ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИЗЛЕЧЕНИЕ У БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ И КАНДИДЕМИЕЙ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Инфекционные осложнения

doi: 10.17116/terarkh201587777-87 © Коллектив авторов, 2015

Факторы, влияющие на излечение у больных гемобластозами и кандидемией

Г.А. КЛЯСОВА, Е.В. БЛОХИНА, А.Н. ГРАЧЕВА, С.К. КРАВЧЕНКО, Е.Н. ПАРОВИЧНИКОВА, В.А. ОХМАТ, А.Г. КОРОБОВА, Г.М. ГАЛСТЯН, С.М. КУЛИКОВ

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Factors influencing recovery in patients with hemoblastoses and candidemia

G.A. KLYASOVA, E.V. BLOKHINA, A.N. GRACHEVA, S.K. KRAVCHENKO, E.N. PAROVICHNIKOVA, V.A. OKHMAT, A.G. KOROBOVA, G.M. GALSTYAN, S.M. KULIKOV

Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia

Резюме

Цель исследования. Изучить факторы, влияющие на результаты лечения кандидемии (КЕ) у больных с опухолями системы крови.

Материалы и методы. В исследование включены пациенты с гемобластозами и КЕ. Общая летальность анализирована в течение 30 дней.

Результаты. За 8-летний период (2006—2013 гг.) КЕ диагностировали у 55 больных (медиана возраста 50 лет), преобладали больные с лимфомами (47%) и острыми лейкозами (27%). Возбудителями КЕ были C. albicans (38%), С. parapsilosis (17%), С. krusei (11%), C. guilliermondii (11%), C. lusitaniae (6%), C. tropicalis (6%), С. glabrata (3%), С. famata (3%), C. pelliculosa (3%), C. kefyr (2%). Общая летальность при КЕ в течение 30 дней составила 43,6%. Излечение статистически значимо чаще наблюдалось в случае удаления центрального венозного катетера (67% против 13%; p=0,004; отношение шансов — ОШ 14), назначения противогрибкового препарата в 1-й день выделения Candida spp. из гемокультуры (62% против 13%; p=0,01; ОШ 12); использования эхинокандина в качестве препарата первого ряда (86% против 42%; р=0,005; ОШ 8,4;). Прогностически неблагоприятными факторами служили развитие септического шока (излечение у 5% больных против 86% без такового фактора; p<0,0001; ОШ 0,01 ), наличие гранулоцитопении (42% против 88%; p=0,001; ОШ 0,1), назначение амфотерицина В в качестве препарата первого ряда (26% против 71%; p=0,002; ОШ 0,15), рецидив или резистентность гемобластоза (39% против 73%; p=0,01; ОШ 0,24). При многофакторном анализе благоприятное воздействие на результаты лечения оказывало назначение антимикотика в 1-й день выделения Candida spp. из гемокультуры (р=0,03; ОШ 27).

Заключение. Отмечена высокая летальность у больных гемобластозами и КЕ. Частота излечений статистически значимо выше при использовании эхинокандина в качестве препарата первого ряда, назначении антимикотика в 1-е сутки положительной гемокультуры, удалении центрального венозного катетера, наличии ремиссии гемобластоза.

Ключевые слова: лечение кандидемии, эхинокандины, амфотерицин В, гемобластозы.

Aim. To study the factors influencing the results of treatment for candidemia (CE) in patients with blood system tumors. Subjects and methods. The investigation enrolled patients with hemoblastoses and CE. 30-day all-cause mortality was analyzed. Results. In an 8-year period (2006—2013), CE was diagnosed in 55 patients (median age, 50 years); there was a preponderance of patients with lymphomas (47%) and acute leukemias (27%). The causative agents of CE were C. albicans (38%), С. parapsilosis (17%), С. krusei (11%), C. guilliermondii (11%), C. lusitaniae (6%), C. tropicalis (6%), С. glabrata (3%), С. famata (3%), C. pelliculosa (3%), and C. kefyr (2%). 30-day all-cause mortality was 43.6%. Recovery was statistically significantly more frequently seen following removal of a central venous catheter (67% versus 13%; p=0.004; odds ratio (OR), 14); after use of an antifungal drug on day 1 of isolation of Candida spp. from blood cultures (62% versus 13%; p=0.01; OR, 12); and that of echocandin as a first-line agent (86% versus 42%; p=0.005; OR, 8.4). The poor predictors were septic shock (5% recovery rate versus 86% in the patients without this factor; p<0.0001; OR, 0.01), granulocytopenia (42% versus 88%; p=0.001; OR, 0.1); use of amphotericin B as a first-line drug (26% versus 71%; p=0.002; OR, 0.15); hemoblastosis recurrence or resistance (39% versus 73%; p=0.01; OR, 0.24). Multivariate analysis showed the positive impact of antifungal administration on day 1 of isolation of Candida spp. from blood cultures on treatment results (p=0.03; OR, 27).

Conclusion. High mortality rates were noted in the patients with hemoblastoses and CE. The recovery rates were statistically significantly higher after use of echinocandin as a first-line agent, after that of an antifungal agent on day 1 of positive blood cultures, after removal of a central venous catheter, and hemoblastosis remission.

Key words: candidemia treatment, echinocandins, amphotericin B, hemoblastoses.

ГКС — глюкокортикостероиды ГЦП — гранулоцитопения ДИ — доверительный интервал ИК — инвазивный кандидоз КЕ — кандидемия

ОВ — общая выживаемость

ОШ — отношение шансов

ПХТ — полихимиотерапия

ЦВК — центральный венозный катетер

Успешная современная программная химиотерапия гемобластозов сопряжена с развитием тяжелых инфекционных осложнений, в число которых входят инвазивные микозы, причем доля их в структуре инфекций вырастает из года в год. Следует отметить, что наряду с увеличением числа этих осложнений наблюдаются изменения в структуре микозов, которые заключаются в увеличении доли инвазивного аспергиллеза, сохранении или некотором снижении количества инвазивного кандидоза (ИК) и появлении с тенденцией к увеличению распространенности иных микозов, таких как мукормикоз, фузариоз. Основным проявлением ИК служит кандидемия (КЕ) с частотой регистрации от 1,5 до 6% у больных с опухолями системы крови [1, 2]. Несмотря на то что за последнее десятилетие доля ИК увеличилась не у больных с нарушенным иммунитетом, а у пациентов отделений интенсивной терапии, нельзя не отметить сохраняющуюся актуальность этих инфекций в гематологии, прежде всего по причине тяжелого течения, увеличения длительности пребывания больных в стационаре, высокой летальности и немалыми финансовыми затратами на лечение [3].

Спектр возбудителей КЕ в разных странах и медицинских центрах широко варьирует в зависимости от контингента больных, применяемых подходов в лечении и профилактике, используемых методов контроля над внутри-больничными инфекциями. Так, активная реализация профилактики азолами, прежде всего флуконазолом — антимикотиком, имеющим низкую токсичность и высокую активность против большинства дрожжевых грибов за исключением природной резистентности в отношении Candida krusei и Candida glabrata, привела к изменению видового состава возбудителей КЕ. Оно стало заключаться в сокращении доли Candida albicans и увеличении Candida non-albicans с расширением видового разнообразия последних [2, 4, 5]. Например, выделение таких грибов, как C. glabrata, C. krusei, Saccharomyces cerevisiae, отмечено у 57% больных при КЕ, развившейся на фоне применения противогрибкового препарата, против 28% без использования антимикотика (p=0,007) [6]. Кроме того, наряду с природной резистентностью флуконазола в отношении C. krusei и C. glabrata в последние годы зарегистрировано формирование новых механизмов устойчивости других Candida spp., априори чувствительных к этому препарату. Увеличение доли штаммов Candida spp., не чувствительных к флуконазолу, может быть одной из причин неэффективности лечения при ИК. Так, при анализе 138 эпизодов КЕ у гематологических больных и 150 случаев КЕ у онкологических больных летальность при КЕ, обусловленной штаммами, резистентными к флуконазолу, оказалась статистически значимо выше, чем при КЕ, вызванной штаммами, чувствительными к флуконазолу, и составила 58% (40 из 69) против 29% (56 из 193 больных; p=0,050) соответственно [7]. По результатам этого исследования, персистирующая КЕ также достоверно чаще определялась при КЕ, обусловленной резистентными к флуконазолу штаммами (15,4% против 2,8%). По результатам разных исследователей, летальность при КЕ составляет 30—40% [2, 5, 8—10].

Вполне определенно, что на летальность при ИК влияют многие факторы, а не только чувствительность микроорганизмов, и у одних больных она не превышает 10—15%, а у других может достигать 80% и более.

Цель настоящей работы — изучить факторы, влияющие на результаты лечения КЕ у больных с опухолями системы крови.

Материалы и методы

В исследование включили пациентов с гемобластозами и КЕ, у которых отмечалось хотя бы однократное выделение Candida spp. из гемокультуры и одновременно имелись симптомы инфекции [11]. Пациенты находились на лечении в Гематологическом научном центре МЗ РФ с 2006 по 2013 г. Идентификацию дрожжевых грибов проводили коммерческими тест-системами API 20AUX («bioMerieux», Франция) и на масс-спектрометре Microflex («Bruker Daltonics», Германия).

Изучен спектр кандид, выделенных на фоне применения противогрибковых препаратов и без такового. Считали, что выделение из гемокультуры Candida spp. происходило на фоне применения противогрибкового препарата, если давность его использования составляла 48 ч и более. Учитывали факт и сроки удаления центрального венозного катетера (ЦВК), проводили микробиологическое количественное исследование дистального участка удаленного ЦВК. Ассоциированную с наличием катетера КЕ диагностировали в случае выделения одного и того же вида Candida spp. из гемокультуры и дистального участка удаленного ЦВК в количестве 103 КОЕ/мл и более. Кроме того, к ассоциированным с наличием катетера КЕ отнесены случаи, при которых удаленный ЦВК не исследовали в лаборатории, а изъятие ЦВК приводило к ликвидации симптомов инфекции.

Общая летальность проанализирована в течение 30 дней, ранняя летальность — в течение 7 дней от момента выделения Candida spp. из гемокультуры.

Противогрибковые препараты для лечения КЕ назначали внутривенно в следующих дозах: амфотерицин В — 0,7—1,0 мг/кг/сут; каспофунгин в 1-й день 70 мг, а затем 50 мг/сут; аниду-лафунгин в 1-й день 200 мг, а затем по 100 мг/сут; микафунгин 200 мг/сут; вориконазол в 1-й день по 6 мг/кг через 12 ч, а затем по 3 мг/кг через 12 ч; флуконазол 400 мг/сут. При стабилизации клинического состояния в соответствии с результатами чувствительности назначали в таблетках вориконазол по 200 мг 2 раза или флуконазол по 400 мг/сут. Результаты лечения КЕ оценивали согласно критериям EORTC/MSG [12].

Анализируемые параметры внесены в базу данных больных КЕ с последующей статистической обработкой полученных результатов. Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программы Статистика. Использовали процедуры классической описательной статистики, проведены частотный анализ и многофакторный анализ. Для сравнения качественных признаков применяли критерий х2. Для оценки влияния факторов на вероятность развития события использовали отношения шансов (ОШ). Построение кривых выживаемости выполняли по методу Каплан—Мейера, для оценки достоверности различий использовали логранговый критерий. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты

За 8-летний период (2006—2013 гг.) КЕ диагностирована у 55 больных (32 мужчины, 23 женщины) в возрасте от 17 до 77 лет (медиана 50 лет). У 21 (38%) пациента инфекция обусловлена C. albicans, у 9 (17%) — Candida parapsilosis, у 6 (11%) — С. krusei, у 6 (11%) — Candida guilliermondii, у 3 (6%) — Candida lusitaniae, у 3 (6%) — Candida tropicalis, у 2 (3%) — С. glabrata, у 2 (3%) — Candida

Контактная информация:

Клясова Галина Александровна — зав. научно-клинической лаб. клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии; e-mail: klyasova.g@blood.ru

Таблица 1. Характеристика больных КЕ

Параметр

Значение

абс. число

Диагноз: лимфома

острый миелоидный лейкоз острый лимфобластный лейкоз лимфогранулематоз множественная миелома хронический миелолейкоз волосатоклеточный лейкоз

трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток Фаза заболевания: ремиссия

впервые выявленное рецидив

резистентность к ПХТ Этап лечения: ПХТ

трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток трансфузия донорских лимфоцитов Вариант ПХТ: стандартная высокодозная

26 10 5

4 1 1 1

5 2

14

15 14 12

47 5 2 1

21

26

26 10 5

4 1 1 1

5 2

25 28 25 22

85 9 4 2

45 55

Примечание. ПХТ — полихимиотерапия.

famata, у 2 (3%) — Сandida pelliculosa, у 1 (2%) — Сandida kefyr. Характеристика больных с КЕ представлена в табл. 1. Среди них преобладали больные лимфомой (47%), далее следовали больные острыми лейкозами (27%). Практически идентичное распределение отмечено по развитию инфекции в зависимости от фазы заболевания. В 85% случаев КЕ возникала после курсов ПХТ.

Лечение КЕ проводили у 50 (91%) пациентов. Противогрибковые препараты не назначали 5 больным, из них 1 умер в 1-е сутки диагностики КЕ, а у 4 симптомы инфекции регрессировали после удаления ЦВК. В качестве препаратов первого ряда КЕ назначали амфотери-цин В 19 (38%) больным (1 из них липидный комплекс амфотерицина В), флуконазол — 15 (30%), эхинокандин — 14 (28%), вориконазол — 1 (2%), итраконазол — 1 (2%). Из эхинокандинов назначали каспофунгин 10 (72%) больным, анидулафунгин — 2 (14%), микафунгин — 2 (14%). У 32 (64%) больных проведена замена антимико-тиков первого этапа другими препаратами. Показаниями к изменению противогрибковой терапии служили неэффективность препарата первой линии у 23 (72%) больных (5 из них добавлен второй антимикотик) и клиническое улучшение у 9 (27%). Медиана общей длительности лечения КЕ противогрибковыми препаратами составила 21 день (от 1 до 76 дней).

Общая летальность при КЕ в течение 30 дней составила 43,6% (умерли 24 больных), ранняя летальность (в течение первых 7 дней) — 33% (умерли 18 больных), атрибутивная летальность — 15% (умерли 8 больных). Причиной смерти 1 (4%) больного явилась только КЕ, 7 (29%) — со-четанная инфекция, 15 (63%) — инфекция и неконтроли-

руемый опухолевый процесс, у 1 (4%) — геморрагический инсульт. Септический шок или сочетание его с дыхательной недостаточностью служили непосредственной причиной смерти 19 (79%) из 24 больных. Летальность при КЕ, вызванной C. albicans и С. non-albicans, была практически одинаковой и составила 43% (умерли 9 больных из 21) и 44% (умерли 15 из 34 больных) соответственно. Летальность при КЕ, обусловленной C. parapsilosis, оказалась достоверно ниже, чем при КЕ, вызванной такими возбудителями, как C. krusei, C. lusitaniae, C. tropicalis, C. glabrata (11% против 71%; p=0,005).

Проведен анализ факторов, влияющих на результаты лечения больных с КЕ. Частота излечения при КЕ была несколько выше, хотя и недостоверно, у женщин, чем у мужчин, — 67% (16 из 24) против 48% (15 из 31), а также у больных моложе 60 лет, чему пациентов старше 60 лет, — 61% (25 из 41) против 43% (6 из 14).

При однофакторном анализе выявлен ряд факторов, достоверно влияющих на излечение (табл. 2). Излечение достигалось статистически значимо чаще в случае удаления ЦВК (67% против 13%; OШ 14; p=0,004). ЦВК имелся у 53 (96%) больных с КЕ. У 45 (85%) пациентов ЦВК был удален и медиана периода его удаления от момента выделения Candida spp. из гемокультуры составила 1 день (от 1 до 7 дней). Если ЦВК удаляли в 1-й день получения положительной гемокультуры, то излечение достигалось у 77% (26 из 34) больных против 36% (4 из 11) при удалении ЦВК в другие дни ^Ш 6; p=0,01).

Другим фактором, достоверно влияющим на излечение, явился характер противогрибковой терапии, а именно антимикотик, использованный в качестве препарата

Таблица 2. Излечение при КЕ в зависимости от анализируемых факторов

Фактор Излечение, абс. число (%) ОШ (95% ДИ)

есть нет Р

Удаление ЦВК 30 (67) из 45 1 (13)из 8 0,004 14 (от 1,57 до 124,5)

Эхинокандины на первом этапе лечения 12 (86) из 14 15 (42) из 36 0,005 8,4 (от 1,64 до 43,2)

Назначение антимикотика в 1-й день выявления гемокультуры 26 (62) из 42 1 (13)из 8 0,01 12 (от 1,28 до 101,2)

Удаление ЦВК в 1-й день положительной гемокультуры 26 (77) из 34 4 (36) 11 0,01 6 (от 1,32 до 24,5)

Полная/частичная ремиссия гемобластоза 11 (79) из 14 20 (49) из 41 0,05 3,85 (от 0,93 до 15,9)

Септический шок 1 (5) из 20 30 (86) из 35 <0,0001 0,01 (от 0,001 до 0,08)

Перевод в отделение реанимации 4 (16) из 25 27 (90) из 30 <0,0001 0,02 (от 0,004 до 0,1)

ГЦП более 20 дней 2 (13) из 15 29 (73) из 40 <0,0001 0,06 (от 0,01 до 0,3)

ГЦП 16 (42) из 38 15 (88) из 17 0,001 0,1 (от 0,19 до 0,49)

Амфотерицин В на первом этапе лечения 5 (26) из 19 22 (71) из 31 0,002 0,15 (от 0,04 до 0,53)

КЕ, вызванная C. parapsilosis среди C. non-albicans 8(81)из 9 11 (44%) из 25 0,02 10,2 (от 1,1 до 94,1)

Персистенция Candida spp. из крови 7 (50) из 14 19 (86) из 22 0,01 0,16 (от 0,03 до 0,79)

Сопутствующая грибковая инфекция 1 (14)из 7 30 (63) из 48 0,01 0,1 (от 0,01 до 0,9)

Рецидив/резистентное течение гемобластоза 10 (39) из 26 21 (73) из 29 0,01 0,24 (от 0,08 до 0,74)

ГКС в терапии гемобластоза 17 (46) из 37 14 (78) из 18 0,02 0,25 (от 0,07 до 0,88)

Сопутствующие инфекции 18 (50) из 36 13 (69) из 19 0,1 0,46 (от 0,15 до 1,48)

Предшествующее применение антимикотика 7 (41) из 17 24 (63) из 38 0,1 0,4 (от 0,13 до 1,31)

Сопутствующая бактериальная инфекция 13 (48) из 27 18 (64) из 28 0,2 0,52 (от 0,18 до 1,52)

C. albicans в сравнении с C. non-albicans 12 (57) из 21 19 (56) из 34 0,9 0,95 (от 0,35 до 3,16)

Примечание. Представлено число случаев излечения от общего числа случаев с анализируемым фактором. ГКС — глюкокортикосте-роиды.

первого ряда и времени его назначения. Применение противогрибкового препарата в 1-й день выделения Candida spp. из гемокультуры привело к излечению у 62% (26 из 42) больных, на 2-й день и позже — у 13% (1 из 8; ОШ 12; />=0,1). Максимальная эффективность отмечена при назначении эхинокандинов. При использовании их в качестве препаратов первого ряда излечение достигнуто у 86% (12 из 14) против 42% (15 из 36) у больных, получавших противогрибковый препарат другой группы (ОШ 8,4; />=0,005).

Одним из важных факторов, влиявших на результат лечения, оказался статус заболевания. Частота излечений оказалась достоверно выше при полной или частичной ремиссии гемобластоза (79% против 49%; ОШ 3,85; р=0,05).

Таким образом, частота излечений при КЕ статистически значимо выше, если в 1-й день обнаружения Candida spp. в гемокультуре назначали эхинокандин и удаляли ЦВК у больных в ремиссии гемобластоза.

Негативное влияние на результаты лечения оказывали развитие септического шока и необходимость перевода больного в отделение реанимации, наличие гранулоцито-пении (ГЦП), начало лечения КЕ амфотерицином В, пер-систенция Candida spp. в гемокультуре несмотря на лечение, присоединение инвазивного микоза другой этиологии, рецидив или резистентность гемобластоза, применение ГКС в терапии гемобластозов (см. табл. 2). Так, излечение достигнуто только у 1 (5%) из 20 больных при развитии у них септического шока против 86% (у 30 из 35) без этого тяжелого осложнения (ОШ 0,01; p<0,0001). Необходимость перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии возникла у 25 (46%) из 55 больных, причем у 20 (80%) из них причиной перевода служило развитие септического шока. Оно было ранним (в течение первых 3 дней

положительной гемокультуры) у 15 (75%) больных. ГЦП имелась у 38 (69%) больных и медиана длительности составила 16 дней (от 1 до 74 дней). Длительность ГЦП до 10 дней зарегистрировали у 13 (34%) больных, от 11 до 19 дней — у 10 (26%), 20 дней и более — у 15 (40%). Успех в лечении был достоверно меньше при развитии КЕ в период ГЦП (42% против 88%; p=0,001), но если длительность ГЦП составляла более 20 дней, то излечения достигали 13% больных (2 из 15) против 73% без этого фактора (ОШ 0,06; p<0,0001). Кроме того, доказано, что назначение ам-фотерицина В в качестве препарата первой линии привело к статистически значимо низким результатам в терапии; так, излечение достигали только 26% больных (5 из 19) по сравнению с 71% (22 из 31) при назначении другого антимикотика (ОШ 0,15; p=0,002).

Неэффективность применения амфотерицина В отмечена в равной степени при КЕ вызванной как C. albicans (n=7), так и C. non-albicans (n=9). При лечении амфотерицином В зарегистрировано 14 (74%) летальных исходов. Одному из этих больных назначали липидный комплекс амфотерицина В, лечение оказалось неэффективным. В случае персистенции Candida spp. в крови частота излечений была достоверно ниже (50% против 86%; ОШ 0,16; р=0,01). ГКС назначали 37 (67%) больным с медианой длительности применения 7 дней (от 3 до 60 дней). Использование ГКС в программах ПХТ снижало частоту излечений при КЕ до 46% против 78% в их отсутствие (ОШ 0,25; р=0,02).

У 36 (66%) пациентов с КЕ выявлены сопутствующие инфекции другой этиологии, причем у 14 (39%) из них эти инфекции обусловлены 2 возбудителями и более. Бактериемия выявлена у 28 (51%) больных, герпетические инфекции (Herpes simplex, цитомегаловирус) — у 5 (9%). Наряду с КЕ у 7 (13%) больных диагностировали инвазивный

Таблица 3. Факторы, влияющие на результаты лечения КЕ по данным многофакторного анализа

Фактор р ОШ (95% ДИ)

Септический шок <0,0001 0,006 (от 0,001 до 0,12)

ГЦП более 20 дней 0,0002 0,04 (0,003 до 0,53)

Назначение антимикотика в 1-й день положительной гемокультуры 0,03 27 (от 1,03 до 1000)

микоз, вызванный другими грибами, из них у 5 инвазив-ный аспергиллез легких, у 2 пневмоцистная пневмония, у 1 криптококкоз. Инвазивные микозы другой этиологии отмечались только при КЕ, обусловленной C. non-albicans. При сопутствующей грибковой инфекции другой этиологии частота излечения больных КЕ оказалась статистически значимо ниже и составила 14% против 63% в ее отсутствие (р=0,01). Сопутствующие инфекции бактериальной этиологии при КЕ не привели к достоверным различиям в излечении, хотя показатели их были ниже (48% против 64%).

У 17 (31%) из 55 пациентов КЕ возникла во время приема противогрибковых препаратов, длительность использования их варьировала от 3 до 56 дней (медиана 15 дней). В этой группе флуконазол получали 11 (64%) больных, амфотерицин В — 2 (12%), анидулафунгин — 2 (12%), каспофунгин — 1 (6%), итраконазол — 1 (6%). Показаниями к назначению антимикотиков служили лечение оро-фарингеального кандидоза — у 6 (35%) больных, эмпирическое или превентивное назначение — у 6 (35%), профилактика — у 5 (30%). У этих больных результаты лечения КЕ были хуже (41%), чем результаты лечения КЕ, возникших у больных без применения антимикотиков (63%), но различия статистически незначимы.

Излечение достигалось одинаково часто при КЕ, вызванной как C. albicans, так и C. non-albicans (57 и 56% соответственно). При анализе отдельных видов Сandida spp. получены различия. Так, летальность при КЕ, обусловленной C. parapsilosis, была статистически значимо ниже, чем при КЕ, вызванной C. krusei, C. lusitaniae, C. tropicalis и C. glabrata (11% против 71%; р=0,005).

Проведен многофакторный анализ ряда факторов, влияющих на излечение, в число которых вошли развитие септического шока, ГЦП более 20 дней, рецидив или резистентное течение гемобластоза, назначение препарата из группы эхинокандинов, назначение амфотерицина В, начало противогрибковой терапии в день получения положительной гемокультуры, удаление ЦВК. Независимыми факторами, при наличии которых вероятность излечения больных была статистически значимо ниже, явились развитие септического шока (ОШ 0,006; р<0,0001) и ГЦП длительностью более 20 дней (ОШ 0,04; р=0,0002) (табл. 3). Независимым фактором, благоприятно воздействующим на результаты терапии, явилось назначение антими-котика в 1-й день выделения Candida spp. из гемокультуры (ОШ 27; р=0,03).

Общая выживаемость (ОВ) больных КЕ составила 56,4% (см. рисунок). Вероятность выживания статистически значимо оказалась выше при назначении эхинокан-дина как препарата первого ряда по сравнению с амфоте-рицином В (86% против 26%; р=0,001), при назначении противогрибкового препарата в 1-й день положительной гемокультуры (63% против 13%; р=0,003). Низкая выжи-

ваемость отмечена у больных с септическим шоком (7% против 75%), при нейтропении длительностью более 20 дней (13% против 73%).

Обсуждение

КЕ остается одним из тяжелых инфекционных осложнений у больных с опухолями системы крови, прежде всего по причине тяжелого течения и сохраняющейся высокой летальности, которая может варьировать в зависимости от ряда факторов. Так, в недавно выполненных исследованиях стали появляться данные о снижении частоты летальных исходов при КЕ, и это обусловлено прежде всего своевременным назначением эффективных препаратов. В конце XX — начале XXI века в клиническую практику введены эхинокандины, в число которых входят ка-спофунгин, микафунгин и анидулафунгин. Проведено несколько многоцентровых исследований, посвященных оценке эффективности применения эхинокандинов при лечении ИК. В 2002 г. опубликованы результаты рандомизированного многоцентрового исследования по сравнительной оценке каспофунгина и амфотерицином В, в котором приняло участие 56 центров из 20 стран [13]. Исследование включало 224 пациента с ИК, из них у 181 (81%) имелась КЕ. Одна группа больных в качестве препарата первой линии терапии ИК получала амфотерицин В, другая — каспофунгин. В процессе исследования выявлены различия в группах сравнения при использовании антимикотика в течение 5 сут и более: излечение при использовании каспофунгина составило 81% (71 из 88 больных) против 65% (63 из 97) при лечении амфотерицином В (р=0,03). Побочные эффекты при назначении каспофунгина отмечались также достоверно реже (28,9%), чем при применении амфотерицина В (58,4%; р=0,002).

В другом многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании (2007 г.) изучена эффективность лечения ИК анидулафунгином в сравнении с флу-коназолом у 245 пациентов, из которых 89% составили также больные КЕ [14]. В исследование не включены случаи КЕ, вызванной C. krusei. Анализ результатов лечения ИК на момент завершения приема препаратов и через 2 нед после их окончания показал преимущество анидула-фунгина над флуконазолом в достижении излечения, частота которого составила 74% против 56,8% (р<0,02) и 64,6% против 49,2% (р<0,02) соответственно. Частота развития побочных эффектов была сопоставимой в обеих группах (24,4 и 26,4%). Повышение активности печеночных ферментов (аспартат- и аланинаминотрансфераза) достоверно чаще отмечалось в ходе применения флукона-зола (7,2%), чем анидулафунгина (1,5%). Неблагоприятные исходы, приведшие к прекращению приема препарата, чаще возникали у пациентов, получавших флуконазол (р=0,02).

ОВ в течение 30 дней при КЕ (а), при назначении эхинокандина или амфотерицина В в качестве препарата первого ряда КЕ (б), антимикотика в день выделения Candida spp. из гемокультуры (в), при развитии септического шока в первые 3 дня положительной гемокультуры (г), при ГЦ.П длительностью более 20 дней (д).

а

б

Эффективность микафунгина при ИК оценена в 2 рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследованиях. В одном многоцентровом исследовании, включавшем 392 больных ИК, сравнили эффективность применения микафунгина и липосомального амфотерицина В [15]. Лечение ИК микафунгином оказалось успешным у 89,6% (181 из 201 больного) и сопоставимым по эф-

фективности применения липосомального амфотерици-нов В (89,5%). Как и предыдущих исследованиях по применению эхинокандинов, отмечена низкая частота развития побочных эффектов при лечении микафунгином. В группе больных, получавших микафунгин, по сравнению с приемом липосомального амфотерицина В достоверно реже отмечали повышение уровня креатинина (1,9% про-

Длительность наблюдения, дни

г

ОВ в течение 30 дней при КЕ (а), при назначении эхинокандина или амфотерицина В в качестве препарата первого ряда КЕ (б), антимикотика в день выделения Candida spp. из гемокультуры (в), при развитии септического шока в первые 3 дня положительной гемокультуры (г), при ГЦ.П длительностью более 20 дней (д).

в

тив 6,4%), гипокалиемии (6,8% против 11,9%), реакции на введение препарата (17% против 28,8%). В другом многоцентровом исследовании также получены сопоставимые результаты в лечении ИК микафунгином и каспофунги-ном, причем одной группе больных микафунгин назначали в дозе 100 мг/сут, а другой — в дозе 150 мг/сут [16]. Излечение отмечено у 76,1% пациентов, получавших мика-фунгин в дозе 100 мг/сут, у 74,4% — в дозе 150 мг/сут, у

73,3% — при лечении каспофунгином. Эффективность препаратов при КЕ, обусловленной C. glabrata, составила 85,7 и 88,2% при использовании микафунгина в дозе 100 и 150 мг/сут соответственно и была несколько ниже, чем при терапии каспофунгином — 66,7% (р=0,07). Нежелательные явления, связанные с терапией противогрибковыми препаратами, оказались сопоставимыми. Нежелательные явления с частотой более 2% включали повыше-

ОВ в течение 30 дней при КЕ (а), при назначении эхинокандина или амфотерицина В в качестве препарата первого ряда КЕ (б), антимикотика в день выделения Candida spp. из гемокультуры (в), при развитии септического шока в первые 3 дня положительной гемокультуры (г), при ГЦ.П длительностью более 20 дней (д).

Длительность наблюдения, дни

д

ние активности концентрации в сыворотке крови щелочной фосфатазы, печеночных трансаминаз, тошноту, запор, гипокалиемию и сыпь.

В публикации D. Andes и соавт. [17] были суммированы результаты 7 многоцентровых исследований по использованию эхинокандинов при КЕ, включившие 1915 пациентов. В процессе анализа выявлены факторы, оказавшие влияние на летальность у больных с КЕ. Летальность была статистически значимо ниже, если в качестве препарата первого ряда КЕ назначали эхинокандин (27% против 36%; р<0,0001) и удаляли ЦВК (28% против 41%; р<0,0001).

В нашем исследовании наибольшую эффективность при лечении КЕ также продемонстрировали препараты из группы эхинокандинов, причем у 10 из 14 больных использован каспофунгин. Назначение эхинокандина в качестве препарата первого ряда привело к излечению 86% больных с КЕ против 42% при использовании других препаратов (р=0,01). При этом шанс излечения при терапии эхинокандином повышался в 8 раз (ОШ 8,4 при 95% ДИ от 1,64 до 43,2; р=0,005).

Частота излечения при применении каспофунгином больных гемобластозами и ИК составила по результатам исследования L. Pagano и соавт. 58% (у 14 из 24 больных), R. Betts и соавт. — 68% (17 из 25), I. Jarque и соавт. — 77% (20 из 26), N. Sipsas и соавт. — 78% (49 из 63) [18—21].

В рекомендациях IDSA (Infectious Diseases Society of America) и ESCMID (European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases) эхинокандинам присвоен наиболее высокий уровень доказательности (AI) при лечении КЕ [22, 23]. Эхинокандины проявляют фун-

гицидную активность против Candida spp. Благодаря высокой эффективности, благоприятному профилю безопасности, минимальным лекарственным взаимодействиям эхинокандины отнесены к препаратам выбора в качестве стартовой терапии ИК. Стоит отметить, что в нашем исследовании за анализируемые четыре года частота применения амфотерицина В статистически значимо уменьшилась с 61 до 9% (р=0,0002) и выросла частота назначения эхинокандинов при КЕ с 11 до 50% (р=0,002). Однако следует подчеркнуть сохраняющуюся высокую частоту применения флуконазола в качестве препарата первого ряда при КЕ, включая последние 4 года (25—36%). Амфо-терцин В не рекомендован экспертами ESCMID для лечения КЕ по причине низкой эффективности и токсичности, а применение флуконазола также имеет низкий уровень доказательности (CII) из-за изменения этиологии КЕ и увеличения количества резистентных к нему штаммов [23]. Важно отметить, что назначение флуконазола допустимо при реализации ступенчатой терапии ИК для пациентов с гемобластозом и КЕ, у которых при стартовом применении эхинокандина достигнуто клиническое улучшение и выделены штаммы Candida spp., чувствительные к флуконазолу [23].

Другим крайне важным фактором, оказавшим влияние на излечение, явилось время назначения противогрибкового препарата от момента диагностики КЕ. Так, летальность составила 15%, если флуконазол назначали в день выделения Candida spp. из гемокультуры, и 41% — при назначении на 3-й день и позже (р=0,0009) [24]. В другом многоцентровом исследовании при анализе 169 случаев КЕ у больных без нейтропении излечение составило

77% при назначении каспофунгина в день выделения Candida spp. из гемокультуры и 56% при назначении после трех дней (p=0,006) [25]. По нашим данным, при назначении антимикотика в 1-е сутки положительной гемокультуры выживаемость больных составила 61,9% против 12,5% в случае начала лечения на 2-й день и позже (p=0,003). Кроме того, назначение эхинокандина в качестве препарата первого ряда при КЕ привело к излечению у 86% больных и лишь у 11%, если его назначали как препарат второй линии. Столь низкий показатель излечения (11%) можно объяснить поздним назначением эхинокан-дина, в этих случаях медиана назначения эхинокандина составляла на 5-й день (от 3 до 6 дней) от получения положительной гемокультуры Candida spp.

Кроме того, достоверное влияние на результаты лечения КЕ оказала тактика в отношении ЦВК. В нашем исследовании доказано, что удаление ЦВК приводит к достоверному увеличению частоты излечения больных —67% по сравнению с 13% без удаления (р=0,004). Большое значение имели временные показатели удаления ЦВК. Так, излечение достигалось статистически значимо чаще при удалении ЦВК в 1-й день положительной гемокультуры: 77% против 36% случаев удаления ЦВК на 2-й день и позднее (р=0,01). Удаление ЦВК сопряжено с появлением проблемы венозного доступа у тяжелых больных, но является желательным у больных гемобла-стозами. Обзор публикаций показал, что при сохранении ЦВК достоверно чаще наблюдались неблагоприятные результаты лечения КЕ [7, 26]. В исследование A. Pasqualotto и соавт. [27] включены 93 больных с КЕ, из них у 81 (87,1%) установлен ЦВК, а у 12 (12,9%) имплантирован порт. Сосудистые устройства удалены у 65 (69,9%) больных. Смертность в группе больных с удаленным ЦВК составила 46,2% (умерли 30 из 65 пациентов), при этом умерли все 28 больных, у которых катетер не удаляли (р<0,001) . В рекомендациях ESCMID 2012 г. раннее удаление ЦВК у больных гемобластозами при КЕ имеет высокую степень обоснованности и уровень доказательности (AII) [23].

В нашем исследовании выявлены другие факторы, влияющие на результаты терапии КЕ и выживаемость больных. Одним из важных факторов, достоверно влиявшим на результат лечения, явился статус заболевания. По нашим данным, частота излечения при КЕ при наличии полной или частичной ремиссии гемобластоза достоверно выше (79%), чем при рецидиве или резистентном течении гемобластоза (39%; р=0,01). В литературе встречаются лишь отдельные публикации, в которых указывается влияние фазы заболевания на частоту излечения при КЕ, вероятно, по причине небольшой популяции больных гемо-бластозами и КЕ. Так, по результатам многоцентрового исследования, проведенного в Чехии, излечение у больных в ремиссии гемобластоза составило 81%, вне ремиссии — 59% (р=0,39) и, как следствие, отмечено снижение летальности до 35% против 65% (р=0,005) [5].

Крайне неблагоприятным фактором излечения явилось развитие у больных септического шока. Излечение достигнуто только у 1 (5%) из 20 больных с септическим шоком, обусловленным Сandida spp. (р<0,0001), и у 16% больных, переведенных в отделение реанимации из-за тяжести состояния (р<0,0001). Другими исследователями такие факторы, как септический шок, перевод паци-

ента в отделение реанимации и интенсивной терапии, тяжелое состояние больного по шкале АРАСНЕ II, также отнесены к прогностически неблагоприятным у больных с КЕ [2, 28].

ГЦП у больных с опухолями системы крови также является чрезвычайно важным фактором, влияющим на выживаемость при КЕ [29]. Ретроспективный анализ у 476 больных гемобластозами показал, что длительный период нейтропении ассоциирован с высокой вероятностью неэффективности лечения КЕ [28]. Летальность при КЕ у больных с нейтропенией и без нее в течение первых 7 дней от момента выделения Candida spp. из гемокультуры составила 24 и 10% соответственно, в течение 14 дней — 58 и 26%, в течение 30 дней — 63 и 43%. В исследовании I. Jarque и соавт. [20], которое включало больных гемобластозами и КЕ, также продемонстрировано, что «восстановление» нормального числа гранулоцитов ассоциировано с благоприятным исходом у 97% больных, в то время как при сохранении ГЦП излечения достигали только 53% (р=0,0006). По нашим данным, частота излечения также статистически значимо ниже при ГЦП (42% против 88%; p=0,001), особенно при ГЦП длительностью более 20 дней (13% против 73%; p<0,0001). Другими факторами, связанными с неблагоприятным исходом, явились сопутствующая грибковая инфекция другой этиологии (р=0,01), а также использование ГКС в программах ПХТ (р=0,02).

Анализ публикаций последних лет выявил зависимость летальности при КЕ от видовой принадлежности Candida spp. Данная работа, а также результаты исследований зарубежных авторов свидетельствуют о высокой смертности больных с КЕ, вызванной C. krusei, С. glabrata, C. tropicalis, и статистически значимо более низкой смертности при выделении из гемокультуры C. parapsilosis [2, 10].

В нашем исследовании при многофакторном анализе выявлены факторы, влияющие на излечение, из них неблагоприятное влияние на результаты терапии КЕ оказали развитие септического шока (ОШ 0,006 при 95% ДИ от 0,001 до 0,12; р<0,0001) и ГЦП длительностью более 20 дней (ОШ 0,04 при 95% ДИ от 0,003 до 0,53; р=0,0002). Благоприятным фактором являлось назначение антимикотика в день выделения Candida spp. из гемокультуры (ОШ 27 при 95% ДИ от 1,03 до 1000; р=0,03). В другом исследовании, включающем анализ 173 случаев КЕ с 2001 по 2007 гг. у больных гемобластозами в M.D. Anderson Cancer Center, к факторам, повышающим риск летального исхода, отнесли возраст больных старше 50 лет (ОШ 1,64 при 95% ДИ от 1,09 до 1,99; р=0,02), ГЦП (ОШ 3,36 при 95% ДИ от 1,07 до 10,55; р=0,03) и тяжелое состояние больных по шкале АРАСНЕ II (ОШ 1,37; 95% ДИ от 1,16 до 1,61; р=0,001); летальность оказалась статистически значимо ниже при восстановлении нормального числа гранулоцитов (ОШ 0,18 при 95% ДИ от 0,05 до 0,54; р=0,05) [10]. По результатам анализа 773 случаев КЕ, проведенного группой исследователей из Испании, независимыми факторами, при наличии которых ранняя летальность достоверно ниже, являлись назначение противогрибкового препарата (ОШ 0,51 при 95% ДИ от 0,21 до 0,95) и удаление ЦВК в течение первых 48 ч от момента выделения Candida spp. из гемокультуры (ОШ 0,43 при 95% ДИ от 0,21 до 0,87). Независимыми факторами, при

наличии которых поздняя летальность достоверно выше, являлись неблагоприятный статус гемобластоза и тяжелое состояние больного (ОШ 1,63 при 95% ДИ от 1,03 до 2,61), а также развитие септического шока (ОШ 1,77 при 95% ДИ от 1,05 до 3,00) [30].

Заключение

Проведенное исследование продемонстрировало сохраняющуюся высокую летальность у больных с гемобла-стозами и КЕ. Определены факторы, при наличии которых частота излечения статистически значимо выше — это применение эхинокандина в качестве стартовой тера-

пии, назначение антимикотика в 1-е сутки положительной гемокультуры, удаление ЦВК, ремиссия гемобластоза. Факторами, отрицательно влиявшими на излечение, явились развитие септического шока и необходимость перевода больного в отделение реанимации, ГЦП более 20 дней, лечение амфотерицином В, рецидив или резистентность гемобластоза. При многофакторном анализе независимыми факторами, при наличии которых вероятность излечения больных статистически значимо ниже, явились развитие септического шока и ГЦП длительностью более 20 дней, а благоприятное воздействие на результаты терапии оказало назначение антимикотика в 1-й день выделения Candida spp. из гемокультуры.

ЛИТЕРАТУРА

1. Клясова Г.А., Сперанская Л.Л., Миронова А.В., Масчан М.А., Байдильдина Д.Д., Верещагина С.А., Капорская Т.С., Юрицина Н.Ю., Поспелова Т.И., Крайнова Л.Е., Маркина О.А., Трушина Е.Е., Бриллиантова А.Н., Фролова И.Н. Возбудители сепсиса у иммунокомпрометированных больных: структура и проблемы антибиотикорезистентности (результаты многоцентрового исследования). Гематология и транс-фузиология. 2007;1:11-19.

2. Gamaletsou MN, Walsh TJ, Zaotis T, Pagoni M, Kotsopoulou M, Voulgarelis M, Panayiotidis P, Vassilakopoulos T, Angelopoulou MK, Marangos M, Spyridonidis A, Kofteridis D, Pouli A, Sotiropoulos D, Matsouka P, Argyropoulou A, Perloretzou S, Leckerman K, Manaka A, Oikonomopoulos P, Daikos G, Petrikkos G, Sipsas NV. A prospective, cohort, multicentre study of candidemia in hospitalized adult patients with hae-matological malignancies. Clin Microbiol Infect. 2014;20:1-7.

3. Morgan J, Meltzer MI, Plikaytis BD, Sofair AN, Huie-White S, Wilcox S, Harrison LN, Seaberg EC, Hajjeh RA, Teutsch SM. Excess mortality, hospital stay, and cost due to camdidemia sur-veillansce. Infect ControlHosp Epidemiol. 2005;26:540-547.

4. Hachem R, Hanna H, Kontoyiannis D, Jiang Y, Raad I. The changing epidemiology of invasive candidiasis: Candida glabrata and Candida krusei as the leading causes of candidemia in hematologic malignancy. Cance. 2008;112(11):2493-2499.

5. Drgona L, Kosmanova I, Rolencova M, Sedlacek P, Chrenkova V, Horakova J, Dzurenkova A, Zak P, Zavrelova A, Guman T, To-thova E, Mudry P, Foralova R, Novak J, Vokurka S, Kouba M, Ziakova B, Ligova A, Muzik J, Kandrnal V, Mayer J, Racil Z. Invasive candidemia/candidiasis on hematological wards in 2000— 2012 — a results from FIND-Candida project. Trends in Medical Mycology (TIMM). 2013;56(3):55-167.

6. Arendrup MC, Bruun B, Christensen JJ, Fuursted K, Johansen HK, Kjaeldgaard P, Knudsen JD, Kristensen L, Moller J, Nielsen L, Rosenvinge FS, Roder B, Schonheyder HC, Thomsen MK, Truberg K. National surveillance of fungemia in Denmark (2004 to 2009). J Clin Microbiol. 2011;49:325-334.

7. Slavin MA, Sorrel TC, Marriott D, Thursky KA, Nguyen Q, Ellis DH, Morrissey CO, Chen SC. Candidemia in adult cancer patients: risks for fluconazole-resistant isolates and death. J Antimi-crob Chemoter. 2010;65(5):1042-1051.

8. Клясова Г.А., Блохина Е.В., Грачева А.Н., Кравченко С.К., Паровичникова Е.Н., Галстян Г.М. Результаты лечения кан-дидемии у больных опухолями системы крови. Терапевтический архив. 2013;11:41-46.

9. Калинина И.И., Байдильдина Д.Д., Сунцова Е.В., Горонко-ва О.В., Хачатрян Л.А., Петрова У.Н., Солопова Г.Г., Сини-цына В.В., Новичкова Г.А., Масчан М.А., Литвинов Д.В., Мякова Н.В., Клясова Г.А., Масчан А.А. Результаты терапии кандидемии у детей с различными гематологическими и онкологическими заболеваниями в условиях одного центра. Онкогематология. 2011;3:24-34.

10. Sipsas NV, Lewis RE, Tarrand J, Hachem R, Rolston KV, Raad II, Kontoyiannis DP. Candidemia in patients with hematologic malignanses in the era of new antifungal agents (2001—2007): stable incidence but changing epidemiology of a still frequently lethal infection. Cancer. 2009;115(20):4745-4752.

11. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly P, Stevens DA, Edwards JE, Calandra T, Pappas P, Maertens J, Lortholary O, Kauffman CA, Denning DW, Patterson TF, Maschmeyer G, Bille J, Dismukes WE, Herbrecht R, Hope WW, Kibbler CC, Kullberg BJ, Marr KA, Muñoz P, Odds FC, Perfect JR, Restrepo A, Ruhnke M, Segal BH, Sobel JD, Sorrell TC, Viscoli C, Wingard JR, Zaoutis T, Bennett JE. Revised definitions of invasive fungal disease from European organization for research and treatment of invasive fungal disease from European organization for research and treatment of cancer/invasive fungal infections cooperative group and the national institute of allergy and infectious diseases mycoses study group EORTC/MSG) consensus group. Clin Infect Dis. 2008; 46(12):1813-1821.

12. Segal BH, Herbrecht R, Stevens DA, Ostrosky-Zeichner L, Sobe J, Viscoli C, Walsh TJ, Maertens J, Patterson TF, Perfect JR, Dupont B, Wingard JR, Calandra T, Kauffman C, Graybill JR, Baden LR, Pappas PG, Bennett JE, Kontoyiannis DP, Cordonnier C, Viviani MA, Bille J, Almyroudis NG, Wheat LJ, Graninger W, Bow E, Holland S, Kullberg B, Dismukes W, De Pauw B. Defining Responses to Therapy and Study Outcomes in Clinical Trials of Invasive Fungal Diseases: Mycoses Study Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer Consensus Criteria. Clin Infect Dis. 2008;47(5):674-683.

13. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, Colombo AL, Thompson-Moya L, Smietana J, Lupinacci R, Sable C, Kartsonis N, Perfect J. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. New Engl J Med. 2002;347(25):2020-2029.

14. Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, Chapman SW, Kett DH, Kumar D, Betts R, Wible M, Goldstein BP, Schranz J, Krause DS, Walsh TJ. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2007;356(24):2472-2482.

15. Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA, Ruhnke M, Barrios C, Raghunadharao D, Sekhon JS, Freire A, Ramasubramanian V, Demeyer I, Nucci M, Leelarasamee A, Jacobs F, Decruyenaere J, Pittet D, Ullmann AJ, Ostrosky-Zeichner L, Lorttholary O, Ko-blinger S, Diekmann-Berndt H. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidiasis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet. 2007;369(9572):1519-1527.

16. Pappas PG, Rotstein CM, Betts RF, Nucci M, Talwar D, De Waele JJ, Vazquez JA, Dupont BF, Horn DL, Ostrosky-Zeichner L, Reboli AC, Suh B, Digumarti R, Wu C, Kovanda LL, Arnold LJ, Buell DN. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin Infect Dis. 2007;45(7):883-893.

17. Andes DR, Safdar N, Baddley JW, Playford G, Reboli AC, Rex JH, Sobel JD, Pappas PG, Kullberg BJ. Impact oftreatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: a patient-level quantitative review of randomized trials. Clin Infect Dis. 2012;54(8):1110-1122.

18. Pagano L, Fianchi L, Fanci R, Candoni A, Caira M, Posteraro B, Morselli M, Valentini CG, Farina G, Mitra ME, Offidani M, Sanguinetti M, Tosti ME, Nosari A, Leone G, Viale P. Caspofungin for the treatment of candidemia in patients with haemotologi-cal malignansies. Clin Microbiol Infect. 2010;16(3):298-301.

19. Betts R, Glasmacher A, Maertens J, Maschmeyer G, Vazquez JA, Teppler H, Taylor A, Lupinacci R, Sable C, Kartsonis N. Efficacy of caspofungin against invasive Candida or invasive Aspergillus infections in neutropenic patients. Cancer. 2006;106(2):466-473.

20. Jarque I, Tormo M, Bello JL, Rovira M, Batlle M, Juliä A, Taba-res S, Rivas C, Fernández-Sevilla A, García-Boyero R, Debén G, González-Campos J, Capote FJ, Sanz MA. Caspofungin for the treatment of invasive fungal disease in hematological patients (Pr-oCAS Study). MedMycol. 2013;51(2):150-154.

21. Sipsas NV, Lewis RE, Raad II, Kontoyiannis DP. Monotherapy with caspofungin for candidemia in adult patients with cancer: a retrospective, single institution study. Int Antimicrob Agents. 2009;34(1):95-98.

22. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK Jr, Calandra TF, Edwards JE Jr, Filler SG, Fisher JF, Kullberg BJ, Ostrosky-Zeichner L, Reboli AC, Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 up-

date by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009;48(5):503-535.

23. Ullmann A, Akova M, Herbrecht R, Viscoli C, Arendrup MC, Arikan-Akdagli S, Bassetti M, Bille J, Calandra T, Castagnola E, Cornely OA, Donnelly JP, Garbino J, Groll AH, Hope WW, Jensen HE, Kullberg BJ, Lass-Florl C, Lortholary O, Meersseman W, Petrikkos G, Richardson MD, Roilides E, Verweij PE, Cuenca-Estrella M. ESCMID guidelines for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: adults with haematological malignancies and after haematopoietic stem cell transplantation. Clin MicrobiolInfect. 2012;18(7):53-67.

24. Garey KW, Rege M, Pai MP, Mingo DE, Suda KJ, Turpin RS, Bearden DT. Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia: a multi-institutional study. Clin Infect Dis. 2006;43(1):25-31.

25. Hsu D, Nguyen M, Nguyen A, Law A, Wong-Beringer A. A multicenter study to evaluate the impact of timing of caspofungin administration on outcomes of invasive candidiasis in non-immunocom-promised patients. JAntimicrob Chemother. 2010;65(8):1765-1770.

26. Liu CY, Huang LJ, Wang WS, Chen TL, Yen CC, Yang MH, Hsiao LT, Liu CY, Chen PM, Chiou TJ. Candidemia in cancer patients: impact of early removal of non-tunneled central venous catheters on outcome. J Infect. 2009;58(2):154-160.

27. Pasqualotto AC, Severo LC. The importance of central venous catheter removal in patients with candidaemia: time to rethink our practice? Clin Microbiol Infect. 2008;14(1):2-4.

28. Anaissie EJ, Rex JH, Uzun O, Vartivarian S. Predictors of adverse outcome in cancer patients with candidemia. Am J Med. 1998;104(3):238-245.

29. Velasco E, Bigni R. A prospective cohort study evaluating the prognostic impact of clinical characteristics and comorbid conditions of hospitaized adult and pediatric cancer patients with candidemia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008;27(11):1071-1078.

30. Puig-Asensio M, Padilla B, Garnacho-Montero J, Zaragoza O, Aguado JM, Zaragoza R, Montejo M, Muñoz P, Ruiz-Camps I, Cuenca-Estrella M, Almirante B. Epidemiology and predictive factors for early and late mortality in Candida bloodstream infections: a population-based surveillance in Spain. Clin Microbiol Infect. 2014;20(4):245-254.

Поступила 20.02.2015