CC BY
121
© С.П. Дмитриев, Д.А. Чичеватов, Е.Н. Синев, 2016
УДК 616-006:615.28
регионарная химиотерапия злокачественных опухолей головы и шеи (обзор литературы)
с.п. Дмитриев, Д.А. чичеватов, Е.Н. синев
ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», г. Пенза
ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» МЗ РФ, г. Пенза
REGIONAL CHEMOTHERAPY OF HEAD AND NECK CANCER (REVIEw)
S.p. Dmitriev, D.A. chichevatov, E.N. Sinev
Regional Oncology Health Center, Penza
Penza Institute of Postgraduate Medical Education, Penza
дмитриев Сергей Павлович — хирург-онколог по профилю опухоли головы и шеи диспансерного отделения ГБУЗ «Областной онкологический диспансер»
440071, г. Пенза, пр. Строителей, д. 37А, тел. (8412) 41-30-55, e-mail: chda@pnz.ru
dmitriev s.P. — surgeon-oncologist on the profile of head and neck tumors of the Outpatient Department of the Regional Oncology Health Center
37A Stroiteley Pr., Penza, Russian Federation, 440071, tel. (8412) 41-30-55, e-mail: chda@pnz.ru
реферат. Лечение злокачественных опухолей головы и шеи до настоящего времени остается сложным разделом онкологии, в котором найдены не все ответы на принципиально важные вопросы. Одним из наиболее эффективных методов консервативного лечения опухолей данной локализации является внутриартериальная химиотерапия. Проведены многоцентровые исследования, но место регионарной химиотерапии в структуре комбинированного лечения не определено и требует дальнейшего изучения. В обзоре представлена эволюция подходов и методов регионарной химиотерапии злокачественных опухолей головы и шеи.
Ключевые слова: регионарная химиотерапия, опухоли головы и шеи, химиолучевая терапия.
Abstract. Head and neck cancer still remains a challenge problem because of multiple unclear approaches in the treatment. One of the most effective methods of treatment of tumors of this localization is intra-arterial chemotherapy. There are numerous techniques of catheterization of the arteries and drugs introduction. The multicenter study has been done, but the role of regional chemotherapy requires further studing. The survey shows the evolution of approaches and methods of regional chemotherapy of the head and neck cancer.
Key words: regional chemotherapy, head and neck tumors, chemoradiation therapy.
Злокачественные новообразования головы и шеи (ЗНГШ) в общей структуре онкологической заболеваемости составляют около 15% [2], а основной морфологической формой новообразований (около 90%) является плоскоклеточный рак. Более половины пациентов ЗНГШ относятся к трудоспособному возрасту (30-60 лет), и в последние годы наблюдается тенденция к омоложению среднего возраста в данной группе. Несмотря на «визуальную» локализацию ЗНГШ, на момент верификации диагноза 60-70% больных имеют Ш-М стадии заболевания, что обусловлено быстрым распространением злокачественного новообразования на соседние анатомические структуры.
В связи с тем, что ЗНГШ отличаются высокой степенью злокачественности, быстрым распространением на анатомически и физиологически важные области головы и шеи, проблема радикального лечения этих опухолей до настоящего времени не решена. Выживаемость в группе больных с раком головы и шеи остается низкой [4].
Безусловно, основным радикальным методом лечения данной группы опухолей является хирургический метод. Однако, с учетом первичной стадии опухоли, современная радикальная хирургическая операция, как правило, сопровождается возникновением витальных дефектов, требующих одномомент-
ных сложных реконструктивно-пластических операций. Поэтому, альтернативным направлением лечения ЗНГШ является развитие эффективных консервативных технологий, в частности регионарной химиолу-чевой терапии.
Опыт системной химиотерапии злокачественных опухолей показал, что терапевтические дозы химио-препарата часто оказываются недостаточными с точки зрения опухолевой цитотоксичности. Попытки увеличения дозы химиопрепарата при внутривенном введении усиливали противоопухолевый эффект, однако почти всегда вызывали осложнения, не позволяющие продолжить лечение в эффективных дозировках. Поиск возможностей уменьшения системной токсичности привел к разработке методов изолированной перфузии опухолей. D.L. Morris с соавт. в 2000 г. [16] обосновал гемодинамические и биохимические аспекты регионарного введения химиопрепаратов. При внутриартериальной доставке к опухоли подводятся значительно большие дозы химиопрепарата, чем при внутривенном. Вместе с тем в общем кровотоке концентрация препарата меньше, что в свою очередь уменьшает общие токсические проявления. F. Hoebers с соавт. в 2005 г. [22] изучили содержание «платинового аддукта» в клетках опухоли в зависимости от метода введения. В группе с интраартериаль-ным введением уровень был выше, но ввиду малой выборки (5 и 7 пациентов в группах соответственно) статистически значимого различия выявлено не было.
Методы изолированной перфузии начали разрабатываться еще в середине 20 века. Первые опубликованные данные о внутриартериальной химиотерапии появились в 1950 г., когда С. Klopp и соавт. [7] продемонстрировали технику процедуры введения. Дальнейшее применение этого метода у больных подтвердило увеличение эффективности и снижение системной токсичности [8, 10, 14]. J.C. Bateman и соавт. [9] в 1951 г. провели сравнительное исследование изменений клеточного состава периферической крови при внутривенном и внутриартериальном введении эмбихина. Внутриартериальное введение препарата сопровождалось значительно меньшими побочными явлениями по сравнению с внутривенным без снижения эффективности. Постоянное усовершенствование методик и аппаратуры для искусственного кровообращения позволило R.F. Ryan с соавт. в 1957 г. [11] изолировать различные органы собаки и перфу-зировать их эмбихином без серьезных осложнений. Данные исследования создали доказательную базу для дальнейшего внедрения методики регионарной
химиотерапии в клиническую практику. Экспериментально-клиническое изучение регионарной химиотерапии при злокачественных опухолях в нашей стране начато в 60-х годах. К 70-м годам по вопросу регионарной химиотерапии различных злокачественных опухолей был накоплен значительный экспериментальный и клинический материал, обобщенный в работах Г.Е. Островерхова и Н.Н. Трапезникова [1]. Разработка внутриартериальной химиотерапии при злокачественных опухолях челюстно-лицевой области проходила под руководством основоположника отечественной службы опухолей головы и шеи А.И. Пачеса [4]. Целесообразность использования внутриартериальной химиотерапии в плане комбинированного лечения подтверждают многочисленные наблюдения отечественных авторов начиная с 1950 г. [5, 6].
В зарубежной периодике вопросы регионарной химиотерапии органов головы и шеи обсуждаются постоянно. В течение нескольких десятилетий различными авторами были представлены многочисленные данные по успешному применению методов регионарной перфузии у пациентов с опухолями головы и шеи.
В 1991 году J.M. Richard с соавт. [12] опубликовал более чем восьмилетнее исследование использования регионарной химиотерапии в неоадьювантном режиме у пациентов с раком полости рта и ротоглотки. Показатели общей выживаемости имели статистически достоверное различие между группами с применением регионарной химиотерапии и без таковой, 7 и 3 года соответственно для пациентов с опухолями дна полости рта, у которых комбинированное лечение включало хирургический этап. В группе с раком ротоглотки достоверного различия выявлено не было, что, по мнению ученых, связано с применением лучевой терапии в качестве основного радикального метода лечения.
Позднее, K. Robbins и соавт. [15, 36] разработали протокол RADPLAT (high-dose superselective intraarterial cisplatin and concomitant radiation), заключающийся в эндоартериальном 4-х кратном введении цисплатина в дозе 150мг/м2 и одномоментной лучевой терапии до 70 Гр. При оценке результатов орга-носохраняющего химио-лучевого лечения местно-распространенных (III-IV стадии) форм рака гортани большинством исследователей отмечена высокая эффективность данного протокола [13, 19-21, 29]. Так, по данным различных авторов, общая пятилетняя выживаемость составляет около 54%. Учитывая рас-
пространенность опухоли у пациентов, включенных в исследования, данный результат можно считать удовлетворительным. Применение модифицированного протокола RADPLAT Т.А. Машковой с соавт. [3] для пациентов с раком гортани 3 стадии показало эффективность 93,1% в сравнении с контрольной группой 74,2%, в которой был применен мультидисциплинар-ный подход включающий проведение системного хи-миолучевого лечения и операции.
Недостаточная эффективность методов традиционного лечения опухолей головы и шеи, успешные результаты лечения пациентов по протоколу RADPLAT, многочисленные публикации авторов, указывающие на хороший клинический эффект и прогноз при применении методов регионарной перфузии злокачественных опухолей органов головы и шеи, инициировало проведение рандомизированного многоцентрового исследования. В первую очередь его результаты должны были определить место регионарной химиотерапии в структуре методов лечения опухолей указанной локализации.
В период с 2000 по 2004 гг. в исследование 3 фазы PMID 20187094 было включено 239 пациентов с неоперабельным раком головы и шеи [17]. Исследование имело целью оценить эффективность регионарной селективной химиотерапии в сравнении со стандартным системным введением химиопрепаратов. Полученные результаты не выявили статистически значимого различия показателей общей выживаемости, безрецидивной выживаемости. Многие авторы, участвующие в исследовании, первоначально высказались негативно об интраартериальной химиотерапии при злокачественных опухолях головы и шеи [37]. Но впоследствии в научных кругах вновь родилась дискуссия, о чем говорят многочисленные публикации последних лет [24, 27]. В частности, Robbins K.T., Howell S.B. с коллегами [18] указывают на режим дозирования химиопрепаратов, отсутствие корреляции эффекта с носительством вируса папилломы человека, что, по их мнению, могло серьезно повлиять на результаты исследования. Таким образом, вопрос применения регионарной перфузии остался не закрытым, и требует дополнительного изучения.
При анализе публикаций японских и китайских коллег можно сделать аналогичный вывод. Регионарная химиотерапия ими применяется с хорошим эффектом, авторы неоднократно сравнивали внутривенный и внутриартериальный пути введения [23, 26, 28].
Более того, в 2014 г. State Key Laboratory of Oral Disease Sichuan University было опубликовано много-
центровое исследование 3 фазы, в котором ученые применяли исключительно внутриартериальный путь введения. Помимо регионарной химиотерапии применялся новый биопрепарат recombinant adenoviral p53 (rAd-p53). В исследовании сравнивался результат применения регионарной химиотерапии в монорежиме и одновременно с новым генным препаратом. Стоит отметить, что в последние десятилетие лидерами в вопросе изучения методов регионарной химиотерапии являются исследователи из Китая и Японии, для которых большая эффективность внутриартери-альной химиотерапии является несомненной [30-35]. Подчеркивая, что эффективность регионарного пути введения не подвергается сомнению, авторы на данном этапе ищут пути еще более улучшить эффективность.
Исходя из данных современной литературы, освещающей вопросы применения регионарной химиотерапии при злокачественных опухолях головы и шеи, сделать окончательные выводы о месте данного метода лечения ЗНГШ невозможно. Во многом это связано с тем, что авторы используют разнообразные методики катетеризации артерий, различные артериальные сосуды, вводятся разные противоопухолевые препараты по различным схемам. Все это служит препятствием для конструктивного и объективного сравнения материалов различных учреждений. Попытки окончательно ответить на вопрос о целесообразности внутриартериальной химиотерапии путем проведения многоцентровых исследований так же не увенчались успехом. Во многом это было обусловлено прогрессом в изучении канцерогенеза опухолей головы и шеи, важные составляющего которого не учитывались в данных исследованиях. Несомненным остается тот факт, что внутриартериальная регионарная химиотерапия является одной из наиболее эффективных методик лечения злокачественных опухолей органов головы и шеи, требующая дальнейшего совершенствования и изучения.
Литература
1. Блохин Н.Н. Регионарная химиотерапия злокачественных опухолей / Н.Н. Блохин, Г.Е. Островерхов, Н.Н. Трапезников и др. — М.: Медицина, 1967. — 46 с.
2. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2015. — 250 с.
3. Машкова Т.А. Регионарная внутриартериальная химиотерапия в комплексном лечении место-распространенного рака гортани / Т.А. Машкова, М.С. Ольшанский // Вестник оториноларингологии. — 2013. — №5. — С. 38-45.
4. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. — 4-е издание / А.И. Пачес. — М.: Медицина, 2000. — 480 с.
5. Пачес А.И. Регионарная внутриартериальная химиотерапия злокачественных опухолей головы и шеи / А.И. Пачес, Е.С. Огольцова, Б.И. Поляков. — М.: Медицина, 1974. — 216 с.
6. Гаспарян С.А. Регионарная длительная внутриартериальная химиотерапия злокачественных опухолей / С.А. Гаспарян, Г.Е. Островерхов, Н.Н. Трапезников. — М., Медицина, 1970. — 207 с.
7. Fractional intraarterial cancer chemotherapy /
C.T. Klopp, T.C. Alford, J. Bateman et al. // Ann. Surg. — 1950. — №132. — P. 811-832.
8. Bateman J. Palliation of Cancer in human patients by maintenance therapy with N N'N-diethilene thio-phosphoramide and N13-oxapentamethylene-N'lsT-diethylene / J. Bateman // Ann. Acad. Sci. N.Y. — 1958. — №68. — P. 1057-1071.
9. Hematologyc effects of regional nitrogen mustard therapy / J.C. Bateman, C.T. Klopp, J.K. Cromer // Blood. — 1951. — №6 (1). — P. 26-39.
10. Bateman J.C. Palliation of оvarian carcinoma with phosphoramide drugs / J.C. Bateman, T. Wiship // Surg. Gynecol. Obstr. — 1958. — №347. — P. 102.
11. Selected perfusion of isolated viscera with chemotherapeutic agents an using an extra corporeal circuit / R.F. Ryan, E.T. Krementz, J.N. Winelad et al. // S. Forum. — 1957. — №8. — P. 158-161.
12. Randomised EORTC Head and Neck Cooperative Group trial of preoperative intra-arterial chemotherapy in oral cavity and oropharynx carcinoma / J.M. Richard, A. Kramara, R. Molinarib et al. // European Journal of Cancer and Clinical Oncology. — 1991. — №27 (7). — P. 821-827.
13. RADPLAT: An Alternative to Surgery? / Lee W.T. Alkureishi, Remco de Bree, G.L. Ross // The Oncologist. —2006. — №11 (5). — P. 469-480.
14. Palliation achived in carcinoma of the head and neck with intra-arterial chemotherapy / C.T. Klopp,
D.F. Smith, T.C. Alford // Am. J. Surg. — 1961. — №102 (6). — P. 830-834.
15. A target supradose cisplatin chemoradiation protocol for advanced head and neck cancer / K.T. Robbins, D. Vicario, S. Seagren et al. // Am. J. Surg. — 1994. — №168 (5). — P. 419-422.
16. Morris D.L. Regional Chemotherapy: Theory and Practice / D.L. Morris, D.J. Kerr, C.S. McArdle. — Reading: Harwood Academic Publishe, 2000. — 107 p.
17. Intra-arterial versus intravenous chemoradiation for advanced head and neck cancer: Results of a randomized phase 3 trial / Coen R.N. Rasch, M. Hauptmann, J. Schornagel et al. // Cancer.—2010. — №116 (9). — P. 2159-2165.
18. Intra-arterial chemotherapy for head and neck cancer: is there a verdict? / K.T. Robbins, S.B. Howell, J.S. Williams // Cancer. — 2010. — №116. — P. 2068-2070.
19. Tumor volume predicts outcome for advanced head and neck cancer treated with targeted chemoradiotherapy / I. Doweck, D. Denys, K.T. Robbins // Laryngoscope. — 2002. — №112. — P. 1742-1749.
20. An organ-preserving selective arterial chemotherapy strategy for head and neck cancer / C.W. Kerber, W.H. Wong, S.B. Howell et al. // Am. J. Neuroradiol. — 1998. — №19. — P. 935-941.
21. Selective intra-arterial infusion of high-dose cisplatin in patients with advanced head and neck cancer resulting in high tumor platinum concentrations and cisplatin-DNA adduct formation / G. Los, F.A. Blommaert, R. Barton etal. //Cancer Chemotherapy Pharmacology. — 1995. — №37. — P. 150-154.
22. Prediction of treatment outcome by cisplatin-DNA adduct formation in patients with stage 11 I/I V head and neck squamous cell carcinoma, treated by concurrent cisplatin-radiation (RADPLAT) / F. Hoebers, D. Pluim, M. Verheij et al. // Int. J. Cancer. — 2006. — №119. — P. 750-756.
23. Yoshizaki T. Limitations in intra-arterial infusions of chemotherapy for head and neck cancer / T. Yoshizaki // Gan To Kagaku Ryoho.—2008. — №35 (7). — P. 1106-1109.
24. Robbins K.T. Intra-arterial chemotherapy for head and neck cancer: experiences from three continents / K.T. Robbins, A. Homma // Surg. Oncol. Clin. N. Am. — 2008. — №17 (4). — P. 919-933.
25. Selective intra-arterial infusion of rAd-p53 with chemotherapy for advanced oral cancer: a randomized clinical trial / Y. Li, L.J. Li, L.J. Wang et al. // BMC Med. —2014. — №30. — P. 12-16.
26. Fukuda S. Current status of super-selective arterial infusion therapy / S. Fukuda // Nippon Jibiinkoka Gakkai kaiho. — 2010. — №113 (12). — P. 922-925.
27. Remote results of intra-arterial chemotherapy with local hyperthermia in the treatment of patients with nasal and paranasal sinuses cancer / A. Khasanov,
S. Navruzov et al. // Annals of Oncology. — 2014. — №25 (4). — P. 340-356.
28. Significant improvement in superselective intra-arterial chemotherapy for oral cancer by using indocyanine green fluorescence / S. Ohba, J.Yokoyama, M. Fujimaki et al. // Oral Oncol. — 2012. — №48. — P. 1101-1105.
29. Kovacs A.F. Intra-arterial induction high-dose chemotherapy with cisplatin for oral and oropharyngeal cancer: long-term results / A.F. Kovacs // Br. J. Cancer. — 2004. — №90. — P. 1323-1328.
30. Intra-arterial chemoradiotherapy for locally advanced oral cavity cancer: analysis of therapeutic results in 134 cases / N. Fuwa, T. Kodaira, K. Furutani et al. // Br. J. Cancer. — 2008. — №98. — P. 1039-1045.
31. Continuous intra-arterial infusion chemotherapy as a palliative treatment for oral squamous cell carcinoma in octogenarian or older patients / C.F. Wu, C.J. Huang, K.P. Chang et al. // Oral Oncol. — 2010. — №46. — P. 559-563.
32. A new method of selective intra-arterial infusion therapy via the superficial temporal artery for head
and neck cancer / N. Fuwa, T. Kodaira, K. Furutani, T. Nakamura // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. — 2008. — №105. — P. 783-789.
33. Dedrick R.L. Arterial drug infusion: pharmacokinetic problems and pitfalls / R.L. Dedrick // J. Natl. Cancer Inst. — 1988. — №80. — P. 84-89.
34. Combined therapy with conservative surgery, radiotherapy, and regional chemotherapy for maxillary sinus carcinoma / H. Nishino, M. Miyata, M. Morita et al. // Cancer. — 2000. — №89. — P. 1925-1932.
35. Rapid superselective high-dose cisplatin infusion with concomitant radiotherapy for advanced head and neck cancer / A. Homma, Y. Furuta, F. Suzuki et al. // Head Neck. — 2005. — №27. — P. 65-71.
36. An organ-preserving selective arterial chemotherapy strategy for head and neck cancer / C.W. Kerber, W.H. Wong, S.B. Howell et al. // Am. J. Neuroradiol. — 1998. — №19. — P. 935-941.
37. Intra-arterial chemotherapy for head and neck cancer: is there a verdict? / C.R. Rasch, M. Hauptmann, A.J. Balm // Cancer. — 2011. — №117. — P. 874.
