Результаты клинических испытаний препаратов ingn 201 и гендицина, несущих ген р53 Текст научной статьи по специальности «Биотехнологии в медицине»

11111

24

Новости клеточных технологий

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Результаты клинических испытаний

препаратов 1М6Ы 201 и гендицина, несущих ген р53

Транскрипционный фактор р53 играет важную роль в процессах регуляции клеточного цикла, супрессии опухолей и предупреждении возникновения рака. р53 способен останавливать клеточный цикл на стадии 61 -Б посредством активации транскрипции гена белка р21(\А/АР1), который является ингибитором С0К2. Остановка клеточного цикла между 61-Б фазами вызывается повреждениями ДНК, что дает возможность системам репарации восстановить нормальную структуру ДНК [1 ]. Если же повреждения не поддаются полной репарации, то р53 способен индуцировать апоптоз таких клеток через активацию проапоптического белка АраМ [2].

Неудивительно, что р53 представляет собой, пожалуй, наиболее распространенную мишень для генной терапии злокачественных новообразований [3]. Этот факт имеет под собой научную основу, поскольку мутации гена р53 встречаются приблизительно в половине случаев злокачественных новообразований [4]. В настоящий момент разработано большое количество препаратов для лечения злокачественных новообразований, которые должны заменять мутантную форму р53 на нормальную.

Одним из самых важных этапов разработки данного типа лекарственных средств являются клинические испытания, которым и посвящены описанные ниже две работы американских и китайских ученых.

Основные стратегии терапевтического воздействия на связанные с р53 сигнальные каскады для лечения злокачественных новообразований. По К. О. \/\/1тап [2006)

I I I I I I

■ I I I

Новости клеточных технологий

В работе группы исследователей во главе с д-ром Ей Ли была осуществлена первая фаза клинических испытаний препарата гендицин (гАс)-р53) [5], представляющего собой рекомбинантный аденовирус, несущий ген р53 дикого типа [6]. Препарат вводился интраэпители-ально на протяжении двух недель 18 пациентам с лейкоплакией ротовой полости. Были отмечены некоторые побочные эффекты, такие как временная боль в месте инъекций и повышение температуры тела максимум до 38,9°С после введения препарата, примерно у трети пациентов на протяжении 12 часов после инъекции. У 15 из 18 пациентов был отмечен эпидермальный некроз и повышение экспрессии белка р53 в клетках эпителия ротовой полости. Полностью выздоровели четыре пациента (22,2% от общего числа), у которых было отмечено отсутствие рецидивов через полгода после окончания лечения. У девяти больных (50%) обнаружено уменьшение размеров зоны поражения, по сравнению с данным показателем до начала терапии гендицином. Только у двух больных, получавших инъекции гендицина, состояние осталось без изменений.

Таким образом, гендицин достаточно хорошо проявил себя при терапии лейкоплакии ротовой полости, что дает пациентам достаточные шансы на избежание оперативного вмешательства и выздоровление.

Практически в то же время, что и работа китайских исследователей, была опубликована еще одна статья, посвященная клиническим испытаниям препарата на основе гена р53. Под руководством проф. Грегори Уолфа (Кафедра отоларингологии Мичиганского университета) была проведена вторая фаза клинических исследований препарата 1ЫОЫ 201 (Ас)5СМУ-р53), состоящего из рекомбинантного аденовируса и гена р53 дикого типа [7]. Исследования были проведены на 13 пациентах с плоскоклеточной карциномой ротовой полости, глотки и гортани, отобранных за период с 2003 по 2006 г.

Препарат вводили дозами по 2,5+1,012 вирусных частиц. Во время операции одну дозу вводили в пара-вульнарные ткани после удаления опухоли, следующую — сразу после операции в операционную рану на шее, и еще одна доза вводилась на 2^3 сутки после оперативного вмешательства через дренажные катетеры. Препарат не вводился в сосуды и нервы. Кроме введения 1ЫОЫ 201, пациенты получали химиотерапию циспла-тином и радиотерапию.

Из 13 пациентов за период наблюдения 3 умерли, причем все от следствий рецидива карциномы. Таким образом, процент рецидивов при использовании МБЫ 201 составил приблизительно 23%, тогда как стандартный уровень данного показателя без применения генной терапии составляет 25^40% [8]. Следовательно, говорить о высокой эффективности 1ЫОЫ 201 по результатам данного исследования нельзя.

В то же время, авторы данной работы делают основной акцент на том, что им удалось провести клинические испытания препарата нового поколения без привлечения специализированных экспериментальных госпиталей, что в будущем может значительно ускорить процесс клинических испытаний. Авторы отмечают также очень низкий уровень вовлеченности пациентов (2^4% от общего числа) в клинические испытания, что связано, в первую очередь, с нежеланием рядовых врачей информировать больных о данных типах исследований.

Суммируя вышеописанные результаты, нужно отметить, что, несмотря на некоторую эффективность исследованных препаратов р53, остается проблема недостаточного количества пациентов при проведении клинических испытаний, что снижает достоверность исследований и значительно пролонгирует срок введения новых препаратов в клиническую практику.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Read A., Strachan Т. Cancer Genetics. In: Human molecular genetics. 2nd ed. New York: Wiley; 1999. p. 427—44.

2. Lin L., Ye Y., Zakeri Z. p53, Apaf-1, caspase-3, and -9 are dispensable for Cdk5 activation during cell death. Cell Death and Differentiation 2DD6: 13; 141-50.

3. Zuckerman V., Wolyniec K., Sionov R.V., Haupt S., Haupt Y. Tumour suppression by p53: the importance of apoptosis and cellular senescence. J. Pathol. 2009; 219(11: 3-15.

4. Chomchai J.S., Du W., Sarkar F.H. et al. Prognostic significance of p53 gene mutations in laryngeal cancer. Laryngoscope 1999; 109(31: 455—9.

5. Zhang S., Li Y., Li L. et al. Phase I study of repeated intraepithelial delivery of adenoviral p53 in patients with dysplastic oral leukoplakia. J.

Oral Maxillofac. Surg. 2009; 67: 1074-82.

6. Han D.M., Swisher S.G., Roth J.A., Komaki R. Induction of p53-regulated genes and tumor regression in lung cancer patients after intratumoral delivery of adenoviral p53 [INGN 201) and radiation therapy. Clin. Cancer Res. 2003; 9: 93.

7. Yoo G.H., Moon J., LeBlanc M. et al. Phase II trial of surgery with perioperative INGN 201 [Ad5CMV-p53) gene therapy followed by chemoradiotherapy for advanced, resectable squamous cell carcinoma of the oral cavity, oropharynx, hypopharynx, and larynx. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2009; 135(91: 869—74.

8. Vokes E.E., Weichselbaum R.R., Lippman S.M., Hong W.K. Head and neck cancer. N. Engl. J. Med. 1993; 328C3): 184—94.

Подготовил B.B. Стадник

По материалам: Zhang S., Li Y„ Li L. et al. Phase I Study of Repeated Intraepithelial Delivery of Adenoviral p53 in Patients With

Dysplastic Oral Leukoplakia. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009; 67: 1074-82. Yoo G.H., Moon J., LeBlanc M. et al. Phase 2 Trial of Surgery With Perioperative INGN 201 (Ad5CMV-p53) Gene Therapy Followed by Chemoradiotherapy for Advanced, Resectable Squamous Cell Carcinoma of the Oral Cavity, Oropharynx,

Hypopharynx, and Larynx. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2009:135(9): 869-74

Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том V, № 1, 2010