CC BY
2©Коллектив авторов, 2013 Вопросы онкологии, 2013. Том 59, №5
УДК 616.24-006.6-085
А.Ю. добродеев1, A.A. Завьялов1,2, С.А. тузиков12, л.и. Мусабаева1
РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО III СТАДИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАпИИ
Жии онкологии сО рАМН, 2гоу ВпО сибгМу Минздрава россии, г. томск
Изучены в сравнительном аспекте результаты комбинированного лечения 147 больных немелкоклеточным раком легкого III стадии с использованием интраопераци-онной лучевой терапии (ИОЛТ). Включение в комбинированное лечение с ИОЛТ в однократной дозе 15 Гр предоперационной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин позволяет достоверно повысить 5-летнюю общую выживаемость до 39,2%. Дополнительное применение радиосенсибилизации цисплатином повышает ее до 47,9%, относительно группы больных, получивших только хирургическое лечение с ИОЛТ - 29,2% (р<0,05).
Ключевые слова: рак легкого, предоперационная химиотерапия, хирургическое лечение, интраоперационная лучевая терапия, радиосенсибилизация, выживаемость.
Рак легкого в России занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности [3, 4]. Так, среди мужского населения рак легкого занимает первое место по заболеваемости (19,5%) и смертности (27,5%). У женщин заболеваемость находится на 9-м месте (3,8%), однако за последние 5 лет абсолютное число заболевших женщин увеличилось на 8,5%. Все это позволяет заключить, что рак легкого является одной из наиболее важных медицинских и социально-экономических проблем.
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) выявляется в 75-80% случаев среди всех брон-хокарцином. Основным методом его лечения остается хирургический, который является стандартным при 1-11 стадиях заболевания. Однако, в 68,4% на момент установления диагноза у больных НМРЛ выявляются мест-нораспространенные формы [3], при которых результаты лечения до настоящего времени остаются неудовлетворительными. Несмотря на постоянное совершенствование хирургического лечения, заметной тенденции к увеличе-
нию выживаемости больных НМРЛ III стадии не наблюдается [2, 10]. В связи с этим приоритетным направлением, позволяющим улучшить результаты лечения, является развитие комбинированного метода, включающего оптимальное сочетание хирургического лечения, лучевой и/или лекарственной противоопухолевой терапии [9, 12].
В последнее время активно проводится поиск и внедрение новых вариантов лучевой терапии в комбинированном лечении НМРЛ. Особого внимания заслуживает интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ), которая позволяет подвести большую однократную дозу облучения непосредственно на зоны регионарного мета-стазирования. Так, применение ИОЛТ у больных раком легкого позволяет уменьшить число местных рецидивов на 10-12,5% в сравнении с хирургическим лечением и улучшить 5-летние результаты терапии [1, 12].
Целью нашей работы явилось изучение ближайших и отдаленных результатов комбинированного лечения НМРЛ III стадии с использованием предоперационной химиотерапии, радикальной операции и интраоперационной лучевой терапии на фоне радиосенсибилизации.
Материал и методика
В исследование были включены 147 больных НМРЛ III стадии, которые проходили лечение в торакоабдоми-нальном отделении НИИ онкологии СО РАМН в период с 2006 по 2009 гг. Больные были распределены на три группы (две основные и одна контрольная): группа I - химиотерапия, радикальная операция, ИОЛТ 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином (48 больных); группа II - химиотерапия, радикальная операция, ИОЛТ 15 Гр (51 больной); группа III (контрольная) - радикальная операция, ИОЛТ 15 Гр (48 больных).
Наибольшее число больных было в возрасте от 50 до 69 лет (88,5%), что соответствует статистическим данным о заболеваемости раком легкого [3, 4]. Соотношение заболевших мужчин и женщин составило 8:1. В исследуемых и контрольной группах преобладала центральная клинико-анатомическая форма рака легкого 90
(61,2%) над периферической 57 (38,8%). Окончательная стадия заболевания устанавливалась после операции в соответствии с международной классификацией (TNM Classification of Malignant Tumours, 7th Edition, 2009): III А стадия - 133 (90,5%) больных (T2N2M0 - 29 (19,7%), T3NjM0 - 68 (46,3%) и T3N2M0 - 36 (24,5%) больных), III В сстадия - 14 (9,5%) больных (T4N2M0). По гистологической структуре преобладал плоскоклеточный рак
- 92 (62,6%), следующим по частоте наблюдений был железистый рак - 48 (32,6%) и крупноклеточный рак
- 7 (4,8%).
На первом этапе комбинированного лечения больным основных групп проводилось 2 курса предоперационной химиотерапии по схеме: паклитаксел 175 мг/м2 в/в 1-й день, карбоплатин - расчет дозы по AUC, равной 6, в/в 1-й день. Интервал между курсами химиотерапии и хирургическим лечением составлял 3-4 недели. Вторым этапом с целью радиосенсибилизации в I группе использовался цисплатин по схеме: в/в капельно за 2 дня до операции, накануне операции и в день операции за 2 часа до ИОЛТ в дозе 6 мг/м2.
Хирургическое лечение являлось основным этапом проводимого комбинированного лечения во всех группах. Пневмонэктомии выполнены 49 (33,3%) больным, резекции легкого в объеме лоб-, билобэктомии проведены 56 (38,1%) больным. Реконструктивно-пластические операции выполнены у 13 (8,6%) больных, комбинированные операции у 29 (19,8%) больных.
Интраоперационная лучевая терапия как компонент комбинированного лечения проведена больным всех групп. Для ИОЛТ в НИИ онкологии СО РАМН применяется малогабаритный импульсный бетатрон МИБ-6Э со средней энергией электронов 6 МэВ, расположенный непосредственно в операционном блоке. Интраопераци-онное облучение осуществлялось в однократной дозе 15 Гр. Формирование полей облучения проводилось при помощи съемных коллиматоров с прямыми или скошенными тубусами размером 4x7 см. При верхней лобэктомии в поле облучения включалась прикорневая часть оставшейся доли легкого с находящимися в ней бронхопульмональными лимфоузлами, при нижней ло-бэктомии - ретроперикардиальная область, при пульмо-нэктомии - трахеобронхиальный угол, область нижних бифуркационных лимфоузлов, паратрахеальная и пара-венозная клетчатка.
Сравнительная оценка эффективности комбинированного лечения НМРЛ была основана на анализе сроков и частоты появления рецидивов и метастазов в ближайшие три года. Для изучения отдаленных результатов произведен расчет скорректированной 5-летней выживаемости по данным 3-летних наблюдений с использованием интервального метода и построением таблиц дожития. Кривые наблюдаемой и кумулятивной выживаемости строились по методу Каплана-Майера. Значимость различий в выживаемости между группами оценивали по F-критерию Кокса.
Результаты и обсуждение
Одним из важнейших критериев эффективности проводимого комбинированного лечения больных НМРЛ III стадии являются частота и сроки появления рецидивов и метастазов. В табл. 1 представлены данные о частоте и сроках прогрессирования у больных исследуемых групп.
Таблица 1. Сроки выявления рецидивов и метастазов (по результатам 3-летних наблюдений), абс.ч. (%)
Способ лечения ХТ, ИОЛТ, р (n=48) ХТ, ИОЛТ (n=51) Контроль (n=48)
Количество больных с рецидивами и метастазами 17 (35,4±6,9) 22 (43,1±6,9) 30 (62,5±7,0)
0-6 1х
Сроки
выявления рецидивов, мес 7-12 2 1
13-18 1 2
19-24 1 1х 1х
25-30 1 2 3
31-36 1х 1 2х
Всего рецидивов 3 (6,2±3,4) 7 (13,7±4,8) 10 (20,8±5,8)
0-6 1
Сроки выявле- 7-12 2 2 3
ния метастазов, 13-18 2 3 5
мес 19-24 3 2 5
25-30 4 5 3
31-36 3 3 3
Всего метастазов 14 (29,2±6,5) 15 (29,4±6,3) 20 (41,7±7,1)
х - одновременное появление рецидива и метастаза
В I группе прогрессирование заболевания выявлено в 17 (35,4±6,9%) случаях. Прогрессирование, в основном, было обусловлено отдаленным метастазированием - 14 чел. (29,2±6,5%), в меньшей степени - развитием местного рецидива - 3 случая (6,2±3,4%). При этом длительность безрецидивного периода составила 27±1,2 мес. Без рецидивов и метастазов в течение 3-х лет жив 31 больной (64,6±6,9%).
Во II группе прогрессирование заболевания выявлено в 22 (43,1±6,9%) случаях. Причиной прогрессирования у 15 (29,4±6,3%) больных были отдаленные метастазы и у 7 (13,7±4,8%) больных - локорегионарные рецидивы. Длительность безрецидивного периода - 23,8±1,3 мес. В течение 3-х лет без рецидивов и метастазов наблюдаются 29 (56,9±6,9%) больных.
В группе сравнения (контроля) после проведенного лечения прогрессирование НМРЛ отмечено у 30 (62,5±7,0%) больных. Местные рецидивы развились у 10 (20,8±5,8%) больных и отдаленные метастазы - у 20 (41,7±7,1%) пациентов. Длительность безрецидивного периода составила 17,1±1,4 мес. Три года без признаков прогрессирования прожили 18 (37,5±7,0%) больных.
При анализе причин местного рецидивиро-вания установлено, что в большинстве случаев рецидив развивался в зонах регионарного лим-фогенного метастазирования (73,3±8,0%) и области резецированной грудной стенки или диа-
фрагмы (20,0±7,3%), поражение культи бронха происходило в единичных случаях (6,7±4,5%). Прогрессирование процесса за счет отдаленного метастазирования наиболее часто проявлялось поражением печени (48,7±5,6%), костей скелета (30,8±5,2%), головного мозга (11,5±3,6%), противоположного легкого (9,0±3,2%), надпочечников (6,4±2,7%), плевры (5,1±2,4%) и иных тканей (2,6±1,8%).
Таким образом, проведение комбинированного лечения в основных группах достоверно (р<0,05) повышает 3-летнюю безрецидивную выживаемость по сравнению с больными контрольной группы (табл. 2, рис. 1).
* - достоверность различий относительно основных групп (р<0,05)
Общая выживаемость (Kapl an-Maer) ° Н ецен зурированные 1- Цензурированные
Время, мес
Рис. 2. Кривые оценки результатов по Каплан-Майер (общая выживаемость)
Показатели общей 3-летней выживаемости в основных группах с предоперационной химиотерапией и ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации также были выше относительно группы контроля (р<0,05) (табл. 2, рис. 2).
Предоперационная химиотерапия по схеме паклитаксел/карбоплатин (IV группа) позволяет статистически значимо уменьшить количество местных рецидивов на 7,1% и отдаленных метастазов на 12,3% относительно больных контрольной группы, которым ИОЛТ проводилась без системной химиотерапии (р<0,05). Для статистической оценки достоверности полученных различий использовался F-критерий Кокса (р=0,002).
Полученные результаты в целом согласуются с данными других исследований, в которых индукционная терапия дает преимущества в долгосрочной выживаемости [5, 11]. По данным D.C.
Betticher [7] 3-летняя выживаемость больных при достижении полной и частичной регрессии опухоли (без учета пациентов с прогрессирова-нием и стабилизацией процесса) составила 61%. Медиана продолжительности жизни в зависимости от достигнутого эффекта химиотерапевтиче-ского лечения может варьировать от 9 до 30 мес.
Дополнительное применение радиосенсибилизации повышает локорегионарный контроль ИОЛТ и увеличивает длительность безрецидивного периода. Так, проведение ИОЛТ в дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином (I группа) позволяет достоверно (p<0,05) сократить количество рецидивов на 7,5% и продлить безрецидивный период на 3,2 месяца относительно группы больных, у которых ИОЛТ в дозе 15 Гр применялась без радиосенсибилизации (II группа). Таким образом, можно сделать вывод о том, что радиосенсибилизация позволяет более эффективно использовать однократную дозу ИОЛТ.
Выживаемость больных НМРЛ (даже в пределах одной, III стадии) во многом определяется лимфогенной распространенностью опухолевого процесса [2, 8]. Мы провели сравнительный анализ показателей общей 3-летней выживаемости в зависимости от уровня поражения регионарного лимфатического аппарата (табл. 3). Выяснилось, что имеется прямая зависимость между степенью вовлечения в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов и результатами лечения.
Таблица 3. Результаты 3-летней общей выживаемости в зависимости от метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (Х±m)
Уровень поражения лимфоУзлов ХТ, ИОЛТ Р (n=48) ХТ, ИОЛТ (n=51) Контроль (n=48)
N1 78,4±5,9 71,6±6,3 53,3±7,2**
N2 46,8±7,2* 38,9±6,8 24,7±6,2**
* - достоверность различий между основными группами (р<0,05) ** - достоверность различий относительно основных групп (р<0,05)
Так, в контрольной группе при метастатическом поражении лимфатических узлов уровня N выживаемость больных составляет 53,3±7,2%, а при N снижается до 24,7±6,2%. Комбинированное лечение с использованием предоперационной химиотерапии (П-я группа) позволяет достоверно улучшить выживаемость при N и N в сравнении с группой контроля (р<0,05). Дополнительное применение с целью радиосенсибилизации цисплатина повышает результаты лечения при N относительно больных, у которых ИОЛТ проводилось без радиосенсибилизации (р<0,05).
Проанализированы результаты лечения по показателю общей 3-летней выживаемости в зависимости от гистологического типа опухоли (табл. 4).
Таблица 2. Трехлетняя выживаемость больных НМРЛ III стадии ^±m)
Трехлетняя выживаемость ХТ ИОЛТ, Р (n=48) ХТ, ИОЛТ (n=51) Контроль (n=48)
Безрецидивная 64,6±6,9 56,9±6,9 37,5±7,0*
Общая 75,0±6,6 66,7±7,0 52,1±8,5*
Таблица 4. Результаты 3-летней общей выживаемости в зависимости от гистологического типа опухоли (Х±m)
Гистологический тип опухоли ХТ, ИОЛТ, Р (n=48) ХТ ИОЛТ (n=51) Контроль (n=48)
Плоскоклеточный рак 77,6±6,0* 68,5±6,5 54,2±7,1**
Аденокарцио-нома 49,8±7,2* 44,7±6,9 30,0±6,6**
Крупноклеточный рак 23,7±6,1 19,9±5,5 5,9±3,4**
* - достоверность различий между основными группами (р<0,05) ** - достоверность различий относительно основных групп (р<0,05)
Показано, что комбинированное лечение с предоперационной химиотерапией и ИОЛТ (И-я группа) статистически значимо улучшает 3-летнюю выживаемость больных при всех морфологических типах НМРЛ в сравнении с группой контроля (р<0,05). В свою очередь, проведение комбинированного лечения с предоперационной химиотерапией и ИОЛТ 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином (1-я группа) позволяет достичь наилучших результатов как при плоскоклеточном раке легкого, так и при адено-карциноме относительно группы с ИОЛТ 15 Гр без радиосенсибилизации (И-я группа) (р<0,05).
Следовательно, показатели общей и безрецидивной выживаемости у больных НМРЛ III-ей стадии могут быть достоверно повышены за счет проведения комбинированного лечения с предоперационной химиотерапией и ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации. Применение радиосенсибилизации позволяет повысить клиническую эффективность ИОЛТ, способствует снижению количества местных рецидивов и повышению длительности безрецидивного периода, в результате чего улучшается 3-летняя выживаемость больных раком легкого, особенно при распространении опухолевого процесса до стадии N
С учетом наблюдаемой 3-летней выживаемости выполнен расчет скорректированной 5-летней выживаемости (табл. 5).
Таблица 5. Пятилетняя выживаемость больных НМРЛ III стадии ^±m)
Пятилетняя выживаемость ХТ, ИОЛТ, Р (n=48) ХТ ИОЛТ (n=51) Контроль (n=48)
Безрецидивная 41,7±9,8 31,4±10,1 18,7±11,2*
Общая 47,9±9,2 39,2±9,5 29,2±10,7*
* - достоверность различий относительно основных групп (р<0,05)
Пятилетняя безрецидивная и общая выживаемость была статистически значимо выше в основных группах, комбинированное лечение которых включало предоперационную химиотерапию, ИОЛТ и радиосенсибилизацию, относительно контрольной группы с ИОЛТ (р<0,05). Статистически значимые различия в 5-летней выживаемости у больных с предоперационной
химиотерапией и ИОЛТ получены относительно группы контроля с достоверностью р=0,01 по F-критерию Кокса, в то же время достоверных различий между показателями в основных группах выявлено не было (р>0,05).
В исследовании J. Aristo и соавт. [6] при проведении комбинированного лечения с предоперационной химиотерапией и ИОЛТ у больных НМРЛ III стадии 5-летняя выживаемость составила 29%. По нашим данным, общая выживаемость в основных группах с предоперационной химиотерапией и ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации колеблется от 39,2% до 47,9% и превышает показатели указанного исследования. Более высокие собственные результаты лечения есть основания связать с различной эффективностью используемых режимов химиотерапии и применением радиосенсибилизации с целью усиления повреждающего действия на опухоль высокой однократной дозы ИОЛТ.
Заключение
на большом клиническом материале в сравнительном аспекте показано, что использование комбинированного лечения с предоперационной химиотерапией по схеме паклитаксел/ карбоплатин, радикальной операцией и ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации позволяет достоверно улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных нмрЛ III стадии в сравнении с группой хирургического лечения и ИОЛТ.
Снижение количества рецидивов и увеличение длительности безрецидивного периода в основных группахобусловлено, прежде всего, повреждающим действием ИОЛТ в однократной дозе 15 Гр на возможные микрофокусы опухоли, располагающиеся в культе бронха, окружающих его тканях и путях лимфооттока, а также повышением радиочувствительности опухолевых клеток к ионизирующему излучению за счет использования радиосенсибилизаторов. Положительное влияние оказала также проводимая на предоперационном этапе химиотерапия по схеме паклитаксел/карбоплатин.
ЛИТЕРАТУРА
1. Завьялов А.А., Мусабаева Л.И., Лисин В.А. и др. Пятнадцатилетний опыт применения интраоперационной лучевой терапии // Сиб. онкол. журн. - 2004. - № 2-3 (10-11). - С. 75-84.
2. Колбанов К.И. Факторы прогноза при хирургическом лечении больных немелкоклеточным раком легкого (обзор литературы) // Рос. онкол. журн. - 2011. - № 4. - С. 50-55.
3. Писарева Л.Ф., Одинцова И.Н., Воробьев В.А. и др. Заболеваемость раком легкого населения Томской
области // Сиб. онкол. журнал. - 2012. - № 4 (52).
- С. 43-47.
4. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2010 г. / Под ред. акад. РАН и РАМН Давыдова М.И. и д.б.н. Аксель Е.М.. - М., 2012.
- 307 с.
5. Ahmed S., Birnbaum A.E., Safran H.P. et al. Pathologic response after neoadjuvant carboplatin and weekly paclitaxel for early-stage lung cancer: a Brown University oncology group phase II study // J. Thorac. Oncol. -
2011. - Vol. 6 (8). - P. 1432-1434.
6. Aristu J., Rebollo J., Mart nez-Monge R. et al. Cisplatin, mitomycin, and vindesine followed by intraoperative and postoperative radiotherapy for stage III non-small cell lung cancer: final results of a phase II study // Am. J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 20. - Р. 276-281.
7. Betticher D., Schmitz S.F., Totsch M. et al. Mediastinal lymph node clearance after docetaxel-cisplatin neoadjuvant chemotherapy in prognostic lung of survival in patients with stage III А pN2 non-small cell lung cancer: a multicenter phase II trial // J. Clin. Oncol. - 2003. -Vol. 21. - Р. 1752-1759.
8. Sakao Y, Okumura S., Mun M. et al. Prognostic heterogeneity in multilevel N2 non-small cell lung cancer patients: importance of lymphadenopathy and occult intrapulmonary metastases // Ann. Thorac. Surg. - 2010.
- Vol. 89, N 4. - P. 1060-1063.
9. Scagliotti G.V., Pastorino U., Vansteenkiste J.F. et al. Randomized Phase III Study of Surgery Alone or Surgery Plus Preoperative Cisplatin and Gemcitabine in Stages IB to IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer // J. Clin. Oncol. -
2012. - Vol. 30. - P. 172-178.
10. Vandenbroucke E., De Ryck F., Surmont V., van Meerbeeck J.P. What is the role for surgery in patients with stage III
non-small cell lung cancer? // Curr. Opin. Pulm. Med. -2009. - Vol. 15. - P. 295-302.
11. Westeel V., Milleron B.J., Quoix E.A. et al. Long term results of the French randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy followed by surgery versus surgery alone in resectable non small cell lung cancer // 2010, J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28 (15s): part I, abstract 7003 (ASCO Proceedings).
12. Zhou G., Zeng T., Wang L., Ma L. Analysis of the Long-term Effect of Intraoperative Radiotherapy (IORT) for Non-Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC) // Chin. J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 4. - 1. - P. 65-70.
A.Yu. Dobrodeev1, A.A. Zavyalov1,2, S.A. Tuzikov12, L.I. Musabaeva1
The results of combined treatment for stage III lung cancer including the use of intraoperative radiotherapy
1 Research Institute of Oncology of the Siberian Втоп^ of the Russian Academy of Medical Sciences 2 Siberian State Medical University Tomsk
The results of combined treatment including intraoperative radiation therapy (IORT) were assessed in 147 patients with stage III non-small cell lung cancer. Preoperative chemotherapy with paclitaxel/carboplatin followed by surgery with 15 Gy IORT and additional administration of radiosensitization with cisplatin resulted in a significant increase in the 5-year survival rate compared to surgery alone (39.2% and 47.9%, versus 29.2%, p<0.05).
Поступила в редакцию 22.04.2013
