CC BY
7© Коллектив авторов, 2013
Результаты лечения кандидемии у больных с опухолями системы крови
Г.А. КЛЯСОВА, Е.В. БЛОХИНА, А.Н. ГРАЧЕВА, С.К. КРАВЧЕНКО, Е.Н. ПАРОВИЧНИКОВА, Г.М. ГАЛСТЯН
Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
Results of treatment for candidemia in patients with blood system tumors
G.A. KLYASOVA, E.V. BLOKHINA, A.N. GRACHEVA, S.K. KRAVCHENKO, E.N. PAROVICHNIKOVA, G.M. GALSTYAN Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow
Резюме
Цель исследования. Изучить этиологию, клинические проявления, факторы риска и результаты лечения кандидемии (КЕ) у больных с опухолями системы крови.
Материалы и методы. В исследование включили находившихся на лечении в ГНЦ МЗ РФ с 2006 по 2012 г. пациентов с КЕ и гемобластозами. Диагноз КЕ устанавливали при однократном выделение Candid spp. из гемокультуры и наличии симптомов инфекции.
Результаты. В течение 7 лет КЕ диагностирована у 57 больных в возрасте от 17 до 77 лет (медиана 48 лет). Среди больных с КЕ преобладали лица с лимфомами (54%) и острыми лейкозами (30%). Возбудителями КЕ были C. albicans (33%), C. guilliermondii (26%), С. parapsilosis (12%), С. krusei (8%), C. lusitaniae (5%), С. famata (4%), C. tropicalis (4%), С. glabrata (4%), C. pelliculosa (4%). Основными факторами риска были полихимиотерапия (85%), гранулоцитопения (63%), колонизация слизистых оболочек Candida spp. (82%), наличие центрального венозного катетера — ЦВК (97%), применение антибиотиков (100%) и глюкокортикостероидных препаратов (70%). У 33% больных инфекция возникла на фоне приема противогрибкового препарата, у 60% были сопутствующие инфекции другой этиологии. Противогрибковые препараты назначали 52 (91%) больным. В течение 30 дней от момента диагностики КЕ умерли 20 (35%) пациентов, из них у 12 (60%) была прогрессия опухоли в сочетании с инфекцией. Частота излечений при КЕ значимо выше при назначении эхинокандина в качестве препарата первой линии (92%), при полной или частичной ремиссии гемобластоза (90%), при удалении ЦВК (76%), в случае назначения антимикотика в 1 -й день выявления положительной гемокультуры (75%). Частота излечения достоверно ниже при развитии септического шока и перевода больного в отделение реанимации (15%), при назначении амфотерицина В в качестве препарата первой линии (45%), при гранулоцитопении (53%) и использовании глюкокортикоидных препаратов (55%).
Заключение. Среди возбудителей КЕ отмечен высокий процент Candida non-albicans. Выявлен ряд факторов, влияющих на выживаемость при КЕ. Определяющим является назначение эхинокандина в качестве препарата первой линии в максимально короткий срок от момента выделения Candida spp. из гемокультуры.
Ключевые слова: кандидемия, инвазивный кандидоз, гемобластозы, эхинокандин.
Aim. To study the etiology, clinical manifestations, risk factors, and results of treatment for candidemia (CE) in patients with blood system tumors.
Subjects and methods. The investigation included the patients with CE and hemoblastoses treated at the Hematology Research Center, Ministry of Health of the Russian Federation, in 2006 to 2012. The diagnosis of CE was established according to the single isolation of Candida spp. from blood cultures and the presence of infection symptoms.
Results. Over 7 years, CE was diagnosed in 57 patients aged 17 to 77 years (median age 48 years). Among the patients with CE, there was a preponderance of those with lymphomas (54%) and acute leukemias (30%). The pathogens of CE were C. albicans (33%), C. guilliermondii (26%), С. parapsilosis (12%), С. krusei (8%), C. lusitaniae (5%), С. famata (4%), C. tropicalis (4%), С. glabrata (4%), and C. pelliculosa (4%). The major risk factors were polychemotherapy (85%), granulocytopenia (63%), mucosal Candida spp. colonization (82%), the presence of central venous catheter (CVC) (97%), antibiotics (100%), and glucocorticosteroids (70%). The infection occurred with the intake of an antifungal agent in 33% of the patients; 60% had concomitant infections of other etiology. Antifungal agents were given to 52 (91 %) patients. Within 30 days after CE diagnosis, 20 (35%) patients died; of them 12 (60%) patients showed tumor progression concurrent with the infection. The cure rate for CE was significantly higher in the use of echinocandin as a first-line drug (92%), in complete or partial remission in hemoblastosis (90%), CVC removal (76%) and in the administration of an antifungal drug on day 1 of detection of positive blood cultures (75%). The cure rate was significantly lower when septic shock developed and a patient was transferred to an intensive care unit (15%), when amphotericin B was used as a first-line drug (45%), when granulocytopenia occurred (53%), or glucocorticoids were given (55%).
Conclusion. Candida non-albicans constitute a high proportion among the pathogens of CE. A number of risk factors influencing survival rates in CE have been identified. It is crucial to use echinocandin as a first-line agent as soon as possible after isolation of Candida spp. from blood cultures.
Key words: candidemia, invasive candidiasis, hemoblastoses, echinocandin.
ГКС — глюкокортикостероиды ОВ — общая выживаемость
КА-ЦВД — кандидемия, ассоциированная с центральным ПХТ — полихимиотерапия
венозным катетером ЦВК — центральный венозный катетер КЕ — кандидемия
У больных с опухолями системы крови одним из ведущих осложнений являются инвазивные микозы. В последнее время отмечены изменения в их структуре и ведущую позицию стали занимать случаи инвазивного аспер-гиллеза. Частота развития инвазивного кандидоза в ряде клиник осталась прежней или несколько снизилась у больных гемобластозами и в этиологической структуре сепсиса на долю Candida spp. приходится 6—7% [1, 2]. Тем не менее актуальность этих инфекций не уменьшилась. Их значимость определяется тяжелым течением, высокой летальностью и немалыми финансовыми затратами на лечение. Нельзя также не отметить изменения, зарегистрированные в последнее время, как самих возбудителей ин-вазивного кандидоза, так и возможностей их лечения. Так, в видовом составе возбудителей инвазивного канди-доза отмечено сокращение доли C. albicans и увеличение C. non-albicans с расширением спектра последних [2, 3]. Наблюдаются возрастание числа нечувствительных к противогрибковым препаратам штаммов Candida spp. и формирование новых механизмов резистентности [4]. В то же время следует отметить пополнение арсенала противогрибковых средств новыми препаратами из группы эхи-нокандинов (каспофунгин, анидулафунгин, микафунгин) и азолов (вориконазол, позаконазол). Изменились и возможности современной терапии опухолей системы крови, которые заключаются в интенсификации программ лечения.
В статье представлены результаты лечения кандиде-мий (КЕ) при современной программной химиотерапии опухолей системы крови и применения новых противогрибковых препаратов в рамках одного центра.
Материалы и методы
Изучены этиология, клинические проявления, факторы риска и результаты лечения КЕ. В исследование включены пациенты, у которых отмечалось хотя бы однократное выделение Candida spp. из гемокультуры и одновременно были симптомы инфекции [5]. Идентификацию дрожжевых грибов проводили коммерческими тест-системами API 20AUX («bioMerieux», Франция) и на масс-спектрометре Microflex («Bruker Daltonics», Германия).
Изучен спектр кандид, выделенных на фоне применения противогрибковых препаратов и без такового. Считали, что выделение из гемокультуры Сandida spp. было на фоне противогрибкового препарата, если давность его применения была более 48 ч. Учитывали факт и сроки удаления центрального венозного катетера (ЦВК), проводили культуральное количественное исследование дистального участка удаленного катетера. КЕ, ассоциированную с ЦВД (КА-ЦВД), диагностировали в случае выделения одного и того же вида Candida spp. из гемокультуры и дистального участка удаленного ЦВК в количестве >103 КОЕ/мл.
Сведения об авторах:
Блохина Елена Валерьевна — заоч. асп.
Грачева Александра Николаевна — н.с. научно-клинической лаб. клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии
Кравченко Сергей Кириллович — к.м.н., зав. научно-клиническим отд-нием химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии
Паровичникова Елена Николаевна — д.м.н., зав. отд. высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга Галстян Геннадий Мартинович — д.м.н., зав. отд-нием реанимации и интенсивной терапии
К КА-ЦВД также отнесены случаи, когда извлеченный катетер не исследовали в лаборатории, а удаление его приводило к ликвидации симптомов инфекции.
Общая летальность анализирована в течение 30 дней от момента выделения Candida spp. из гемокультуры.
Противогрибковые препараты для лечения КЕ назначали внутривенно в следующих дозах: амфотерицин В 0,7—1,0 мг/кг/сут; каспофунгин в 1-й день 70 мг, а затем 50 мг/сут; анидулафунгин в 1-й день 200 мг, а затем по 100 мг/сут; микафунгин 200 мг/сут; вориконазол в 1-й день по 6 мг/кг через 12 ч, а затем по 3 мг/кг через 12 ч; флуконазол 400 мг/сут. При стабилизации клинического состояния вориконазол в соответствии с результатами чувствительности назначали в таблетках по 200 мг 2 раза или флуко-назол по 400 мг/сут.
Анализируемые параметры вносили в базу данных больных КЕ с последующей статистической обработкой полученных результатов.
Результаты
За 7-летний период (2006—2012 гг.) КЕ диагностирована у 57 больных (мужчин 31, женщин 26) с опухолями системы крови в возрасте от 17 до 77 лет (медиана 48 лет). Во всех случаях это была больничная инфекция. Медиана периода выделения Candida spp. из гемокультуры от дня госпитализации больного в стационар составила 30 дней, колебания — от 6 до 155 дней. Частота выделения C. albicans из гемокультуры составила 33%, далее следовали C. guilliermondii 26%, С. parapsilosis 12%, С. krusei 8%, C. lusitaniae 5%, С. famata 4%, C. tropicalis 4%, С. glabrata 4%, C. pelliculosa 4%. При сравнении этиологической структуры КЕ за период с 2006 по 2008 и с 2009 по 2012 г. зарегистрировано увеличение доли C. albicans с 24% (8 из 33 штаммов) до 46% (11 из 24 штаммов; p=0,08) соответственно. Характеристика больных с КЕ представлена в табл. 1.
Среди больных КЕ преобладали лица с лимфомами (54%) и острыми лейкозами (30%). В группе больных лим-фомами основную долю составили пациенты с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (n=24). Выделение Candida spp. из гемокультуры преобладало после курсов цитостатической терапии (85%) и было сопоставимо у больных в ремиссии (35%) и на этапе индукции ремиссии (30%) опухолей системы крови. КЕ у больных лимфомами преобладали после курсов высокодозной ПХТ (68%), у пациентов острым лейкозом — после стандартных курсов ПХТ (70%); у реципиентов гемопоэтических клеток — в течение первые 100 дней после трансплантации.
По данным анализа факторов риска развития КЕ, гранулоцитопения (гранулоциты менее 0,5-109/л) выявлена у 36 (63%) больных, а медиана ее длительности составила 7 дней (от 1 до 37 дней). У 24 (67%) из 36 больных период гранулоцитопении был непродолжительным и не превышал 10 дней. Частота выделения C. albicans у больных с гранулоцитопенией была ниже, чем у больных без гранулоцитопении (28 и 43% соответственно). У 43 больных с КЕ исследована одновременно колонизация слизистой оболочки ротоглотки дрожжевыми грибами. Рост
Контактная информация:
Клясова Галина Александровна — д.м.н., проф., зав. клинико-диагностической лаб. клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии; 125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4; тел.: +7(495)612-5181; e-mail: klias@blood.ru
Таблица 1. Характеристика больных кандидемией
„ Значение
Параметр ---—
абс. %
Диагноз:
лимфома 31 54
острый миелоидный лейкоз 10 18
острый лимфобластный лейкоз 7 12
лимфогранулематоз 4 7
множественная миелома 3 5
хронический миелолейкоз 2 4
Фаза заболевания:
ремиссия 20 35
впервые выявленное 17 30
рецидив 12 21
резистентность к ПХТ 8 14
Этап лечения:
ПХТ 49 85
трансплантация аллогенных гемопоэти- 4 7
ческих клеток
трансплантация аутологичных гемопоэ- 2 4
тических клеток
трансфузия донорских лимфоцитов 2 4
Вариант ПХТ:
стандартная 26 53
высокодозная 23 47
Примечание. В лимфомы включены В-крупноклеточные («=24), фолликулярные («=2), Т-клеточные (n=2), В-мелкоклеточная (n=1), лимфома Беркитта (n=1), первичная лимфома ЦНС (n=1). ПХТ — полихимиотерапия.
того же вида Candida spp. со слизистой оболочки ротоглотки, что из крови, отмечен у 15 (94%) из 16 больных при КЕ, вызванной C. albicans, и у 6 (22%) из 27 пациентов при КЕ, обусловленной C. non-albicans (p<0,00001). ЦВК установлен у 97% больных с КЕ. У 45 (82%) из 55 больных ЦВК был удален, медиана срока удаления его от момента выделения гемокультуры Candida spp. составила 2 дня (от 1 до 10 дней). Микробиологическое исследование проведено 33 (73%) удаленных ЦВК, из них в 19 (57,5%) обнаружена в диагностически значимом количестве (>103 КОЕ/ мл) та же культура Candida spp., что и из крови по видовой принадлежности. Наибольшее число случаев КА-ЦВД (в 5 из 7 удаленных ЦВК) выявлено при КЕ, вызванной C. parapsilosis (72%). В целом КА-ЦВД развилась у 23 (40%) пациентов, включая тех, у кого нормализация температуры тела наступила при удалении ЦВК.
Антибиотики применялись у всех больных, глюко-кортикостероиды (ГКС) — у 40 (70%). Медиана длительности лечения антибиотиками составила 8 дней, ГКС — 7 дней. У 8 (14%) больных КЕ была первичной инфекцией. Это заключение сделано на основании выделения Candida spp. из крови, взятой для исследования в 1-й день повышения температуры тела.
У 19 (33%) из 57 больных КЕ возникла на фоне приема противогрибковых препаратов, длительность использования их варьировала от 3 до 56 дней (медиана 15 дней). В этой группе флуконазол получали 13 (67,5%) пациентов, итраконазол — 3 (16%), амфотерицин B — 2 (11%), каспо-фунгин — 1 (5,5%) пациент. Показания к назначению ан-
тимикотиков были следующие: профилактика — у 7 (37%) больных, лечение орофарингеального кандидоза — у 7 (37%), эмпирическое назначение — у 5 (26%). Из гемокультуры на фоне применения амфотерицина В выделены C. albicans (n=2), каспофунгина — C. parapsilosis (n=1), флуконазола — C. albicans (n=2) и семь видов C. non-albicans, включая C. parapsilosis, C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis. При анализе этиологической структуры КЕ выявлено снижение доли C. albicans в случаях выделения их на фоне применения противогрибковых препаратов (22% против 39%).
При КЕ у 34 (60%) пациентов диагностированы сопутствующие инфекции другой этиологии, причем в 7 (20,5%) случаях они были обусловлены двумя возбудителями. Бактериемия обнаружена у 26 (46%) больных, вирусная инфекция (Herpes simplex, цитомегаловирус) — у 6 (11%). Наряду с КЕ у 6 (11%) больных диагностирован ин-вазивный микоз, вызванный другими грибами: у 3 инва-зивный аспергиллез, у 2 пневмоцистная пневмония, у 1 криптококкоз. Инвазивный аспергиллез легких диагностирован при КЕ, вызванных C. tropicalis, C. krusei, C. lusitaniae.
Клинические проявления КЕ были неспецифичными у большинства больных. Персистирующая лихорадка более 38 °C с ознобами на фоне лечения антибиотиками зарегистрирована в 53 (93%) случаях. Нормальной температуры тела не было ни у одного пациента. У 5 больных выявляли септикопиемические очаги на коже, у 2 — выраженную болезненность по ходу пищевода, у 1 — миалгии. Другими проявлениями инфекции были одышка у 16 (28%) больных, нарушение сознания у 14 (24%), артериальная гипотензия у 10 (18%). Нарушение сознания в большинстве случаев наблюдалось у пациентов старше 60 лет.
Диссеминация инфекции предположена у 4 (7%) больных: инвазия грибами печени у 2 больных, легких — у 1, вещества головного мозга — у 1. Биопсию органов не проводили. Множественные мелкие очаги деструкции в печени выявлены вне гранулоцитопении на 20-й и 30-й дни после выделения из гемокультуры C. glabrata и C. albicans соответственно. Очаги в головном мозге были при перси-стирующей КЕ, вызванной C. lusitaniae.
В отделение реанимации и интенсивной терапии переведены 20 (35%) больных. Причинами перевода были септический шок у 7 (35%) больных, нарушение сознания — у 6 (30%), дыхательная недостаточность — у 4 (20%), другие причины (эпилептический приступ, гипогликемия, острое нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу) — у 3 (15%). При КЕ, вызванной C. albicans, в отделение реанимации переведены 11 (50%) больных.
Противогрибковые препараты назначены 52 (91%) пациентам. Лечение антимикотиками не проводили 5 больным, из них 1 умер в первые сутки диагностики КЕ, а у 4 симптомы инфекции исчезли после удаления ЦВК. Противогрибковые препараты, используемые в качестве начальной терапии (первая линия) и на последующем этапе (вторая линия), представлены в табл. 2. В качестве препаратов первой линии лечения КЕ чаще назначали амфо-терицин В (42%), однако только в период с 2006 по 2010 г. За последние 2 анализируемых года возросла частота назначения эхинокандинов при КЕ с 13% (2006—2010 гг.) до 59% (2011—2012 г.). Из эхинокандинов чаще всего приме-
Таблица 2. Противогрибковые препараты первой и второй линии для лечения КЕ
Линии лечения
Препарат -
первая вторая
Амфотерицин В 22 (42) 11 (33)
Флуконазол 15(29) 10 (30)
Эхинокандины 12 (23) 7 (21)
каспофунгин 10 (19) 7
анидулафунгин 1 (2) 0
микафунгин 1 (2) 0
Итраконазол 3 (6) 0
Вориконазол 0 5 (16)
Примечание. Здесь и в табл. 3: в скобках — процент.
няли каспофунгин. Однако следует отметить сохраняющийся высокий процент применения флуконазола в качестве препарата первой линии при КЕ, включая последние 2 года (25% в 2006—2010 гг. и 41% в 2011—2012 гг.).
Лечение амфотерицином В оказалось неэффективным у 14 (64%) больных, при КЕ, вызванной как C. albicans (n=7), так и С. non-albicans (n=7), в число которых вошли C. parapsilosis, C. guilliermondii, C. krusei, C. tropicalis. При назначении амфотерицина В на первом этапе лечения умерли 12 (55%) больных.
Применение флуконазола оказалось неэффективным у 10 (63%) больных при выделении из гемокультуры C. albicans, C. pelliculosa, C. krusei, C. parapsilosis, C. famata; умерли 6 (60%) из 10 больных.
У 33 (64%) больных антимикотики первого ряда заменены другими препаратами. Показаниями к изменению терапии служили неэффективность препарата первого ряда у 24 (73%) больных (5 из них добавлен второй антими-котик) и клиническое улучшение у 9 (27%). При улучшение состояния внутривенную форму заменяли перораль-ной или менее дорогим препаратом в соответствии с видовой идентификацией и чувствительностью Сandida spp.
По данным анализа факторов, влияющих на излечение (табл. 3), частота излечения при КЕ была значимо выше при назначении эхинокандина (каспофунгин в 10 из 12 случаев) в качестве препарата первой линии (92%), при полной или частичной ремиссии гемобластоза (90%), при
удалении ЦВК (76%), в случае назначения антимикотика в 1-й день выявления положительной гемокультуры (75%). Число случаев излечения было достоверно меньше при развитии септического шока и перевода больного в отделение реанимации (15%), при назначении амфотерицина В в качестве препарата первой линии (45%), при гра-нулоцитопении (53%), при использовании ГКС в программах ПХТ (55%). Сопутствующие инфекции и применение антимикотика ранее не оказали значимого влияния на частоту излечения. Назначение эхинокандина (каспо-фунгин) как препарата второй линии по причине неэффективности ранее используемых антимикотиков, осуществлено у 7 пациентов на 3—8-й день (медиана 5 дней) от выделения Candida spp. из гемокультуры. Все больные умерли; одной из причин смерти было позднее назначение препарата.
Общая выживаемость (ОВ) в течение 30 дней при КЕ составила 65% (см. рисунок, а). Не выявлено значимых различий по выживаемости в период с 2006 по 2008 г. и с 2009 по 2012 г. — 67 и 63% соответственно (см. рисунок, б). При назначении в качестве препарата первой линии ка-спофунгина выживаемость была достоверно выше, чем при использовании амфотерицина В (92 и 45,5% соответственно; p=0,001) (см. рисунок, в).
При использовании эхинокандина в качестве препарата первой линии лечения КЕ умер только 1 больной, у которого из гемокультуры выделен C. lusitaniae.
Медиана общей длительности лечения КЕ противогрибковыми препаратами составила 21 день (от 2 до 65 дней).
Общая летальность при КЕ в течение 30 дней достигла 35% (умерли 20 больных), атрибутивная летальность — 14%. Причиной смерти 1 (5%) больного была только КЕ, 7 (35%) — сочетанная инфекция, 12 (60%) — инфекция и неконтролируемый опухолевый процесс. Септический шок или сочетание его с дыхательной недостаточностью были непосредственной причиной летальных исходов. Умерли одинаковое число больных в течение первых 7 дней (n=10) и с 8-й по 30-й дни (n=10) от момента выделения Candida spp. из гемокультуры. Летальность при КЕ, вызванной C. albicans и С. non-albicans, составила 56 и 24% соответственно.
В 7 случаях летальных исходов выполнена аутопсия: при КЕ, вызванной С. albicans ( n=4), C. krusei и C. lusitaniae. В 3 случаях из них при КЕ, вызванной С. albicans, C. krusei,
Таблица 3. Излечение при КЕ в зависимости от анализируемых факторов
Фактор Излечение
есть нет р
Септический шок и перевод в реанимацию 3 (15) из 20 34 (92) из 37 <0,0001
Полная или частичная ремиссия гемобластоза 18 (90) из 20 19 (51) из 37 0,002
Удаление ЦВК 34 (76) из 45 3 (30) из 10 0,008
Гранулоцитопения 19 (53) из 36 18 (86) из 21 0,01
Эхинокандины на первом этапе лечения 11 (92) из 12 22 (54) из 40 0,01
Глюкокортикоидные препараты 22 (55) из 40 15 (88) из 17 0,02
Амфотерицин В на первом этапе лечения 10 (45) из 22 23 (77) из 30 0,03
Назначение антимикотика в 1-й день выявления положительной гемокультуры 24 (75) из 32 9 (45) из 20 0,03
Флуконазол на первом этапе лечения 9 (60) из 15 24 (65) из 37 0,6
Сопутствующие инфекции 20 (59) из 34 17 (74) из 23 0,3
Предшествующее применение антимикотика 10 (53) из 19 27 (71) из 38 0,2
Примечание. Представлено число случаев излечения от общего числа случаев с анализируемым признаком.
ОВ в течение 30 дней при КЕ (а), по годам (б), при лечении эхинокандинами по сравнению с амфотерицином В (в).
С. ¡шЫапше, обнаружена инвазия дрожжевых грибов в головной мозг, легкие, сердце, почки, желудочно-кишечный тракт.
Обсуждение
Настоящее исследование продемонстрировало значимость КЕ при современной программной химиотерапии опухолей системы крови, показав вероятность разви-
тия этой инфекции на разных этапах ПХТ у больных разных категорий с сохранением высокой летальности.
В работе представлено видовое разнообразие возбудителей КЕ у больных гемобластозами, выявлено преобладание штаммов С. non-albicans. По результатам последних исследований, частота выделения C. albicans при КЕ у больных разных категорий составляет 20—52% [2—4]. В некоторых клиниках процент выделения C. albicans, особенно у больных в гематологии, ниже. Так, при анализе 281 случая КЕ, зарегистрированной с 1993 по 2003 г. у больных гемобластозами в M.D. Anderson Cancer Center, доля C. albicans составила лишь 14%, а ведущие позиции заняли C. glabrata (31%) и C. krusei (31%) [6]. Среди штаммов C. non-albicans преобладают C. parapsilosis и C. glabrata (до 30%), причем первый вид грибов чаще встречается в Европе, а второй — в Северной Америке. Столь высокий процент выделения C. glabrata объясняют широким назначением флуконазола для профилактики инвазивного кандидоза. Следует отметить, что применение противогрибковых препаратов, особенно длительное, приводит к селекции штаммов грибов с природной устойчивостью или пониженной чувствительностью к используемому антимикотику, индуцируя при этом развитие КЕ («инфекции прорыва»). Выделение таких грибов, как C. glabrata, C. krusei, Saccharomyces cerevisiae, отмечено у 57% больных при КЕ, возникшей на фоне применения противогрибкового препарата, против 28% без антимикотика (p=0,007) [7]. В нашем исследовании С. albicans выделен из гемокультуры у 22% больных, принимавших противогрибковый препарат, и у 39% — без его применения. Однако следует отметить, что в нашем центре за последние 4 года (2009—2012 гг.) отмечено увеличение частоты выделения C. albicans из гемокультуры до 46%, а в более ранний период (2006—2008 гг.) этот показатель составлял лишь 24%. Такое изменение можно объяснить как ограничением нозологических форм гемобластозов, при которых проводится профилактика флуконазолом, так и сокращением длительности его применения при лечении орофа-рингеального кандидоза.
В России проведено несколько многоцентровых исследований по изучению этиологии кандидоза. В исследовании ARTEMIS Disk принимали участие 8 центров, и доля выделения C. albicans составила 74% при изучении 1223 штаммов дрожжевых грибов [8]. Столь высокий процент выделения C. albicans можно объяснить тем, что в исследовании преобладал анализ штаммов, выделенных у больных разных категорий преимущественно со слизистых оболочек, только 3% были из гемокультуры. В другом проспективном исследовании, проведенном с 1998 по 2000 г. в 16 стационарах Санкт-Петербурга, из крови 45 пациентов с КЕ (84% из отделения реанимации и интенсивной терапии) выделено 50 штаммов Candida spp., при этом C. albicans (28%) занимали вторую позицию, а ведущими были C. parapsilosis (32%) [9].
Этиологическая структура возбудителей сепсиса у больных с опухолями системы крови представлена данными проспективного многоцентрового исследования, проведенного в 6 стационарах России (2003—2008 гг.) [10]. При изучении 1654 штаммов микроорганизмов, выделенных из гемокультуры у 1188 больных, грибы составили 7,4% (n=123). Частота обнаружения C. albicans достигала 21%.
а
б
в
Инвазивный кандидоз (КЕ) развивается под воздействием ряда факторов, из которых определяющими являются гранулоцитопения и ее длительность, колонизация кандидами слизистых оболочек. Инвазивные микозы регистрируют достоверно чаще у больных с ЦВК, находящихся на парентеральном питании, при лечении ГКС и антибиотиками.
Кандидоз — это прежде всего эндогенная инфекция. Транслокация Candida spp. в кровоток происходит (особенно при нейтропении), через поврежденный эпителий кишечника после курсов цитостатической терапии. По нашим данным, колонизация слизистых оболочек тем же видом Candida spp., что и из гемокультуры, значимо чаще была при КЕ, вызванной C. albicans (94%), в сравнении с 22% при выделении из гемокультуры C. non-albicans, что также косвенно подтверждает наличие другого источника инфекции, например ЦВК [6, 11]. Из числа анализируемых нами случаев КА-ЦВД диагностирована у 40% больных и преобладала при КЕ, вызванной C. parapsilosis. В центре M. Anderson этот показатель составлял от 12 до 55% в разные периоды исследования [6, 12].
Клинические проявления КЕ идентичны наблюдаемым при бактериальной инфекции. Следует отметить, что ни в одном случае не было такого осложнения, как эндоф-тальмит, частота развития которого может достигать 10%. В то же время необходимо обратить внимание на необходимость проведения компьютерной томографии брюшной полости с контрастным усилением у больных с КЕ вне гранулоцитопении. В нашем исследовании множественные мелкие очаги в печени выявлены у 2 пациентов. Больные выздоровели, однако им потребовался длительный период применения противогрибковых препаратов. Нормализация температуры тела достигнута лишь при использовании каспофунгина в течение 10—14 дней с последующим переходом на прием флуконазола в течение 2—3 мес.
Современная программная химиотерапия гемобла-стозов сопряжена с длительной и глубокой гранулоцито-пенией, дефицитом разных звеньев иммунитета. Инва-зивный кандидоз возникал у больных в тяжелом состоянии. Свидетельством тому является высокая частота развития (60%) сопутствующих инфекций другой этиологии. У больных, проходящих лечение в отделении интенсивной терапии и реанимации, при КЕ из гемокультуры выделены другие грибы в 4% случаев, бактерии — в 22% [9].
Общая летальность при КЕ сохраняется высокой — 35—38% [2, 4, 6]. Выявлен ряд факторов, определяющих ОВ. При суммировании данных, полученных в 7 многоцентровых исследованиях, которые проведены с 1994 по 2007 г. и включали 1915 пациентов с КЕ, доказано, что летальность значимо ниже в случае, если лечение КЕ начинали сразу же эхинокандином (27 и 36% соответственно; p<0,0001) и удаляли ЦВК (28 и 41% соответственно) [13]. Другим крайне важным фактором является время назна-
чения противогрибкового препарата при КЕ. Летальность при КЕ составила 15%, если противогрибковый препарат назначен в день выделения Candida spp. из гемокультуры и 41% (p=0,0009) — при назначении на 3-й день и позже [14]. В другом многоцентровом исследовании при анализе 169 случаев КЕ у больных без нейтропении излечение составило 77% при назначении каспофунгина в первые 3 дня выделения Candida spp. из гемокультуры и 56% — при назначении позже 3 дней (p=0,006) [15]. В последнее время стали появляться данные о снижении частоты летальных исходов при КЕ, что обусловлено прежде всего своевременным назначением эффективных препаратов. Так, исследователями из Испании зафиксировано снижение летальности при КЕ, вызванной C. glabrata, c 54,3% (2000—2005 гг.) до 27,5% (2006—2011 гг.) и увеличение частоты назначения эхинокандина с 15,4 до 43% при этой инфекции [16]. Согласно рекомендациям ESCMID (European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases) наиболее высокий уровень доказательности данных, лежащих в основе рекомендации по лечению КЕ, присвоен рекомендации использования эхинокандинов — именно этими препаратами следует начинать лечение [17]. В нашем исследовании представлено значение временного фактора при использовании современных антимикотиков. Так, назначение каспофунгина в качестве препарата первой линии при КЕ привело к увеличению ОВ до 92%, в то время как никто из больных не выжил, если его назначали в качестве препарата второй линии на 3—5-й день от получения положительной гемо-культуры.
Данное исследование продемонстрировало низкую эффективность амфотерицина В при КЕ у больных с опухолями системы крови. Амфотерицин В не рекомендован экспертами ESCMID для лечения КЕ по причине низкой эффективности и высокой токсичности, а применение флуконазола также имеет низкий уровень доказательности из-за изменения этиологии КЕ и увеличения числа резистентных к нему штаммов [17].
Заключение
Данное исследование еще раз продемонстрировало значимость КЕ у больных с опухолями системы крови. При не меняющихся клинических проявлениях инфекции отмечены перемены в этиологии КЕ и возможностях лечения этого серьезного осложнения благодаря появлению новых фунгицидных препаратов группы эхинокан-динов (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин). Выявлен ряд факторов, влияющих на ОВ при КЕ, при этом определяющим является назначение эхинокандина в качестве препарата первой линии в максимально короткий срок от момента выделения Candida spp. из гемокультуры. Отсрочка в применении эхинокандина приводит к негативным результатам лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Клясова Г.А., Сперанская Л.Л., Миронова А.В., Масчан М.А. Возбудители сепсиса у иммунокомпрометированных больных: структура и проблемы антибиотикорезистентности (ре-
зультаты многоцентрового исследования). Гематол и транс-фузиол 2007; 1: 11—19.
2. Tortorano A.M., Peman J., Bernhardt H. et al. Epidemiology of can-didaemia in Europe: results of 28-month European Confederation of Medical Mycology (ECMM) hospital-based surveillance study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23 (4): 317—322.
3. Wisplinghoff H., Bischoff T., Tallent S.M. et al. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004; 39: 309—317.
4. Arendrup M, Sulim S, Holm A. et al. Diagnostic issues, clinical characteristic, and outcomes for patients with candidemia. J Clin Microbiol 2011; 49: 3300—3308.
5. De Pauw B., Walsh T., Donnelly P. et al. Revised definitions of invasive fungal disease from European organization for research and treatment of invasive fungal disease from European organization for research and treatment of cancer/invasive fungal infections cooperative group and the national institute of allergy and infectious diseases mycoses study group EORTC/MSG) consensus group. Clin Infect Dis 2008; 46: 1813—1821.
6. Hachem R., Hanna H., Kontoyiannis D. et al. The changing epidemiology of invasive candidiasis: Candida glabrata and Candida krusei as the leading causes of candidemia in hematologic malignancy. Cancer 2008; 112 (11): 2493—2499.
7. Arendrup M., Dzajic E., Johansen H. et al. National surveillance of fungemia in Denmark 2010—2011. M-318, 52nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents Chemotherapy, 2012, San-Francisco, California, USA.
8. Веселое А.В., Мултьх И.Г., Клясова Г.А. и др. Эпидемиология возбудителей кандидозов и их чувствительность к азолам: результаты исследования ARTEMIS Disc в России. Клин микробиол антимикроб химиотер 2005; 7 (1): 4—31.
9. Климко Н.Н., Богомолова Т.С., Колб З.К. и др. Кандидемии у пациентов в стационарах Санкт-Петербурга. Клин микробиол антимикроб химиотер 2002; 4: 15—21.
10. Kliasova G., Mirinova A., Trushina E. et al. Epidemiology of Bacteremia in Hematological Patients: Results of Prospective Multicenter Study in Russia. 49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICCAC). San Francisco 2009: K-95.
11. Sook-Bin W., Sonis S.T., Monopoli M.M., Sonis A.L. A longitudinal Study of Oral Ulcerative Mucositis in Bone Marrow Transplant Recipients. Cancer 1993; 72 (5): 1612—1617.
12. Sipsas N.V., Lewis R.E., Tarrand J. Candidemia in Patients With Hematologic Malignancies in the Era of New Antifungal Agents (2001—2007). Cancer 2009; 4745—475.
13. Andes D., Safdar N., Baddley J. et al. Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: a patient-level quantitative review of randomized trials. Clin Infect Dis 2012; 54 (8): 1110—1122.
14. Garey K.W., Rege M., Pai M.P. et al. Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia: a multi-institutional study. Clin Infect Dis 2006; 43: 25—31.
15. Hsu D., Nguyen M., Nguyen A., Law A. et al. A multicenter study to evaluate the impact of timing of caspofungin administration on outcomes of invasive candidiasis in non-immunocompromised patients. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 1765—1770.
16. Fresco G., Martin-Davilo P., Fortun J. et al. Emerging trends in candidemia by C. glabrata: a better outcome in a worse setting. Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICCAC), San Francisco 2012, M323.
17. Ullmann A., Akova M., Herbrecht R. et al. ESCMID guidelines for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: adults with haematological malignancies and after haematopoietic stem cell transplantation. Clinical Microbiol Infec 2012; 18: 53—67.
Поступила 21.03.2013
