CC BY
40DOI: 10.26442/00403660.2019.08.000385 © Коллектив авторов, 2019
Лечение кандидемий, вызванных Candida albicans и Candida non-albicans, у больных с опухолями системы крови
Г.А. Клясова1, А.О. Мальчикова1, К.С. Тандилова1, Е.В. Блохина2, Е.Н. Паровичникова1, С.К. Кравченко1, В. Г. Савченко1
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Москва, Россия;
2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский
Университет), Москва, Россия
Резюме
Цель исследования. Изучить факторы риска, клинические симптомы и результаты лечения кандидемии, обусловленной C. albicans и C. non-albicans, у больных с опухолями системы крови.
Материалы и методы. В исследование включены больные с опухолями системы крови и кандидемией. Диагноз кандидемии устанавливали на основании выделения Candida spp. из гемокультуры и наличия симптомов инфекции.
Результаты и обсуждение. В течение 12 лет (2006-201 7) кандидемию диагностировали у 75 больных в возрасте от 17 до 77 лет (медиана 48 лет). Кандидемия обусловлена C. albicans у 34,7% больных, C. non-albicans - у 65,3%. Кандидемия, вызванная C. albicans, преобладала у больных старшей возрастной категории (медиана 56,5 года; р=0,04) и лимфомами (61,5%; р=0.01), с колонизацией слизистой оболочки кишечника тем же видом Candida (88,5%; p=0,002). C. non-albicans чаше выделялась из гемокультуры у больных острыми лейкозами (51%; р=0,01) и у реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток (22,5%; р=0,01). Способность к образованию биопленок определялась чаше среди C. non-albicans (59,2%), чем C. albicans (19,2%; p=0,001). Клинические симптомы кандидемии были неспецифичными (температура у 97%). Септический шок развился у 25 (33%) больных с сопоставимой частотой в обеих группах. Диагностика сопутствующих инфекций также сопоставима (73 и 73,5%). Обшая выживаемость в течение 30 дней при кандидемии, вызванной C. albicans и C. non-albicans, составила 61,2 и 61,5% Лечение эхинокандином приводило к увеличению выживаемости в сравнении с другими антимикотиками при кандидемии, вызванной как C. albicans (88,9% против 40%; р=0,02), так и C. non-albicans (77,3% против 47,8%).
Заключение. Среди возбудителей кандидемий выявлен высокий процент C. non-albicans. В обеих группах наблюдалась высокая летальность. Применение эхинокандинов в качестве стартовой терапии приводило к увеличению выживаемости.
Ключевые слова: кандидемии, Candida spp., опухоли системы крови.
Аля цитирования: Клясова Г.А., Мальчикова А.О., Тандилова К.С. и др. Лечение кандидемий, вызванных Candida albicans и Candida non-albicans, у больных с опухолями системы крови. Терапевтический архив. 2019; 91 (8): 84-92. DOI: 10.26442/00403660.2019.08.000385
Treatment of candidemia caused by Candida albicans and Candida non-albicans in patients with hematological malignancies
G.A. Klyasova1, A.O. Malchikova1, K.S. Tandilova1, E.V. Blohina2, E.N. Parovichnikova1, S.K. Kravchenko1, V.G. Savchenko1 'National Research Center for Hematology, Moscow, Russia;
2Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
Aim. To study the risk factors, symptoms and outcomes of candidemia caused by C. albicans and C. non-albicans in patients with hematological malignancies.
Materials and methods. The study included patients with hematological malignancies and candidemia. The diagnosis of candidemia was established according to the single isolation of Candida spp. from blood culture and the presence of symptoms of infection. Results and discussion. Over 12 years (2006-2017), candidemia was diagnosed in 75 patients aged 17 to 77 years (median 48 years). The causative agents of candidemia were C. albicans in 34.7% of patients, C. non-albicans - in 65.3%. Candidemia caused by C. albicans prevailed in patients of the older age group (median 56.5 years, p=0.04) and in patients with lymphoma (61.5%, p=0.01) with colonization of the gut by the same species of Candida (88.5%, p=0.002). Isolation of C. non-albicans from blood culture was more common in patients with acute leukemia (51%, p=0.01) and in recipients of allogeneic hematopoietic stem cells (22.5%, p=0.01). The ability to form biofilms was observed more frequently among C. non-albicans (59.2%) than C. albicans (19.2%, p=0.001). The clinical symptoms of candidemia were non-specific (fever was in 97%). Septic shock developed in 25 (33%) patients with comparable frequency in both groups. Concomitant infections was also comparable (73% vs. 73.5%). Overall 30-day survival in patients with candidemia caused by C. albicans and C. non-albicans was 61.2% and 61.5%. Treatment with echinocandin was associated with increase of survival compared to other antifungal agents among patients with C. albicans candidaemia (88.9% versus 40%, p=0.02) and among C. non-albicans (77.3% versus 47.8%). Conclusion. C. non-albicans constituted a high proportion among causative agents of candidemia. High mortality rate was observed in both groups. Initial therapy with echinocandin was associated with increase of survival.
Keywords: candidemia, Candida spp., hematological malignancies.
For citation: Klyasova G.A., Malchikova A.O., Tandilova K.S., et al. Treatment of candidemia caused by Candida albicans and Candida non-albicans in patients with hematological malignancies. Therapeutic Archive. 2019; 91 (8): 84-92. DOI: 10.26442/00403660.2019.08.000385
аллоТГСК - аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
аутоТГСК - аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ОП - оптическая плотность
ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии
ПХТ - полихимиотерапия
ЦВК - центральный венозный катетер
Введение
Инвазивные микозы относят к ведущим инфекционным осложнениям у больных гемобластозами как при программной химиотерапии, так и после трансплантации стволовых ге-мопоэтических клеток. Тяжелое течение и высокая летальность при инвазивном кандидозе по-прежнему остаются актуальной проблемой современной клинической гематологии. Основным проявлением инвазивного кандидоза является кандидемия, которая занимает 7-ю позицию в этиологической структуре инфекций кровотока у больных c опухолями системы крови [1]. Спектр возбудителей кандидемии широко варьирует в разных странах и медицинских центрах в зависимости от контингента больных и используемых противогрибковых препаратов. Общей тенденцией последних лет является изменение видового состава выделяемых из гемокультуры Candida spp. за счет сокращения доли C. albicans до 15-35% и увеличения C. non-albicans с расширением их видового разнообразия. Среди возбудителей кандидемии у больных гемо-бластозами ведущие позиции в большинстве исследований занимают C. parapsilosis или C. glabrata, причем первый вид преобладает в странах Европы, а второй - в Северной Америке. Наряду с изменением спектра возбудителей кандидемии регистрируется общая тенденция к увеличению числа нечувствительных к противогрибковым препаратам изолятов Candida spp. и формирования новых механизмов резистентности [2, 3]. В связи с этим представляет интерес изучение не только этиологической структуры, но и результатов лечения кандидемии, вызванной разными видами Candida spp.
Цель настоящей работы - изучить факторы риска, клинические симптомы и результаты лечения кандидемии, обусловленной C. albicans и C. non-albicans у больных с опухолями системы крови при проведении современной программной химиотерапии.
Материалы и методы
В исследование включены больные с гемобластозами и кандидемией, у которых отмечалось хотя бы однократное выделение Candida spp. из гемокультуры и имелись симптомы инфекции [4]. Исследование проводилось с 2006 по 2017 г. у больных, находившихся на лечении в клинических отделениях ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. Идентификация всех изолятов проведена методом матричной лазерной десорбционной ионизационной времяпролетной масс-спектрометрии (MALDI-TOF MS) на анализаторе Micro-
Сведения об авторах:
Мальчикова Анна Олеговна - аспирант научно-клинической лаборатории клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии ФГБУ «НМИЦ гематологии»; ОИСГО: 0000-0002-8725-5131 Тандилова Кристина Сергеевна - аспирант научно-клинической лаборатории клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии ФГБУ «НМИЦ гематологии»; ОИСГО: 0000-0003-3414-9316 БлохинаЕлена Валерьевна - ассистент каф. госпитальной терапии №1 лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»
ПаровичниковаЕлена Николаевна - д.м.н., руководитель отд. высоко-дозной химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ гематологии»; ОИСГО: 00000001-6177-3566
Кравченко Сергей Кириллович - к.м.н., зав. отд-нием химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии ФГБУ «НМИЦ гематологии»; ОИСГО: 0000-0001-7026-1706
Савченко Валерий Григорьевич - д.м.н., проф., академик РАН, ген. директор ФГБУ «НМИЦ гематологии»; ОИСГО: 0000-0001-8188-5557
flex (Bruker Daltonics, Германия) в автоматическом режиме с использованием программы MALDI Biotyper RTC версии 3.0 (Bruker Daltonics, Германия). В качестве критерия надежной видовой идентификации использовали рекомендуемые значения коэффициента совпадения (Score) от 2,0 и выше.
Определение способности Candida spp. к формированию биопленок проводили в соответствии с методикой, предложенной M. Tumbarello и соавт. [5] и C.G. Pierce [6]. Учет результатов проводили с помощью микропланшетного ридера IMark (Bio-Rad, США) при длине волны 490 нм. Изоляты Candida spp., имеющие оптическую плотность (ОП) >0,1, оценивали как формирующие биопленки; <0,1 - не способные к формированию биопленок. В качестве положительного контроля использовали C. parapsilosis ATCC 22019 в каждом эксперименте [7], для отрицательного контроля - C. albicans 2215.
При анализе данных изучали видовой спектр Candida spp., выделенных на фоне применения противогрибковых препаратов и без такового. Считали, что выделение из гемокультуры С andida spp. происходило на фоне противогрибкового препарата, если давность его применения составляла >48 ч. Катетер-ассоциированную кандидемию диагностировали при выделении одного и того же вида Candida spp. из гемокультуры и из дистального участка удаленного центрального венозного катетера (ЦВК) в количестве >103 КОЕ/мл, а также в случаях, когда удаленный ЦВК не исследовали в лаборатории, но его удаление приводило к ликвидации симптомов инфекции. К сопутствующим инфекциям другой этиологии отнесены все случаи, которые диагностированы за период наблюдения, включающий период лихорадки до выделения С andida spp. из гемокультуры и в течение последующих 30 сут.
Противогрибковые препараты для лечения кандидемии назначали внутривенно в следующих дозах: амфотерицин В -0,7-1,0 мг/кг/сут; каспофунгин в 1-й день 70 мг, а затем 50 мг/сут; анидулафунгин в 1-й день 200 мг, а затем 100 мг/сут; микафунгин 100 мг/сут; вориконазол в 1-й день по 6 мг/кг через 12 ч, а затем 4 мг/кг через 12 ч; флуконазол 400 мг/сут. Результаты лечения кандидемии оценивали согласно критериям EORTC/MSG [8]. Лечение считали эффективным при наличии следующих критериев: нормальная температура тела в течение 14 дней, ликвидация всех клинических симптомов инфекции, отрицательные повторные гемокультуры (не менее двух), отсутствие очагов диссеминации. Лечение считали неэффективным, если в процессе терапии происходила смерть больного или сохранялись симптомы инфекции, несмотря на проводимую терапию. Общая летальность анализировалась в течение 30 дней, ранняя летальность - в течение 7 дней от момента выделения Candida spp. из гемокультуры.
Анализируемые параметры внесены в базу данных больных кандидемией с последующей статистической обработкой полученных результатов.
Результаты
За 12-летний период (2006-2017) кандидемия диагностирована у 75 больных (43 мужчины, 32 женщины) в возрасте от 17 до 77 лет (медиана 48 лет). Спектр возбудителей кан-дидемии был разнообразным и включал 10 видов Candida spp. (рис. 1). У 26 (34,7%) больных инфекция
Контактная информация:
Клясова Галина Александровна - д.м.н., проф., врач клинический фармаколог, зав. лаб. клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии ФГБУ «НМИЦ гематологии»; e-mail: klyasova.g@blood.ru; ORCID: 0000-0001-5973-5763
Рис. 1. Возбудители кандидемии у больных гемобластозами.
обусловлена C. albicans, далее следовали С. parapsilosis complex 20% (С. parapsilosis n=14 и С. orthopsilosis n=l), С. krusei 12% (n=9), C. tropicalis 12% (n=9), C. guilliermondii 10,6% (n=7). На остальные 4 вида Candida с частотой детекции от 1,3 до 4% пришлось 10,7%.
Сравнительная характеристика больных с кандидемией, вызванной C. albicans и C. non-albicans, представлена
в табл. 1. Кандидемия, вызванная C. albicans, в сравнении с C. non-albicans статистически значимо чаще возникала у больных старшей возрастной категории (медиана возраста 56,5 года против 45 лет; р=0,04) и лимфомами (61,5% против 28,6%; р=0,01), преобладало использование глюкокор-тикостероидов (80,8% против 51%; р=0,01) и колонизация слизистой оболочки кишечника тем же видом Candida
Таблица 1. Сравнительная характеристика больных с кандидемией, вызванной C. albicans и C. non-albicans
Число больных
Показатель C. albicans (n=26) C. non-albicans (n=49) р
Мужчины/ женщины 11/15 32/17 0,05
Возраст, годы, медиана (разброс) 56,5 (17-77) 45 (19-75) 0,04
Диагноз, n (%):
лимфомы 16 (61,5) 14 (28,6) 0,01
острые лейкозы 5 (19,2) 25 (51) 0,01
другие заболевания системы крови 5 (19,2) 13 (26,5) 0,6
Трансплантация, n (%):
аллоТГСК 0 11 (22,5) 0,01
аутоТГСК 2 (7,7) 2 (4,1) 0,6
Фаза гемобластоза, n (%):
впервые выявленное 8 (30,8) 12 (24,5) 0,6
ремиссия 8 (30,8) 13 (26,5) 0,8
рецидив 4 (15,4) 11 (22,5) 0,6
резистентность к ПХТ 6 (23,1) 11 (22,5) 1,0
Факторы риска кандидемии, n (%):
антибиотики 23 (88,5) 44 (89,8) 1,0
глюкокортикостероиды 21 (80,8) 25 (51) 0,01
наличие центрального венозного катетера 26 (100) 47 (96) 0,5
колонизация тем же видом Candida spp. 23/26 (88,5) 16/33 (48,5) 0,002
гранулоцитопения 16 (61,5) 35 (71,4) 0,4
гранулоцитопения >20 дней 6 (23) 14 (28,6) 0,8
образование биопленок 5 (19,2) 29 (59,2) 0,001
Предшествующее применение антимикотика, n (%) 5 (19,2) 19 (38,8) 0,1
Примечание. В столбцах - количество положительных значений к количеству исследований колонизации слизистой оболочки (здесь и в табл. 2). АллоТГСК - аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, аутоТГСК - аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, ПХТ - полихимиотерапия.
Таблица 2. Клинические проявления и результаты лечения кандидемии, вызванной C. albicans и C. non-albicans
Показатель
Число больных
C. albicans (n=26)
C. non-albicans (n=49)
Клинические проявления, n (%): лихорадка >38 °C септический шок перевод в ОРИТ персистенция Candida spp. Сопутствующие инфекции, n (%): всего
бактериемии, вызванные:
• грамположительными бактериями
• грамотрицательными бактериями вирусные инфекции, всего
• герпес-вирусы, исключая цитомегаловирус
• цитомегаловирус инвазивные микозы, всего
• инвазивный аспергиллез
• пневмоцистная пневмония
• криптококковый менингит Противогрибковые препараты первой линии, n (%):
амфотерицин В
флуконазол
эхинокандин
не было назначения антимикотиков Летальность в течение 30 дней, n (%) Причины, n (%):
инфекция + опухоль смешанная инфекция кандидемия
геморрагические осложнения Ранняя летальность в течение 7 дней, n (%) Причины, n (%):
инфекция + опухоль смешанная инфекция кандидемия Излечение препаратами первой линии, n (%): эхинокандин флуконазол амфотерицин В
26 (100) 10 (38,5) 14 (53,8) 3/16 (18,8)
19 (73)
13 (50) 8 (30,7) 3 (11,5) 3 (11,5) 0
2 (7,6) 1 (3,8)
1 (3,8) 0
9/24 (37,5) 6/24 (25) 9/24 (37,5)
2 (7,7) 10 (38,5)
7 (26,9)
3 (11,5)
0 0
8 (30,8)
6 (23) 2 (7,7) 0
13/24 (54) 7/9 (77,8) 3/6 (50) 3/9 (33)
47 (96) 15 (30,6)
21 (42,9) 18/40 (45)
36 (73,5)
19 (33,8)
22 (44,9)
9 (18,3)
2 (4,1) 7 (14,2)
10 (20,4) 7 (14,2)
3 (6,1) 1 (2)
12/45 (26,7) 11/45 (24,4) 22/45 (48,9)
4 (8,1) 19 (38,8)
7 (14,3) 9 (18,4) 2 (4) 1 (2) 12 (24,5)
5 (10,2) 5 (10,2)
2 (4) 26/45 (57,7) 17/22 (77,3) 7/11 (33) 2/12 (16,7)
0,5 0,6 0,4 0,04
1,0
1,0 0,3 0,5 0,3 0,09 0,2 0,2 1,0 1,0
0,5 0,9 0,4 0,9 0,9
0,2 0,5 0,5 1,0 0,5
0,2 1,0 0,5 0,8 0,9 0,4 0,3
Примечание. ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии.
(88,5% против 48,5%; p=0,002). В то время как выделение C. non-albicans из гемокультуры в сравнении с C. albicans статистически значимо чаще происходило у больных острыми лейкозами (51% против 19,2%; р=0,01) и у реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток (22,5% против 0%; р=0,01), способность к образованию биопленок статистически значимо чаще отмечалась среди изолятов C. non-albi-cans (59,2%), чем C. albicans (19,2%;p=0,001).
Медиана длительности гранулоцитопении на момент развития кандидемии составила 8 дней (колебания от 1 до 37 дней). Не отмечено различий в видовой принадлежности Candida spp. в зависимости от длительности гранулоцито-пении. Только двое больных с кандидемией, вызванной C. non-albicans, не имели ЦВК. У 62 (82,7%) из 75 больных с кандидемией удален ЦВК. Медиана удаления ЦВК от мо-
мента выделения Candida spp. из гемокультуры составила 1 день (колебания от 1 до 3 дней), удаление ЦВК в первые сутки - у 44 (70,9%) из 62 больных. Проведено микробиологическое исследование 50 (66,7%) удаленных ЦВК, из них в 20 (40%) в диагностически значимом количестве (>103 КОЕ/мл) выявлен тот же вид Candida, что и из крови. Статистически значимо чаще катетер-ассоциированная инфекция (у 10 из 15 больных) выявлена при кандидемии, вызванной C. parapsilosis complex (71,4%), в сравнении с кандидемией, обусловленной другими видами Candida spp. (27,8%; р=0,008).
У 24 (32%) из 75 больных кандидемия возникла на фоне приема противогрибковых препаратов (флуконазол n=15, амфотерицин B n=3, анидулафунгин n=3, каспофунгин n=2, итраконазол n=1), длительность использования которых
варьировала от 3 до 56 дней (медиана 15 дней). Противогрибковые препараты назначались эмпирически или превентивно, по поводу орофарингеального кандидоза, а у части больных - в качестве профилактики. В гемокультуре больных во время применения амфотерицина В выделены C. albicans (n=3), анидулафунгина - C. parapsilosis (n=2) и C. gla-brata (n=1), каспофунгина - C. parapsilosis (n=2), флуконазола - C. albicans (n=2) и 13 изолятов C. non-albi-cans (C.parapsilosis, C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis, C. lu-sitaniae, C. guilliermondii, C. pelliculosa), итраконазола -C. parapsilosis. В структуре кандидемий доля выделения C. albicans из гемокультуры от больных, получавших противогрибковый препарат, составила всего 19,2% (n=5) против 38,8% (n=21), если антимикотики не принимались.
Клинические симптомы кандидемии оказались неспецифичными, и основным признаком служила высокая температура (97%), независимо от вида возбудителя (табл. 2). Кандидемия, обусловленная Candida spp., в целом характеризовалась тяжелым течением: в ОРИТ переведены 35 (47%) больных, септический шок развился у 27 (36%) с сопоставимой частотой при кандидемии, вызванной C. albicans (38,5%) и C. non-albicans (30,6%). Неоднократное выделение C. non-albicans из гемокультуры (персистенция) на фоне уже начатого применения противогрибковых препаратов происходило чаще, чем C. albicans, и составило 45% против 18,8% (p=0,04). С сопоставимой частотой осуществлялась диагностика сопутствующих инфекций (73% против 73,5%). Статистически значимых различий не выявлено между двумя группами больных по частоте бактериемий, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями, герпес-вирусных инфекций, инвазивных микозов, но цитомегаловирусные инфекции и инвазивный аспергиллез преобладали у больных с кандидемией, вызванной C. non-al-bicans (14,2% против 0% и 14,2% против 3,8%, соответственно). Инвазивный аспергиллез и цитомегаловирусные инфекции выявляли в основном у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.
Противогрибковые препараты назначали 69 больным (92%). Лечение антимикотиками не проводили 6 больным, из них двое умерли в первые сутки диагностики кандидемии, а у 4 регрессия симптомов инфекции отмечена после удаления ЦВК. Между двумя группами больных не выявлено различий по противогрибковым препаратам, используемым в первой линии терапии (см. табл. 2). В лечении кандидемии, вызванной C. albicans, с одинаковой частотой (37,5%) использовали амфотерицин В и эхинокандин (каспофунгин n=4, микафунгин n=3, анидулафунгин n=2). При выделении из гемокультуры C. non-albicans преобладало назначение эхинокандина (48,9%), в число которых вошли каспофунгин (n=11), анидулафунгин (n=6), микафунгин (n=5).
Летальность при кандидемии в течение 30 дней оказалась высокой и составила при выделении из гемокультуры C. albicans 38,5% (n=10), C. non-albicans - 38,8% (n=19), причем летальные исходы регистрировали в большинстве случаев в течение первых 7 дней (30,8 и 24,5%, соответственно). Основными причинами летальных исходов при кандидемии, вызванной C. albicans и C. non-albicans, стали резистентность гемобластоза в сочетании с инфекцией (26,9 и 14,3%, соответственно) и смешанная инфекция (11,5 и 18,4%, соответственно). Только кандидемия как причина летальных исходов отмечена при выделении из гемокуль-туры C. non-albicans (4%).
Общая выживаемость в течение 30 дней при кандидемии, вызванной C. albicans и C. non-albicans, оказалась сопоставимой и составила 61,5 и 61,2%, соответственно (рис. 2). Общая выживаемость при выделении основных видов Can-
100
д
h U О
2 «
я
я =
к «
а
\с С
80
60
20
C. non-albicans, n=49
C. albicans, n=26
61,2%
61,5%
~r 10
~r 15
~r 20
~r 25
~r 30
Время, дни
Рис. 2. Обшая выживаемость больных с кандидемией, вызванной C. albicans и C. non-albicans.
100
к а
3
\s С
80
60
20
Е1
C. parapsilosis, n=15
C. tropicalis, n=9
C. albicans, n=26
V
80,0%
77,8%
~L
61,5%
C. krusei, n=9
L______
22,2%
~~I— 10
~~I— 15
—Г" 20
~~I— 25
30
Время, дни
Рис. 3. Обшая выживаемость больных с кандидемией, вызванной разными видами Candida.
C. krusei против C. parapsilosis complex - p=0,001, C. tropicalis (р=0,03) и C. albicans - p=0,03.
dida представлена на рис. 3. Наиболее высокие показатели выживаемости отмечены при выделении из гемокультуры C.parapsilosis (80%) и С. tropicalis (77,8%), наиболее низкие - C. krusei (22,2%). Общая выживаемость при кандидемии, вызванной C. krusei, статистически значимо ниже в сравнении с C. parapsilosis complex (22,2% против 80%; p=0,001), C. tropicalis (22,2% против 77,8%; р=0,03) и C. albicans (22,2% против 61,5%; p=0,03). Лечение эхиноканди-ном приводило к статистически значимому увеличению выживаемости в сравнении с другими противогрибковыми
я 40
0
я 40
0
100 -
80 -
1 60 я я s
В
\s С
20 -
0 -
Эхинокандины на первой линии терапии, n=9
88,9%
Другие антимикотики на первой линии терапии, n=15
40,0%
p=0,02
~~1— 10
~~1— 15
20
25
—I—
30
Время, дни
100 -
80 -
I 60
я и
и
я
я
3
\s С
20 -
0 -
Эхинокандины на первой линии терапии, n=22
Л
ч
~~I— 10
~~I— 15
I
20
77,3%
Другие антимикотики на первой линии терапии, n=23
47,8%
p=0,03
25
30
Время, дни
и 40
и 40
Рис. 4. Обшая выживаемость больных с кандидемией, вызванной C. albicans, в зависимости от используемых противогрибковых препаратов в первой линии терапии.
препаратами как при кандидемии, вызванной C. albicans (88,9% против 40%; р=0,02), так и C. non-albicans (77,3% против 47,8%; ¿>=0,03; рис. 4, 5).
Обсуждение
Настоящее исследование продемонстрировало широкое видовое разнообразие возбудителей кандидемии у больных гемобластозами, включающее 10 видов Candida spp. Частота выделения C. albicans из гемокультуры составила 34,7%, С. non-albicans - 65,3%. Этиология инвазивного кан-дидоза гетерогенна, что подтверждается результатами зарубежных и российских исследований. Общей тенденцией последних лет является увеличение частоты инфекции, вызванной С. non-albicans, однако при анализе видовой принадлежности C. albicans продолжают сохранять лидирующую позицию в большинстве исследований. Так, в обзоре М.Т. Montagna и соавт., включающем 24 исследования по кандидемии, которые опубликованы в Европе с 2000 по 2013 г., показано преобладание C. albicans во всех странах: их доля составляла от 37,9 до 76,3%, за исключением Турции (18,6 и 22,9%) и Греции (33,3%) [3]. Среди С. non-albi-cans наиболее частыми видами были C. glabrata, C. parapsi-losis и C. tropicalis, но также выявлены и географические различия. Так, изоляты C. glabrata превалировали в странах Северной Европы, Германии, Франции, Великобритании и составляли от 13,2 до 31,2%, в то время как C.parapsilo-sis - в Турции (77,1%), Италии (37%), Греции (36,4%) и Испании (28,8%). C. tropicalis занимали вторую позицию среди всех возбудителей кандидемии в Португалии (21,2%) и Турции (12,7%) и четвертую позицию в Германии, Франции, Италии и Польше. В 2015 г. опубликованы результаты исследования F. Barchiesi и соавт., которое включало 270 случаев кандидемии, зарегистрированной в Италии в период с 2010 по 2014 г. [2]. В течение 4 лет авторами отмечено сокращение частоты кандидемии, вызванной C. albicans, с 68 до 48% (р=0,04) и увеличение доли инфекции, обусловлен -
Рис. 5. Обшая выживаемость больных с кандидемией, вызванной C. non-albicans, в зависимости от используемых противогрибковых препаратов в первой линии терапии.
ной C. parapsilosis, с 8 до 30% (р=0,036). При анализе 173 случаев кандидемии у 170 онкогематологических пациентов, возникшей с 2001 по 2007 г. в M.D. Anderson Cancer Center, ведущими возбудителями инфекции являлись C. albicans (24%), C. parapsilosis (24%), C. tropicalis (21%), C. krusei (17%) и C. glabrata (5%) [9]. В исследовании, проведенном в Китае (2009-2011) и включающем 306 пациентов, среди возбудителей кандидемии также доминировали C. albicans (40,1%), C. parapsilosis (21,3%), C. tropicalis (17,2%) и C. glabrata (12,9%) [10]. По данным проспективного многоцентрового исследования, выполненного у больных опухолями системы крови в шести стационарах России (2003-2008), C. albicans выделены из гемокультуры у 21% больных. Спектр C. non-albicans был разнообразным и включал изоляты C. parapsilosis (31%), C. guilliermondii (28,5%), C. krusei (10%), C. tropicalis (6%), C. kefyr (6%), С.pelliculosa (6%), C. lusitaniae (4%), C. glabrata (3%) [11]. В обзоре F. Lamoth и соавт., посвященном эпидемиологии инвазивного кандидоза, сообщалось о ряде случаев инфекции, вызванной полирезистентным штаммом C. auris [12]. Данный вид является преимущественно внутригоспиталь-ным, контаминирует окружающие предметы и чаще колонизирует кожу больных, в отличие от других видов Candida spp., для которых более характерна колонизация слизистых оболочек. Инфекция, вызванная C. auris, зафиксирована в настоящее время на пяти континентах и характеризуется крайне высокой летальностью.
Увеличение доли инфекции, обусловленной C. non-albi-cans, авторы объясняют широким назначением флуконазола для профилактики инвазивных микозов, которое привело к селекции штаммов грибов с природной устойчивостью и появлению изолятов с приобретенной резистентностью. Например, выделение таких грибов, как C. glabrata, C. kru-sei, отмечалось у 57% больных с кандидемией, развившейся на фоне применения противогрибкового препарата, против 28% - без антимикотика (p=0,007) [13]. Результаты ретроспективных исследований, проведенных в M.D. Anderson
Cancer Center, продемонстрировали, что назначение флуко-назола с целью профилактики грибковых инфекций привело к увеличению случаев кандидемии, вызванных C. glabrata и C. krusei [14]. В исследовании итальянских авторов также показано, что применение препаратов из группы азолов значимо снизило долю кандидемии, вызванной C. albicans, и привело к увеличению доли C. non-albicans [15]. По данным ряда публикаций последних лет, C. krusei являлась наиболее частой причиной развития кандидемии у больных ге-мобластозами, получавших флуконазол с целью профилактики [16]. В исследовании C.R. Rausch и соавт. представлено 5 случаев фунгемии, вызванных C. glabrata (n=2), C. parapsillosis, C. guilliermondii и Trichosporon asahii у больных гемобластозами на фоне применения изавукона-зола [17]. В представленной работе назначение антимикоти-ков 24 больным, в том числе и с профилактической целью, не предупредило развитие кандидемии. При анализе этиологической структуры возбудителей инфекции нами также выявлено снижение доли C. albicans в случаях выделения их из гемокультуры на фоне применения противогрибковых препаратов, которая составила 19,2% против 38,8%, если антимикотики не применялись.
Многоцентровые исследования, представляющие данные о частоте развития кандидемии у больных гемобласто-зами, включают в основном больных острыми лейкозами и реципиентов гемопоэтических стволовых клеток [11, 18-20]. В нашем исследовании доля больных лимфомами была идентичной доле больных с острыми лейкозами. Данный факт можно объяснить интенсивными программами (блоковая терапия), используемыми в лечении лимфом. У больных лимфомами выделение из гемокультуры C. albicans преобладало над C. non-albicans (61,5% против 28,6%; р=0,01).
Развитие кандидемии происходит под воздействием ряда факторов, и одним из определяющих является колонизация кандидами слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [19]. По данным исследования F. Dalle и соавт., колонизация дрожжевыми грибами нескольких ло-кусов ЖКТ выявлена у 44 (66,6%) из 66 больных острыми лейкозами в период нейтропении, и в 68% случаях она обусловлена C. albicans [21]. У 8 больных выполнено молеку-лярно-генетическое исследование изолятов C. albicans, колонизирующих слизистую оболочку, и у 7 пациентов отмечен уникальный генотип грибов. По результатам исследования выявлена генетическая идентичность изолятов C. albicans, выделенных со слизистых оболочек у одного и того же больного, в 88% образцах. Кандидемия возникла у одного из 8 больных, и, что важно, генотип изолята, выделенного из гемокультуры, оказался идентичен генотипу изо-лята C. albicans, выделенного со слизистых оболочек. При обобщении результатов 5 исследований, посвященных роли колонизации слизистой оболочки ЖКТ дрожжеподобными грибами в развитии кандидемии, доказана генетическая идентичность штаммов Candida spp., выделенных из гемо-культуры и со слизистой оболочки толстой кишки у одного и того же больного [22]. Представленные данные свидетельствуют о том, что эндогенный путь развития инфекции при колонизации слизистых оболочек Candida spp. является основным и более вероятным в период гранулоцитопении после цитостатической терапии, особенно у больных муко-зитами. По нашим данным, при кандидемии, вызванной C. albicans, колонизация слизистых оболочек ЖКТ тем же видом выявлялась значимо чаще в сравнении со случаями, обусловленными C. non-albicans (88,5% против 48,5%; p=0,002). Другой возможный источник кандидемии - это ЦВК. Инфицирование ЦВК может происходить с кожи
больного или через руки медицинского персонала. Известно, что Candida spp. способны образовывать биопленку в силиконовых катетерах. Кандидемия, обусловленная C. non-al-bicans, и в частности С.parapsilosis, достоверно чаще ассоциировалась с инфицированием ЦВК [10]. Из числа анализируемых нами случаев катетер-ассоциированная инфекция отмечалась у 40% больных и также достоверно чаще преобладала при кандидемии, вызванной C. parapsilo-sis (р=0,008). По данным исследования GISIA-3, значимым фактором риска возникновения кандидемии, обусловленной C. non-albicans, являлось парентеральное питание [3]. В исследовании in vitro установлено, что липидная эмульсия, входящая в состав парентерального питания, способствует образованию биопленки в силиконовых катетерах и росту Candida spp. В других исследованиях, включающих больных разных профилей, выявлено, что развитию кандидемии, вызванной C. albicans, достоверно чаще предшествовала травма или абдоминальное хирургическое вмешательство [15]. Нами подтверждена способность изолятов Candida spp. к образованию биопленок, которая статистически значимо чаще выявлялась среди C. non-albicans (59,2%) в сравнении с C. albicans (19,2%; p=0,001).
Клинические проявления инфекции, вызванные разными видами Candida spp., не являлись специфичными. Следует отметить тяжелое течение кандидемии с развитием септического шока у 38,5% больных при выделении из гемокультуры C. albicans и у 30,6% - C. non-albicans. При развитии инвазивного кандидоза возможно поражение любого органа, которое происходит в результате гематогенной диссемина-ции Candida spp. В нашем исследовании диссеминированный инвазивный кандидоз выявлен у 9 (12%) пациентов. В многоцентровом исследовании FIND-Candida (Чехия и Словацкая Республика), включавшем 118 больных гемобластозами с кандидемией, частота развития диссеминированного кан-дидоза составила 13,5% [18]. Гепатолиенальный кандидоз выявляли, главным образом, у онкогематологических больных при восстановлении гранулоцитопоэза после периода нейтропении. В другом исследовании гепатолиенальный кандидоз диагностирован у 7% пациентов с кандидемией, и он чаще развивался у больных острыми лимфобластными лейкозами в сравнении с больными острыми миелоидными лейкозами (11% против 5%) [14]. Классическое проявление гепатолиенального кандидоза - персистирующая лихорадка с высокими подъемами температуры у больных после восстановления нормального числа нейтрофилов, которая может сопровождаться болью в правом подреберье. В лабораторных исследованиях крови может отмечаться повышение активности щелочной фосфатазы [23, 24].
Кандидемия возникает у больных в тяжелом состоянии и с дефицитом, как правило, нескольких звеньев иммунитета, подтверждением чему служит высокая частота выявления сопутствующих инфекций другой этиологии, прежде всего бактериального сепсиса. Так, в исследовании F. Barchiesi и соавт. частота ко-инфекций составила 63,6%, частота бактериемии - 31,8% [2]. Настоящее исследование также продемонстрировало разнообразие инфекций, диагностированных у больных с кандидемией. Инвазивные микозы другой этиологии преобладали при кандидемии, вызванной C. non-albicans (20,4% против 7,6%).
По результатам представленной работы и данных литературы последних лет, общая летальность при кандидемии в течение 30 дней остается высокой и составляет 30-40%. Анализ публикаций показывает неодинаковую летальность в зависимости от видовой принадлежности Candida spp. При кандидемии, обусловленной изолятами C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei, зафиксирована более высокая частота
летальных исходов у онкогематологических больных, до -стигающая в части случаев 100% [2, 3, 9, 10, 18, 20]. Летальность при инфекции, вызванной C. albicans, также высока и достигает 60%. Более низкие показатели летальности регистрировали при кандидемии, вызванной C. parapsilosis (15-30%). В ходе исследований выявлены факторы, приводящие к статистически значимому снижению частоты летальных исходов, и к ним отнесены использование эхино-кандина в качестве стартовой терапии (27% против 36%; p<0,0001) и удаление ЦВК (28% против 41%; p<0,0001) [25]. Препараты из группы эхинокандинов проявляют фун-гицидную активность против Candida spp., и в международных рекомендациях ESCMID и IDSA эхинокандинам присвоен наиболее высокий уровень доказательности (AI) в лечении кандидемии [26, 27]. Амфотерицин В не рекомендован экспертами ESCMID и IDSA для лечения кандидемии по причине низкой эффективности и высокой токсичности. Использование флуконазола допустимо при реализации ступенчатой терапии для больных с кандидемией, у которых при стартовом применении эхинокандина достигнуто клиническое улучшение и выделены изоляты Candida spp., чувствительные к флуконазолу. В исследованиях, представленных нами ранее, также отмечено статистически значимое увеличение выживаемости при кандидемии, если в первой линии терапии использовали эхинокандин [28]. Результаты этой работы также подтвердили более высокую выживаемость при кандидемии, вызванной как C. albicans, так и C. non-albicans, если лечение проводили эхинокандином в сравнении с другим противогрибковым препаратом.
Заключение
Проведенное исследование продемонстрировало видовое разнообразие возбудителей инвазивного кандидоза у больных опухолями системы крови и высокий процент выделения C. non-albicans. Кандидемия, вызванная C. albicans, преобладала у больных старшей возрастной категории и с лимфомами, с колонизацией слизистой оболочки кишечника тем же видом Candida, в то время как выделение C. non-albicans из гемокультуры чаще встречалось у больных острыми лейкозами и у реципиентов аллогенных гемо-поэтических клеток, как и способность их к образованию биопленок. Кандидемия, вызванная C. parapsilosis, достоверно чаще ассоциировалась с ЦВК. Повторное выделение из гемокультуры Candida spp. уже на фоне противогрибковых препаратов преобладало при кандидемии, вызванной C. non-albicans. Инфекционный процесс характеризовался тяжелым течением, высокой частотой сопутствующих инфекций другой этиологии, включая инвазивные микозы. В обеих группах наблюдалась высокая летальность. Общая выживаемость при кандидемии, вызванной C. albicans и C. non-albicans, сопоставима. При анализе общей выживаемости в зависимости от видов Candida выявлены отличия, и наиболее низкий показатель выявлен для С. krusei. Применение эхинокандина в качестве стартовой терапии приводило к увеличению общей выживаемости в обеих группах больных.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Клясова Г.А., Сперанская Л.Л., Миронова А.В., Масчан М.А.. Бай-дильдина Д.Д., Верещагина С.А., Капорская Т.С., Юрицина Н.Ю., Поспелова Т.И., Крайнова Л.Е.. Маркина О.А.. Трушина Е.Е., Бриллиантова А.Н., Фролова И.Н. Возбудители сепсиса у иммуно-компрометированных больных: структура и проблемы антибиоти-корезистентности (результаты многоцентрового исследования). Гематология и трансфузиология. 2007;(1): 11-9 [Klyasova GA, Speranskaya LL, Mironova AV, Maschan MA, Baidildina DD, Veresh-chagina SA, Kaporskaya TS, Yuritsina NYu, Pospelova TI, Kraynova LE, Markina OA, Trushina EE, Brilliantantova AN, Frolova IN. Causative agents of sepsis in immunocompromised patients: structure and problems of antibiotic resistance (results of a multicenter study). Gematologiya i Transfuziologiya. 2007;(1):11-9 (In Russ.)].
2. Barchiesi F, Orsetti E, Gesuita R, Skrami E, Manso E. Epidemiology, clinical characteristics, and outcome of candidemia in a tertiary referral center in Italy from 2010 to 2014. Infection. 2016;44(2):205-13. doi: 10.1007/s15010-015-0845-z
3. Montagna MT, Lovero G, Borghi E, Amato G, Andreoni S, Campion L, Lo Cascio G, Lombardi G, Luzzaro F, Manso E, Mussap M, Pecile P, Perin S, Tangorra E, Tronci M, Iatta R, Morace G. Candidemia in intensive care unit: a nation wide prospective observational survey (GISIA-3 study) and review of the European literature from 2000 through 2013. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18(5):661-74.
4. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly P, Stevens DA, Edwards JE, Calandra T, Pappas P, Maertens J, Lortholary O, Kauffman CA, Denning DW, Patterson TF, Maschmeyer G, Bille J, Dismukes WE, Herbrecht R, Hope WW, Kibbler CC, Kullberg BJ, Marr KA, Muñoz P, Odds FC, Perfect JR, Restrepo A, Ruhnke M, Segal BH, Sobel JD, Sorrell TC, Viscoli C, Wingard JR, Zaoutis T, Bennett JE. Revised definitions of invasive fungal disease from European organization for research and treatment of invasive fungal disease from European organization for research and treatment of cancer/invasive fungal infections cooperative group and the national institute of allergy and infectious diseases mycoses study group EORTC/MSG) consensus group. Clin Infect Dis. 2008;46(12):1813-21. doi: 10.1086/588660
5. Tumbarello M, Fiori B, Trecarichi EM, et al. Risk factors and outcomes of candidemia caused by biofilm-forming isolates in a tertiary care hospital. PLoS One. 2012;7:e33705. doi: 10.1371/journal.pone.0033705
6. Pierce CG, Uppuluri P, Tristan AR, et al. A simple and reproducible 96 well plate-based method for the formation of fungal biofilms and its application to antifungal susceptibility testing. Nat Protoc. 2008;3(9): 1494-500. doi: 10.1038/nport.2008.141
7. Melo AS, Bizerra FC, Freymuller E, Arthington-Skaggs BA, Colombo AL. Biofilm production and evaluation of antifungal susceptibility amongst clinical Candida spp. isolates, including strains of the Candida parapsilosis complex. Med Mycol. 2011;49:253-62. doi: 10.3109/13693786.2010.530032
8. Segal BH, Herbrecht R, Stevens DA, Ostrosky-Zeichner L, Sobe J, Viscoli C, Walsh TJ, Maertens J, Patterson TF, Perfect JR, Dupont B, Wingard JR, Calandra T, Kauffman C, Graybill JR, Baden LR, Pappas PG, Bennett JE, Kontoyiannis DP, Cordonnier C, Viviani MA, Bille J, Al-myroudis NG, Wheat LJ, Graninger W, Bow E, Holland S, Kullberg B, Dismukes W, De Pauw B. Defining Responses to Therapy and Study Outcomes in Clinical Trials of Invasive Fungal Diseases: Mycoses Study Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer Consensus Criteria. Clin Infect Dis. 2008;47(5):674-83. doi: 10.1086/590566
9. Sipsas NV, Lewis RE, Tarrand J, Hachem R, Rolston KV, Raad II, Kon-toyiannis DP. Candidemia in patients with hematologic malignanses in the era of new antifungal agents (2001-2007): stable incidence but changing epidemiology of a still frequently lethal infection. Cancer. 2009;115(20):4745-52. doi: 10.1002/cncr.24507
10. Gong X, Luan T, Wu X, Li G, Qiu H, Kang Y, Qin B, Fang Q, Cui W, Qin Y, Li J, Zang B. Invasive candidiasis in intensive care units in China: Risk factors and prognoses of Candida albicans and non-albi-cans Candida шnfections. Am J Infect Control. 2016 Jan 15;1-5.
11. Kliasova G, Okhmat V, Popova M, et al. Russian Prospective Multicenter Observational Study of Invasive Fungal Infections (IFI) in patients with Acute Leukemia (AL) and Hematopoietic Stem Cell Transplantant (HSCT) Recipients - RIFI. 54th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICCAC). Washington, 2014, М-1103.
12. Lamoth F, Lockhart SR, Berkow EL, Calandra T. Changes in the epidemiological landscape of invasive candidiasis. J Antimicrob Chemother. 2018;73(1):4-13. doi: 10.1093/jac/dkx444
13. Arendrup MQ Dzajic E, Jеnsen RH, Johansen NK, Kjaeldgaard P, Knudsen JD, Kristensen L, Leitz C, Lemming LE, Nielsen L, Olesen B, Rosenvinge FC, R0der BL, Sch0nheyder HC. Epidemiological changes with potential implication for antifungal prescription recommendations for fungaemia: data from a nationwide fungaemia surveillance programme. Clin Microbiol Infect. 2013;19(8):343-53. doi: 10.1111/14690691.12212
14. Hachem R, Hanna H, Kontoyiannis D, Jiang Y, Raad I. The changing epidemiology of invasive candidiasis: Candida glabrata and Candida krusei as the leading causes of candidemia in hematologic malignancy. Cancer. 2008;112(11):2493-9. doi: 10.1002/cncr.23466
15. Montagna МТ, Caggiano G, Lovero G, De Giglio O, Coretti C, Cuna T, Iatta R, Giglio M, Dalfino L, Bruno F, Puntillo F. Epidemiology of invasive fungal infections in the intensive care unit: results of a multicenter Italian survey (AURORA Project). Infection. 2013;41(3):645-53. doi: 10.1007/s15010-013-0432-0
16. Pappas PG, Lionakis MS, Arendrup MC, Ostrosky Zeichner L, Kull-berg BJ. Invasive candidiasis. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18026. doi: 10.1038/nrdp.2018.26
17. Rausch CR, DiPippo AJ, Bose P, Kontoyiannis DP. Breakthrough fungal infections in leukemia patients receiving isavuconazole. Clin Infect Dis. 2018;67(10): 1610-3. doi: 10.1093/cid/ciy406
18. Drgona L, Kosmanova I, Rolencova M, Sedlacek P, Chrenkova V, Ho-rakova J, Dzurenkova A, Zak P, Zavrelova A, Guman T, Tothova E, Mudry P, Foralova R, Novak J, Vokurka S, Kouba M, Ziakova B, Li-gova A, Muzik J, Kandrnal V, Mayer J, Racil Z. Invasive candidemia/candidiasis on hematological wards in 2000-2012- a results from FIND-Candida project. Trends in Medical Mycology (TIMM). 2013;56(3):55-167.
19. Caira M, Candoni A, Verga L, Busca A, Delia M, Nosari A, Caramatti C, Castagnola C, Cattaneo C, Fanci R, Chierichini A, Melillo R, Mitra ME, Picardi M, Potenza L, Salutari P, Vianelli N, Facchini L, Cesarini M, De Paolis MR, Di Blasi R, Farina F, Venditti A, Ferrari A, Garzia M, Gas-barrino C, Invernizzi R, Lessi F, Manna A, Martino B, Nadali G, Offi-dani M, Paris L, Pavone V, Rossi G, Spadea A, Specchia G, Trecarichi EM, Vacca A, Cesaro S, Perriello V, Aversa F, Tumbarello M, Pagano L. Pre-chemotherapy risk factors for invasiv fungal diseases: prospectiv analysis of 1,192 patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (SEIFEM 2010-a multicenter study). Haematologica. 2015;100(2):284-92. doi: 10.3324/haematol.2014.113399
20. Gamaletsou MN, Walsh TJ, Zaotis T, Pagoni M, Kotsopoulou M, Voul-garelis M, Panayiotidis P, Vassilakopoulos T, Angelopoulou MK, Ma-rangos M, Spyridonidis A, Kofteridis D, Pouli A, Sotiropoulos D, Mat-souka P, Argyropoulou A, Perloretzou S, Leckerman K, Manaka A, Oikonomopoulos P, Daikos G, Petrikkos G, Sipsas NV. A prospective, cohort, multicentre study of candidemia in hospitalized adult patients
with haematological malignancies. Clin Microbiol Infect. 2014;20(l):50-7. doi: 10.1111/1469-0691.12312
21. Dalle F, Lafon I, L'ollivier C, Ferrant E, Sicard P, Labruere C, Jebrane A, Laubriet A, Vagner O, Caillot D, Bonnin A. A prospective analysis of the genotypic diversity and dynamicsof the Candida albicans colonizing flora in neutropenic patients with denovo acute leukemia. Haematologica. 2008;93(4):581-7. doi: 10.3324/haematol.11882
22. Nucci M, Anaissie E. Revisiting the source of candidemia: skin or gut? Clin Infect Dis. 2001;33(12):1959-67. doi: 10.1086/323759
23. Pagano L, Mele L, Fianchi L, Melillo L, Martino B, D'Antonio D, Tosti ME, Posteraro B, Sanguinetti M, Trape G, Equitani F, Carote-nuto M, Leone G. Chronic disseminated candidiasis in patients with hematologic malignancies. Clinical features and outcome of 29 episodes. Haematologica. 2002;87(5):535-41.
24. Anttila VJ, Lamminen AE, Bondestam S, Korhola O, Farkkila M, Si-vonen A, Ruutu T, Ruutu P. Magnetic resonance imaging is superior to computed tomography and ultrasonography in imaging infectious liver foci in acute leukaemia. Eur J Haematol. 1996;56(1-2):82-7.
25. Andes DR, Safdar N, Baddley JW, Playford G, Reboli AC, Rex JH, Sobel JD, Pappas PG, Kullberg BJ. Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candid-iasis: a patient-level quantitative review of randomized trials. Clin Infect Dis. 2012;54(8):1110-22. doi: 10.1093/cid/cis021
26. Ullmann A, Akova M, Herbrecht R, Viscoli C, Arendrup MC, Arikan-Akdagli S, Bassetti M, Bille J, Calandra T, Castagnola E, Cornely OA, Donnelly JP, Garbino J, Groll AH, Hope WW, Jensen HE, Kullberg BJ, Lass-Florl C, Lortholary O, Meersseman W, Petrikkos G, Richardson MD, Roilides E, Verweij PE, Cuenca-Estrella M. ESCMID guidelines for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: adults with haematological malignancies and after haematopoietic stem cell transplantation. Clin Microbiol Infect. 2012;18(7):53-67. doi: 10.1111/1469-0691.12041
27. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, Clancy CJ, Marr KA, Ostrosky-Zeichner L, Reboli AC, Schuster MG, Vazquez JA, Walsh TJ, Zaoutis TE, Sobel JD. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;62(4):1-50. doi: 10.1093/cid/civ933
28. Клясова Г.А., Блохина Е.В., Грачева А.Н., Кравченко С.К., Паро-вичникова Е.Н., Охмат В.А., Коробова А.Г., Галстян Г.М., Куликов С.М. Факторы, влияющие на излечение у больных гемобласто-зами и кандидемией. Терапевтический архив. 2015;87(7):77-87 [Klyasova GA, Blokhina EV, Gracheva AN, Kravchenko SK, Parovich-nikova EN, Okhmat VA, Korobova AG, Galstyan GM, Kulikov SM. Factors influencing recovery in patients with hemoblastoses and can-didemia. Therapeutic Archive. 2015;87(7):77-87 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh201587777-87
Поступила 22.05.2019
