Возможности внутриартериальной регионарной длительной полихимиотерапии в неоадъювантном лечении опухолей орофарингеальной зоны Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

 1

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ 155

>- УДК 616-006.4:616.31-616.321:15.849:615.21 I. V Vikhlyanov, A. F. Lazarev THE POSSIBILITY OF PROLONGED INTRAARTERIAL LOCAL (REGIONAL) POLYCHEMOTHERAPY IN NEOADJUVANT TREATMENT OF OROPHARINGEAL TUMOURS The Altai branch of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS, Altai Regional Oncology dispensary, Barnaul ABSTRACT The article presents the results of comparative assessment of efficiency of 2 types of neoadjuvant treatment - 2 courses of neoadjuvant regional intraarterial chemotherapy and preoperative radial therapy. The efficiency of treatment in the group of patients with neoadjuvant regional intraarterial chemotherapy was 89,3 %. Complete tumor regression was registered in 29,8 %, partial regression - in 59,5 %. The efficiency of chemotherapy for metastases into lymphatic nodes of neck reached only 651%. In the patients with preoperative radial therapy the efficiency was 40,8% and complete regression of the tumor process was registered in no case of preoperative radial therapy. The efficiency of neo-adjuvant chemotherapy is 47,7 % (P<0,001) higher that the efficiency of preoperative radial therapy course. Key words: oropharyngeal cancer, chemotherapy, radial therapy И. В. Вихлянов, А. Ф. Лазарев ВОЗМОЖНОСТИ ВНУТРНАРТЕРНАЛЬНОЙ РЕГИОНАРНОЙ ДЛИТЕЛЬНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ В НЕОАДЪЮВАНТНОМ ЛЕЧЕНИИ ОПУХОЛЕЙ ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ЗОНЫ Алтайский филиал ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, ГУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер», Барнаул РЕЗЮМЕ Проведена сравнительная оценка эффективности 2 видов неоадъювантного лечения: 2 курсов неоадъювант-ной регионарной внутриартериальной химиотерапии и предоперационной лучевой терапии у больных опухолями орофарингеальной зоны. Эффективность лечения в группе больных с неоадъювантной регионарной внутриартериальной химиотерапией составила 89,3 %. Полный регресс опухоли был зафиксирован в 29,8 %, частичный - 59,5 %. Эффективность химиотерапии в отношении метастазов в лимфатические узлы шеи достигла всего лишь 65,1%. У больных с предоперационной лучевой терапией эффективность лечения составила 40,8 %. При этом ни в одном случае при проведении предоперационной лучевой терапии не было выявлено полного регресса опухолевого процесса. Эффективность неоадъювантной химиотерапии - выше эффективности курса предоперационной лучевой терапии на 47,7 % (Р<0,001). Ключевые слова: рак орофарингеальной зоны, лучевая терапия, химиотерапия циентов обращается с распространенными стадиями ВВЕДЕНИЕ заболевания [9]. Опухоли слизистой оболочки полости рта и ро- Лучевая терапия, а также хирургический метод, тового отдела глотки занимают 2-е место среди онко- применяемые в режиме единственной модальности, логической патологии области головы и шеи [1]. C доказали свою эффективность только при I—II стади-80-х гг. прошлого столетия наблюдается неуклонный ях заболевания [2; 16]. Химиотерапевтические агенты, рост заболеваемости данной патологией. В настоя- применяемые в плане как моно-, так и полихимиотера-щее время цифры заболеваемости достигают в РФ пии при лечении опухолей орофарингеальной зоны, 4,9 на 100 000 населения, причем большая часть па- показали достаточно высокую непосредственную эф- ч

№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

1

1 1

156 ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ

к фективность в лечении данной патологии, однако при кам, активным только в определенной фазе клеточного применении этого метода в самостоятельном плане цикла, контактировать с опухолевой клеткой во все фа-длительность ремиссий очень невысока [4]. зы [6]. Кроме того, такой путь введения химиопрепа-В связи с этим в настоящее время на передний ратов в связи с меньшей постоянной концентрацией план в лечении опухолевой патологии орофарингеаль- препарата в крови позволяет уменьшить общую ток-ной зоны выдвигаются комплексные методы лечения, сичность лечения [3]. соединяющие в себе все 3 компонента лечения (хи- Целью исследования явилась оценка сравнитель-миотерапию, оперативное вмешательство, лучевую те- ной эффективности 2 видов неоадъювантного лечения рапию) в различных сочетаниях [5; 7; 8]. у больных с опухолями орофарингеальной зоны: 2 Общепризнанным является мнение о наибольшей курсов неоадъювантной длительной внутриартериаль-эффективности и благоприятном влиянии на отдален- ной регионарной полихимиотерапии и предопераци-ную выживаемость неоадъювантной химиотерапии онного курса дистанционной лучевой терапии, оценка [4; 14; 15; 17]. Однако дозолимитирующим фактором токсичности и побочных эффектов неоадъювантной при этом является системная токсичность, вынуждаю- внутриартериальной регионарной полихимиотерапии. щая исследователей к редукции доз препаратов и зачастую к прекращению курса лечения. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В этом плане весьма перспективно применение В основу работы были положены данные о 133 другого пути доставки химиопрепаратов к опухоли, больных плоскоклеточным раком полости рта и рото-а именно, длительной фракционной внутриартериаль- вого отдела глотки. ной химиотерапии. В этом случае резко меняется соот- 84 больным, вошедшим в основную группу, было ношение накопления химиопрепарата в тканях орофа- проведено 2 курса неоадъювантной внутриартериаль-рингеальной зоны и барьерных органах: легких, пече- ной регионарной полихимиотерапии. Курс дистанци-ни, почках, повышается концентрация препарата онной лучевой терапии в предоперационном периоде в ткани опухоли, что снижает условную резистент- получили 49 больных группы сравнения. ность опухоли к проводимой химиотерапии. В настоя- Обе группы были сопоставимы по половозраст-щее время достаточно большое количество специали- ным характеристикам, форме роста опухоли, ее лока-стов занимаются вопросами именно этой перспектив- лизации, общему состоянию до начала лечения. ной линии развития химиотерапии [13]. Характеристика больных по критерию TNM также Достаточно важным является достижение в ходе была одинаковой (табл. 1). неоадъювантной химиотерапии либо химиолучевого Лучевая терапия проводилась на аппарате «Рокус» лечения полного терапевтического патоморфоза опу- по стандартной методике традиционным фракциони-холи, сопряженного с ее клиническим регрессом. По рованием с суммарной очаговой дозой 40-44 Гр. мнению исследователей, именно этот показатель явля- Для повышения эффективности комплексного ле-ется одним из наиболее значимых в прогнозе отдален- чения опухолей орофарингеальной зоны нами была ной безрецидивной выживаемости больных [3; 7]. разработана внутриартериальная длительная регио-Таким образом, токсичность стандартных схем нарная полихимиотерапия (патент РФ№ 2240117). внутривенной полихимиотерапии, их умеренная эф- Цисплатин вводился в дозе 100 мг/м2 в 1-й день фективность [10; 12], недостаточная эффективность лечения каждого курса в течение 6 ч капельно с помо-стандартного неоадъювантного лечения (предопера- щью дозатора лекарственных веществ, 5-фторурацил ционной лучевой терапии) [2] обосновывают пробле- в дозе 750 мг/ м2 со 2-го по 6-й день каждого курса мы разработки более эффективных методов неоадъю- в течение 6 ч капельно с помощью дозатора лекар-вантного лечения, лишенных недостатков стандартной ственных веществ. На первом этапе лечения химиосхемы лечения. препараты вводились через затылочную артерию. Че-В частности, при одномоментных болюсных вве- рез 2-3 нед больной повторно поступал в клинику. дениях химиопрепаратов повышается токсичность ле- Осуществлялась катетеризация поверхностной височ-чения в связи с высокой «пиковой» концентрацией ной артерии и проводился повторный курс полихи-препарата в сыворотке крови и одновременно снижа- миотерапии. ется его эффективность в связи с быстрым периодом В основе программы лежали следующие принципы: разрушения большинства химиотерапевтических пре- 1. Повышение эффективности лечения за счет паратов [3]. увеличения концентрации химиотерапевтического Так, H. Glen et al. [11] показали в своем исследо- препарата в ткани опухоли. вании, что дериват 5-фторурацила дигидрофторурацил 2. Увеличение временного интервала контакта появляется в крови больных уже через 5 мин, и пери- химиопрепарата с опухолевыми клетками. од его полувыведения составляет не более 12-20 мин. 3. Снижение системной токсичности комбини-Именно с этим связана низкая эффективность болюс- рованной химиотерапии. ного введения 5-фторурацила, о чем уже говорилось 6-часовое введение цисплатина и 5-фторурацила выше [12]. обосновывалось необходимостью длительного постоВ то же время общеизвестен тот факт, что длитель- янного контакта химиопрепарата с клетками опухоли. ные введения химиопрепаратов позволяют цитостати- Кроме того, работы ряда авторов показали практически ч

№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

1 1

Таблица 1

Распределение пациентов в зависимости от распространенности опухоли и методов лечения

там Группы больных

Основная Сравнения

абс. % абс. % Р

ТгИо 14 16,7 6 12,5 >0,2

Т2Г4і 9 10,7 9 18,8 >0,1

ТгИг 1 1,2 1 2,0 >0,5

ТгИз 1 1,2 1 2,0 >0,5

ТзИо 26 30,9 18 37,5 >0,2

ТзИі 16 19,0 7 14,5 >0,2

ТзИг 9 10,7 1 2,0 <0,05

ТзИз — — 1 2,0 —

Т41ЧГ0 2 2,4 1 2,0 >0,5

Т4Г4і 4 4,7 — — —

т4м2 2 2,4 4 8,2 >0,1

Всего 84 100,0 49 100,0 —

одинаковую эффективность 6-часового введения препаратов по сравнению с их длительными инфузиями [5].

Применение внутриартериального пути введения было обусловлено необходимостью повышения концентрации препарата именно в тканях орофарингеальной зоны и, следовательно, в клетках опухоли, а также снижением концентрации препарата в барьерных органах (легких, печени, почках) и, следовательно, уменьшением токсичности химиопрепаратов.

Применение комбинации цисплатина и 5-фторура-цила связано с данными о синергизме этих препаратов [12] и высокой эффективности этой схемы при использовании ее в качестве неоадъювантной терапии [14].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В целом после 2 курсов полихимиотерапии при опухолях орофарингеальной зоны регрессирование первичной опухоли имело место у 89,3 % больных. У 8,3 % пациентов отмечена стабилизация процесса (табл. 2).

Полная регрессия опухоли была зафиксирована у 25 (29,8 %) пациентов, частичная регрессия - у 50 (59,5 %) больных. В группе сравнения регрессирование первичной опухоли наблюдалось реже на 48,5 % (Р<0,01), полной регрессии опухоли не наблюдалось, а частичная была реже на 18,7 % (Р<0,05). Прогрессирование процесса наблюдалось значительно чаще, чем у больных основной группы.

Сопоставление эффективности внутриартриаль-ной химиотерапии с распространенностью опухоли (Т) показало, что при меньшем размере опухоли эффективность лечения выше (табл. 3).

Нами была оценена взаимосвязь между ответом опухоли на химиотерапию и ее локализацией (табл. 4).

Как видно из представленных данных, наибольшая эффективность лечения (96,7 %) была достигнута при проведении 2 курсов неоадъювантной внутриарте-риальной химиотерапии у больных раком ротового отдела глотки.

Нами была сопоставлена эффективность внутри-артериальной химиотерапии и выраженность лечебного гистологического патоморфоза (табл. 5).

Гистологический патоморфоз опухоли IV степени установлен у 11 из 25 больных с полным регрессированием первичной опухоли и лишь у 1 из 50 пациентов с частичным регрессированием первичной опухоли. Он не был отмечен при стабилизации процесса.

Следовательно, имеется взаимосвязь между эффективностью проводимой химиотерапии и выраженностью лечебного патоморфоза.

Изучена эффективность РПХТ в отношении регионарных метастазов в лимфатические узлы шеи. Из 84 пациентов основной группы у 43 выявлено метастатическое поражение лимфатических узлов шеи различной распространенности. После 2 курсов РПХТ установлено, что она оказалась эффективной у 66,7 % больных опухолями орофарингеальной зоны с метастазами в лимфатические узлы шеи (табл. 6).

Только в 21,4 % случаев зафиксировано полное, а у 45,3 % больных - частичное регрессирование метастазов в лимфатические узлы шеи.

Таким образом, эффективность проведенной химиотерапии в отношении метастатических лимфатических узлов гораздо ниже, чем в отношении первичной опухоли.

При проведении внутриартериальной полихимиотерапии парез лицевого нерва возник у 5 больных (5,9 %). Заживление раны вторичным натяжением было у 3 (3,6 %) пациентов. В 1 случае мы встретились с таким осложнением, как асептический некроз мягких тканей шеи, вызванный дислокацией катетера и экстравазальным введением препарата. Пришлось прибегнуть к срочному оперативному вмешательству: ревизии мягких тканей шеи и операции типа Крайла. Практически во всех случаях после регионарной химиотерапии возникал стоматит разной степени тяжести, однако для коррекции данного осложнения не требовалось каких-то мероприятий.

Таблица 2

Изменения опухолевого процесса у больных с опухолями орофарингеальной зоны после проведения неоадъювантной химиотерапии и предоперационной лучевой терапии

Изменения опухолевого процесса Неоадъювантная химиотерапия Предоперационная лучевая терапия

абс. число % абс. число % Р

Регрессирование, в том числе: 75 89,3 20 40,8 <0,001

полное 25 29,8 - -

частичное 50 59,5 20 40,8 <0,05

Стабилизация 7 8,3 23 46,9 <0,001

Прогрессирование 2 2,4 6 12,2 <0,05

Всего больных 84 100,0 49 100,0

Таблица 3

Изменения первичной опухоли у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и ротового отдела глотки после проведения внутриартериальной регионарной полихимиотерапии в зависимости от ее распространенности

(—

Изменения первичной опухоли Распространенность первичной опухоли Всего

Т2 тз Т4

абс. число % абс. число % абс. число % абс. число %

Регрессирование, в том числе 25 100,0 45 88,2 5 62,5 75 89,3

полное 17 68,0 8 15,7 - - 25 29,8

частичное 8 32,0 37 72,5 5 62,5 50 59,5

Стабилизация процесса - - 5 5,9 2 25,0 7 8,3

Прогрессирование - - 1 2,0 1 12,5 2 2,4

Всего 25 100,0 51 100,0 8 100,0 84 100,0

н

Таблица 4

Изменения первичной опухоли у больных с новообразованиями орофарингеальной зоны после проведения внутриартериальной регионарной полихимиотерапии в зависимости от локализации опухоли

Изменения первичной опухоли Слизистая оболочка:

ротоглотки языка полости рта щеки

абс. число % абс. число % Р абс. число % Р Р1 абс. число

Регрессирование, в том числе 29 96,7 19 84,2 >0,1 27 84,4 >0,05 >0,5 3

полное 13 43,3 6 27,3 >0,2 5 15,6 <0,05 >0,2 1

частичное 16 53,4 10 59,0 >0,5 22 68,8 >0,05 >0,5 2

Стабилизация 1 3,3 2 9 >0,2 4 12,5 >0,1 >0,2 -

Прогрессирование - 1 4,5 1 3,1 >0,5 -

Всего 30 100,0 19 100,0 32 100,0 3

Р- статистическая значимость различий с данными при опухолях ротовой части глотки; Р1 - статистическая значимость различий между опухолями языка и слизистой оболочки полости рта

Всего осложнения общего характера наблюдались у 72,6 % больных.

Они не требовали прекращения курса химиотерапии. В нашем исследовании превалировали общие осложнения 1-й степени - 75,7 % (табл. 7).

Значительно реже возникали общие осложнения 2-й степени (24,3 %). Лейкопения, выявлявшаяся у больных, была выражена незначительно и носила транзиторный характер. Тромбоцитопения практически всегда сопровождала лейкопению, однако эти ос-

Таблица 5

Соотношение клинической эффективности внутриартериальной регионарной полихимиотерапии и выраженности лечебного патоморфоза опухоли

Степень патоморфоза Изменения первичной опухоли

Регрессирование, Стабилизация Прогрес -сирование Всего

Всего в том числе абс. число %

Полное Частичное

абс.число % абс.число % абс.число % абс.число % абс.число %

I 11 13,1 - - 11 13,1 3 3,6 1 1,2 15 17,8

II 27 32,1 2 2,4 25 29,8 3 3,6 1 1,2 31 36,9

Ш 25 29,8 12 14,3 13 15,5 1 1,2 - - 26 30,9

IV 12 14,3 11 13,1 1 1,2 - - - - 12 14,3

Всего 75 89,3 25 29,8 50 59,5 7 8,3 2 2,4 84 100

Таблица 6

Изменения метастатических лимфатических узлов у больных с плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и ротового отдела глотки после проведения внутриартериальной регионарной полихимиотерапии

(—

Изменения метастатических лимфатических узлов Абс. число %

Регрессирование, в том числе 28 66,7

полное 9 21,4

частичное 19 45,3

Стабилизация 12 28,6

Прогрессирование 2 4,8

Всего 42 100,0

н

Таблица 7

Структура общих осложнений регионарной химиотерапии

Осложнения 1-я степень 2-я степень Всего

абс. число % абс. число % абс. число %

Лейкопения 17 9,8 13 7,5 30 35,7

Тромбоцитопения 15 8,6 12 6,9 27 32,2

Тошнота 52 30,0 9 5,2 61 72,6

Рвота 47 27,1 8 4,6 55 65,4

Всего больных 131 75,7 42 24,3 173 100,0

ложнения не носили выраженного характера и не требовали для своей коррекции каких-либо терапевтических мероприятий. Тошнота и рвота также не достигали величин, требовавших остановки химиотерапии либо какой-либо медикаментозной коррекции за исключением назначения антиэметиков. И, хотя ряд осложнений встречались одновременно у одних и тех же

больных, они не препятствовали проведению химиотерапии.

ВЫВОДЫ

Внутриартериальная длительная регионарная полихимиотерапия по сравнению с предоперационной

лучевой терапией позволяет чаще на 48,5 % достигать регрессии опухоли, а у 29,8 % больных - полной регрессии, уменьшить частоту прогрессирования процесса более, чем в 5 раз. Получена прямая зависимость между клинической эффективностью химиотерапии и степенью выраженности лечебного патоморфоза. Меньшие по размеру опухоли были более чувствительны к проводимой химиотерапии. Наиболее чувствительными к лечению оказались опухоли ротового отдела глотки. В своей работе мы не встретили тяжелых местных осложнений (за исключением 1 случая асептического некроза мягких тканей шеи). Осложнения общего характера являлись преходящими, не были выраженными и не требовали для своей коррекции каких-либо терапевтических мероприятий.

ЛИТЕРАТУРА

1. Давыдов М. И., Аксель Е. М Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. -2006. - Т. 17. - С. 47-51.

2. Канаев С. В. Лучевая терапия злокачественных опухолей головы и шеи// Практическая онкология. -2003. - Т. 4, № 1. - С. 15-24.

3. Карасева В. В. Комбинированная химиотерапия плоскоклеточного рака полости рта и ротоглотки: Ав-тореф. дисс. ... д-ра мед. наук. М., 1998. - 41 с.

4. Константинова М. М. Химиотерапия плоскоклеточного рака головы и шеи // Практическая онкология. - 2003. - Т. 4, № 1. - С. 25-30.

5. Любаев В. Л., Пачес А. И., Пустынский И. Н. Современное состояние проблемы лечения местнораспространенного рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. - Минск, 2004. - Т. 1. - С. 75-78.

6. Моисеенко В. М. Обоснование перспективных подходов к лекарственной терапии элокачественных опухолей с учетом представлений о кинетике их роста // Материалы VI ежегодной российской онкологической конференции. - М., 2002. - С. 61-63.

7. Мудунов А. М. Сравнительная оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии в комплексном и комбинированном лечении плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки: Авто-реф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2002 . - 27 с.

8. Пачес А. И., Любаев В. Л. Рак слизистой оболочки полости рта. - Опухоли головы и шеи / Пачес А. И.

- М.,1997. - С. 172-174.

9. Чиссов В. И. Основные показатели онкологической помощи населению России. - Состояние онкологической помощи населению России в 2005 г. / Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2006. - C. 18-23.

10. Dreyfuss A. L., Clarc J. E., Wright J. E. et al. Continious infusion high-dose leucovonn with 5-FLJ and cisplatin for untreated state IV carcinoma of the head and neck // Ann Inter Med. - 1990. - № 112. - P. 167-172.

11. GlenH., Cross D. S. Clinical pharmakinetics of 5-fluouracil and it’s metabolites in plasma, urine and bile // Cancer Res. - 1987. - Vol. 47, № 8. - P. 2203-2206.

12. Kish J. A, Ensley J. E., Jacobs J.K. A randomized trial of cisplatin (CACP) and 5-FU infusion and CACP+5-FU bolus for recurrent and advanced squamous cell carcinoma of the head and neck II Cancer. - 1985. - Vol. 56. - P. 2740-2744.

13. Kovacs A.F., Schiemann M., Turowski B. Combined modality treatment of oral and oropharyngeal cancer including neoadjuvant intraarterial cisplatin and radical surgery followed by concurrent radiation and chemotherapy with weekly doc-etaxel - three year results of a pilot study // Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg. - 2002. - Vol. 36. - № 2. - P. 71-79.

14. Rooney M., Kish J. A. Improved complete response rate and survival in advanced HNC after three-course induction therapy with 120-h 5FU infusion and cis-platin // Cancer. - 1985. - Vol. 55. - P. 1123-1128.

15. WangH. M., Hsueh C. Т., Wang C. S. Phase II trial of cisplatin, tegafur plus uracil and leucovorin as neoadjuvant chemotherapy in patients with squamous cell carcinoma of the oropharynx and hypopharynx // Anticancer Drugs. - 2005. - Vol.16, № 4. - P. 447-453.

16. Wazer D. E. Schmidt R. The role combined composite resection and irradiation in the management of the carcinoma oral cavity and oropharynx // Shahlenter. Oncol. - 1989.- Vol. 165, № 1. - P. 18-22.

17. Zorat P. L., Loreggian L., Pacagnella A. et al. Randomised phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in head and neck cancer patients: an update based on 10 years’ follow -up // Proc Am Soc Clin Oncol. 2004. - 23.

- 494. - Abstract 5532.

Поступила 24.10.2006.