмечались также субфебрильная лихорадка, снижение массы тела на 20%. Выставляется диагноз: СКВ подострого течения, активность - 3. Амбулаторно проводится пульс-терапия 6-метилпреднизолоном 1000 мг трижды, назначается метипред 12 мг/сут внутрь. На фоне лечения ГК купировался полиартрит, полностью исчезли высыпания на коже, регрессировала энантема, стали отрастать волосы. Сохранялись полиартралгии, общая слабость, субфебрильная температура. В мае 2013 г. активность заболевания расценивается как умеренная (SLEDAI-2K — 6 баллов), внутривенно введен БЛМ 520 мг с премедикацией метипредом 500,0 мг. После выписки ам-булаторно выполнены 4 инфузии БЛМ. На фоне лечения вновь рецидивируют полиартрит, высыпания, язвы слизистых оболочек, энантема неба, нарастают общая слабость, похудание, появляется фебрильная лихорадка. Доза мети-преда увеличивается до 24 мг/сут, проводится пульс-терапия 6-метилпреднизолоном 3000 мг и циклофосфаном 1000 мг, одновременно назначается антибактериальная терапия. Кожно-слизистый и суставной синдромы купируются, однако сохраняется гектическая лихорадка, нарастают похудание и общая слабость, боли в мышцах, появляется тромбоцитопения до 69'109/л. Были исключены туберкулез и сепсис, и пациент госпитализирован в Городскую клиническую больницу №4. За сутки у него развернулась картина острой плевропневмонии с летальным исходом, при патологоанатомическом исследовании — двусторонняя крупозная пневмония в стадии серого опеченения.

Обсуждение

После проведения двух масштабных клинических исследований, продемонстрировавших клиническую эффективность БЛМ, препарат был официально одобрен для лечения СКВ [10, 11]. Последующий post hoc анализ подтвердил эффективность БЛМ при добавлении к стандартной терапии: у большинства больных наблюдались значительное снижение частоты обострений, уменьшение серологической активности и ежедневной дозы преднизолона. Были выявлены предикторы эффективности лечения — высокая активность СКВ, низкий уровень комплемента, высокий уровень антител к ДНК и сопутствующая терапия предни-золоном на момент включения в исследование [12]. Интересные данные продемонстрированы в работе M. Dooley и соавт. [13], в которой были проанализированы результаты применения БЛМ у 267 пациентов с волчаночным нефритом, включенных в III фазу РКИ. Оказалось, что комбинация БЛМ и микофенолата мофетила у больных с высокой иммунологической активностью способствует снижению протеинурии и нормализации иммунологических показателей к 52-й неделе от начала терапии. В последние 3 года появились первые сообщения о применении БЛМ в реальной клинической практике. Так, в работе C. Collins и соавт. [14] анализируются результаты 12-месячной терапии БЛМ у 384 пациентов с СКВ. Примечательно, что препарат в дозе 10 мг/кг назначался ревматологами частной практики больным СКВ с умеренной степенью активности, с преимущественным поражением кожи, слизистых оболочек и полиартритом в условиях поликлинического мониторин-

га, оценка эффективности проводилась через 6 и 12 мес от начала терапии или после ее отмены. Оказалось, что клинический эффект наблюдался у 48% пациентов через 6 мес и у 30% через 12 мес, у большинства (77%) больных удалось снизить дозу преднизолона, а в 9% случаев преднизолон был полностью отменен. К недостаткам исследования можно отнести наличие иммунологической активности лишь у половины больных, исключение из оценки пациентов, получавших препарат <6 мес, и отсутствие информации о нежелательных реакциях. В других исследованиях эффективность инфузий БЛМ продемонстрирована у больных СКВ с преимущественным поражением суставов, кожи и слизистых оболочек [15-17]. Авторы отметили нарастание клинического эффекта после 6-го месяца терапии (в 48% случаев эффект был получен через 3 мес и в 58% -через 6 мес). В работе I. Yazdany и соавт. [15] небольшое снижение активности СКВ и уменьшение дозы ГК отмечено у 85% пациентов к 6-му месяцу лечения и у 65% -к 12-му. Следует отметить, что только у 33 из 68 больных (48%) высокая иммунологическая активность зарегистрирована до назначения БЛМ. Большое практическое значение имеют данные длительного применения БЛМ. При анализе 135 серопозитивных пациентов, продолжавших получать БЛМ в течение 7 лет, было установлено, что его применение способствовало значительному снижению активности, уменьшению частоты развития как легких, так и тяжелых обострений и снижению дозы ГК.

В Российской Федерации применению «таргетной» генно-инженерной терапии СКВ традиционно уделяется большое внимание; наш предыдущий опыт использования БЛМ свидетельствует о его эффективности у больных с высокой и средней активностью СКВ [18, 19].

В настоящем исследовании представлены результаты первого отечественного опыта применения БЛМ при СКВ в реальной клинической практике. Мы строго придерживались официальных показаний для назначения БЛМ: у всех больных были высокая или средняя активность болезни, частые обострения, поражение кожи наблюдалось у 100% пациентов, артрит и стоматит - у 37 и 56% соответственно, во всех случаях выявлялась высокая иммунологическая активность.

Через год от начала терапии не менее 12 инфузий БЛМ из расчета 10 мг/кг получили 10 из 16 больных. Шесть пациентов выбыли из исследования на более ранних сроках: двое — из-за первичной неэффективности, двое — из-за вторичной неэффективности, у одного был летальный исход (пневмония), и одна пациентка отказалась от лечения. У 6 из 10 пациентов, прошедших полный курс терапии, удалось достигнуть клинической ремиссии, а в 4 случаях отмечено значительное снижение активности.

Таким образом, клиническая эффективность через год от начала терапии подтверждена у 62% больных. Достижение клинического эффекта более чем у половины наших больных к 12-му месяцу соответствует данным других исследователей [15, 20]. У 9 из 10 больных, получавших БЛМ в течение года, одновременно со снижением клинической активности удалось существенно снизить дозу ГК (у 6 больных — на 50% от исходной). Снижение дозы ГК до минимальной является одной из важных целей назначения ГИБП при СКВ, так как длительное применение высоких и средних доз ГК достоверно увеличивает риск развития необратимых органных повреждений. В нашем исследовании применение БЛМ обеспечивало уменьшение иммуно-

логической активности с достоверным снижением уровня антител к ДНК и повышением содержания С3-компонента комплемента начиная с 3-5-го месяца терапии. При этом нежелательные реакции были редкими и их появление не препятствовало дальнейшей терапии. Лишь в одном случае мы наблюдали драматическое развитие болезни с летальным исходом в результате развития крупозной пневмонии, однако мы не можем подтвердить влияние терапии БЛМ на критическое течение заболевания в данном случае.

Таким образом, результаты 12-месячного применения БЛМ у 16 больных СКВ с высокой и средней активностью в целом соответствуют данным, представленным другими исследователями, и подтверждают необходимость длительного применения этого препарата с целью стойкого подавления активности и снижения дозы ГК.

Выводы

1. БЛМ в дозе 10 мг/кг зарекомендовал себя как достаточно эффективный и безопасный препарат у пациентов с СКВ средней и высокой степени активности и глюкокор-тикоидной зависимостью в реальной клинической практике.

2. На фоне лечения БЛМ клиническая активность СКВ снижалась начиная с первого месяца терапии (p<0,01) и достигла минимума к 10-му месяцу. Иммунологическая активность снижалась начиная с 5-го месяца ле-

ЛИТЕРАТУРА

1. Merkel PA. Systemic lupus erythematosus. In: Andreoli TE, Carpenter CCJ, Griggs RC, Loscalzo J, editors. Cecil Essentials of Medicine. 6th ed. Philadelphia, PA: Saunders; 2004. P. 745-9.

2. Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2008;358:929-39. doi: 10.1056/NEJMra071297

3. Eder L, Urowitz MB, Gladman DD. Damage in lupus patients — what have we learned so far? Lupus. 2013;22:1225-31. doi: 10.1177/0961203313492872

4. Petri M, Purvey S, Fang H, Magder LS. Predictors of organ damage in systemic lupus erythematosus: the Hopkins Lupus Cohort. Arthritis Rheum. 2012;64:4021-8. doi: 10.1002/art.34672

5. Manger K, Manger B, Repp R, et al. Definition of risk factors for death, end stage renal disease, and thromboembolic events in a monocentric cohort of 338 patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2002;61;1065-70. doi: 10.1136/ard.61.12.1065

6. Ding C, Foote S, Jones G. B-cell-targeted therapy for systemic lupus erythematosus. An update. Biodrugs. 2008;22(4):239-49. doi: 10.2165/00063030-200822040-00003

7. Navarra SV, Guzman RM, Gallacher AE, et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythemato-sus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2011;377:721-31. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61354-2

8. Merrill JT, Ginzler EM, Wallace DJ, et al; LBSL02/99 Study Group. Long-term safety profile of belimumab plus standard therapy in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64:3364-73. doi: 10.1002/art.34564

9. Ginzler EM, Wallace DJ, Merrill JT, et al. Disease control and safety of belimumab plus standard therapy over 7 years in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2014;41;300-9. doi: 10.3899/jrheum.121368

10. Wallace DJ, Stohl W, Furie RA, et al. A phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study of belimum-ab in patients with active systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2009;61:1168-78. doi: 10.1002/art.24699

11. Furie R, Petri M, Zamani O, et al. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythemato-sus. Arthritis Rheum. 2011;63:3918-30. doi: 10.1002/art.30613

чения за счет снижения уровня антител к ДНК и увеличения концентрации С4-компонента комплемента. БЛМ не оказал влияния на уровень С3-компонента комплемента.

3. На фоне терапии БЛМ умеренные обострения СКВ наблюдались у 50% пациентов, у 37% — после 12 мес терапии отмечалась клиническая ремиссия заболевания.

4. БЛМ оказал стероидосберегающий эффект. У 6 пациентов удалось на 50% снизить дозу ГК к 12-му месяцу лечения БЛМ, в целом по группе отмечалось достоверное снижение дозы ГК, начиная с 6-го месяца терапии.

5. На фоне лечения БЛМ не отмечено нарастания повреждения внутренних органов.

6. БЛМ не эффективен при СКВ с наличием поражения кожи по типу подострой кожной волчанки, высоким уровнем анти-Ro/SS-A и низким уровнем антител к ДНК.

Прозрачность исследования

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях

Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.

12. Van Vollenhoven R, Petri M, Cervera R, et al. Belimumab in the treatment of systemic lupus erythematosus: high disease activity predictors of response. Ann Rheum Dis. 2012;71:1343-9. doi: 10.113б/annrheumdis-2011-200937

13. Dooley M, Houssiau F, Aranow C, et al. Effect of belimumab treatment of renal outcome results from the phase 3 belimumab clinical trials in patients with SLE. Lupus. 2013;22:б3-72. doi: 10.1177/09б12033124б5781

14. Collins C, Dallera M, Mcguire A, et al. 12-month outcomes associated with Belimumab in patients with systemic lupus erythe-matosus in clinical practice settings: the Observe study. Arhritis Rheum. 2013;65(Supp1 l0):l740.

15. Yazdany J, Erkan D, Sanchez-Guerro J, et al. Post marketing experience with Belimumab in US Lupus Centres: data from the Lupus Clinical Trials Consortium, Inc. (LCTC) national patient registry. Arthritis Rheum. 20l3;65(Suppl l0):abstract 1605.

16. Askanase A, Yazdany J, Molta S. Post-marketing experiences with Belimumab in the treatment of SLE patients. Rheum Dis Clin North Am. 2014;40:507-17, viii. doi: l0.l0l6/j.rdc.20l4.04.007

17. Hui-Yuen J, Taylor J, Li XO, et al. Favorable response to Belimumab in pediatric-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2014;66:S293.

18. Насонов ЕЛ, Соловьев СК. Перспективы фармакотерапии системной красной волчанки. Научно-практическая ревматология. 2014;52(3):311-21 [Nasonov EL, Solovyev SK. Prospects for pharmacotherapy of systemic lupus erythematosus. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 20l4;52(3):3ll-21. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-311-321

19. Асеева ЕА, Соловьев СК, Меснянкина АА и др. Опыт применения белимумаба у больных системной красной волчанкой. Научно-практическая ревматология. 2015;53(3):329-35 [Aseeva EA, Soloviev SK, Mesnyankina AA, et al. Experience with belimumab in patients with systemic lupus erythematosus. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 20l5;53(3):329-35. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015-329-335

20. Andreoli L, Reggia R, Frassi M, et al. Belimumab for the treatment of refractory systemic lupus erythematosus: real-life experience in the first year of use in 18 Italian patients. Isr Med Assoc J. 2014;16:651-3.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.