CC BY
45
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 13
ных — 25,33 ± 2,02 %, а при злокачественных — 31,23 ± 2,71 % что оба модифицированных НПВП усиливают противо-(р < 0,05). Индекс пролиферации при саркомах молочных опухолевую активность ЦФ, но HNO3, помимо повышения желез почти соответствует таковому при злокачественных средней продолжительности жизни и ILS % приводит по-листовидных опухолях. Высокий уровень пролиферативной чти к полному вылечиванию животных, а в случае введения активности первичной опухоли при доброкачественных ли- Ind-NO выживших животных не было. При добавлении стовидных опухолях достоверно (р < 0,05) ассоциируется в композицию с Ind-NO аспарагингидроксамовой кислоты с развитием местного рецидива. Развитие метастатического средняя продолжительность жизни и ILS % увеличивались, процесса при саркомах молочных желез достоверно чаще но выживших животных не появлялось. Исследования ди-(р < 0,05) отмечено при высоких значениях индекса проли- намики изменения активности цитохрома Р450 под дейст-ферации первичной опухоли (34,46 ± 2,77 %); при отсутствии вием обоих модифицированных НПВП показало, что его отдаленных метастазов — 26,35 ± 0,69 %. временное ингибирование имеет место в обоих случаях, Заключение. Неблагоприятные клинико-морфологи- но пролонгация ингибирования цитохрома Р450 при вве-ческие факторы диагностики и прогноза у больных со зло- дении HNO3 более длительная, чем у Ind-NO. качественными листовидными опухолями и саркомами Заключение. Таким образом, продолжительность ин-молочных желез сочетаются с несколькими количествен- гибирования цитохрома Р450 под действием разных доно-ными параметрами клеток опухоли: анеуплоидия, увели- ров NO влияет на активность ЦФ. чение количества клеток в S- и G2 + M-фазах клеточного цикла, повышение их индекса пролиферации. С.С. Богачев, А.С. Проскурина, Т.С. Гвоздева, Е.А. Поттер, Е.В. Долгова, К.Е. Орищенко, Т.Н. Богатыренко1, З.В. Куроптева2, Л.Н. Байдер2, В.П. Николин, Н.А. Попова, Е.Р. Черных, А.А. Останин, И.В. Серков3, В.Р. Богатыренко1, Т.Е. Сашенкова1, О.Ю. Леплина, Н.А. Вараксин, Т.Г. Рябичева, Е.Н. Климанова1, Д. В. Мищенко1, Н.П. Коновалова1 В. В. Дворниченко, Д.М. Пономаренко, С. В. Сидоров ПУТИ УСИЛЕНИЯ ХЕМОСЕНСИБИЛИЗИРУЮЩЕГО РЕЗУЛЬТАТЫ II ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКИХ ДЕЙСТВИЯ ДОНОРОВ ОКСИДА АЗОТА ИССЛЕДОВАНИЙ ПРЕПАРАТА ПАНАГЕН НА ОПУХОЛЕВЫЕ КЛЕТКИ ПРИ ХЕМОТЕРАПИИ И ДАННЫЕ ПО 5-ЛЕТНЕЙ БЕЗРЕЦИДИВНОЙ ЦИТОСТАТИКАМИ. ИЗМЕНЕНИЯ АКТИВНОСТИ ВЫЖИВАЕМОСТИ ПАЦИЕНТОВ, ЦИТОХРОМА Р450 УЧАСТВОВАВШИХ В ИССЛЕДОВАНИИ ФГБУНИПХФ РАН, Черноголовка, Московская область; ФИЦИЦГ СО РАН, Новосибирск 2ФГБУН «ИБХФ им. Н.М. Эмануэля» РАН, Москва; Введение. В экспериментальной части многолетнего ФГБУНИФАВ РАН, Черноголовка, Московская область исследования было показано, что препарат Панаген, ак-Введение. К одним из важных факторов, определяю- тивной субстацией которого является фрагментированная щих баланс положительных и отрицательных эффектов дезоксирибонуклеиновая кислота человека, обладает лей-действия оксида азота (NO), относят количество и продол- копротекторным/лейкостимулирующим действием, акти-жительность его генерации. NO-опосредованное измене- вирует профессиональные свойства дендритных клеток ние активности лекарственных веществ через Р450 может и индуцирует развитие противоракового адаптивного им-стать одним из серьезных механизмов, на который можно мунного ответа. воздействовать для оптимизации химиотерапии опухолей. Цель исследования — проведение II фазы клинических Цель исследования — изучить влияние органического исследований препарата Панаген, назначаемого при лече-NO-донорного соединения, относящегося к классу несте- нии рака молочной железы (РМЖ) человека непрерывно роидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (ин- в течение нескольких последовательных курсов химиоте-дометацин-NO (Ind-NO)) на изменение активности цито- рапии в качестве лейкопротектра/лейкостимулятора. хрома Р-450 и на усиление противоопухолевого действия Материалы и методы. Проведена II фаза клинических циклофосфана (ЦФ) и его композиций с аспарагингидрок- исследований препарата Панаген с участием пациентов, самовой кислотой. больных РМЖ II—IV стадии (плацебо, n = 20, Панаген, n = 60). Материалы и методы. Противоопухолевую активность По протоколу препарат назначался в качестве лейкопротек-изучали на лимфолейкозе Р388 мышей линии BDF1. Кри- тора/лейкостимулятора при проведении 3 курсов химио-терием эффективности лечения служило изменение средней терапии по схемам FAC и AC. Дополнительно было оценено продолжительности жизни и показатель ILS % (the increa- развитие адаптивного иммунного ответа. Проанализирова-sing of life span). Соединения вводили внутрибрюшинно: ЦФ на общая 5-летняя безрецидивная выживаемость пациентов. в дозе 20 мг/кг — двукратно на 1-е и 6-е сутки после пере- Результаты. Было обнаружено, что за счет действия вивки опухоли; Ind-NO в дозе 30 мг/кг и аспарагингидрок- активной субстанции препарата на мононуклеары пейеро-самовую кислоту в дозе 40 мг/кг — ежедневно в течение 7 сут. вых бляшек, их активацию, выход на периферию и через Исследования метаболических парамагнитных центров секрецию ими палитры специфических цитокинов Пана-в печени животных проводили по ранее описанной методи- ген оказывает устойчивое, не абортивное лейкопротектор-ке для измерений электронного парамагнитного резонанса. ное/лейкостимулирующее действие. При этом препарат Результаты. Ранее нами исследовалось действие дикло- активирует профессиональные свойства дендритных кле-фенакгидроксамовой кислоты•HNO3. В отличие от ее, Ind-NO ток пейеровых бляшек и индуцирует развитие противо-не является гидроксамовой кислотой. Но при биотрасфор- ракового адаптивного Т-клеточного иммунного ответа. мации обоих соединений образуется NO. Было показано, Препарат Панаген является протектором системы клеток
№1 / том 15 / 2016 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
14 МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
врожденного противоракового иммунитета и гепатопро- Заключение. После диссеминации по брюшине и «вы-тектором. Общая 5-летняя безрецидивная выживаемость хода» в брюшную полость клетки солидного рака яичников пациентов в группе плацебо составила 36 % (n = 11), в груп- приобретают ряд важнейших молекулярных характеристик: пе Панагена — 55 % (n = 33). Среди пациентов со стадией IIIb — 1) несвойственный эпителиальным клеткам рост в жидкой c 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе плацебо среде при отсутствии контакта с субстратом и соседними составила 20 % (n = 5), в группе Панагена — 55 % (n = 11). клетками (дедифференцировка); 2) активное поглощение Заключение. Препарат Панаген может эффективно опухолевыми клетками гемопоэтических; 3) тотальный использоваться в качестве лейкопротекторного/лейкости- фенотип эпителиально-мезенхимального перехода. Таким мулирующего средства при проведении нескольких после- образом, подтверждена гипотеза, что асцитный рак яични-довательных курсов химиотерапии. Одновременно препа- ков может представлять самостоятельное заболевание, рат активирует адаптивный противораковый иммунитет, лечение которого требует не стандартных препаратов, при-что согласуется с существенным повышением уровня меняемых при солидной форме заболевания, а противоо-5-летней безрецидивной выживаемости. пухолевых лекарств, эффективных при лечении опухолей других нозологических групп. Т. А. Богуш, С. А. Калюжный, Е.А. Дудко, А. С. Тюляндина, Поддержано РФФИ (гранты № 15-04-06991-а и № 16-34-01049 Е.А. Богуш, Н.О. Вихлянцева, С.А. Тюляндин мол-а). МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ КЛЕТОК АСЦИТНОГО РАКА ЯИЧНИКОВ В. К. Боженко, Т. М. Кулинич (ИММУНОФЛУОРЕСЦЕНТНЫЙ АНАЛИЗ ПОИСК ПЕПТИДНЫХ ИНГИБИТОРОВ С ПРИВЛЕЧЕНИЕМ ПРОТОЧНОЙ ДЛЯ КЛЮЧЕВЫХ РЕГУЛЯТОРОВ ЦИТОФЛУОРИМЕТРИИ) КАНЦЕРОГЕНЕЗА ФГБУ«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва ФГБУ РНЦРР Минздрава России, Москва Введение. Асцитный рак яичников — это диссемини- Введение. Большинство ключевых онкогенов пред-рованная стадия заболевания, при котором отмечается ставляют собой внутриядерные транскрипционные фак-устойчивость практически ко всем схемам химиотерапии, торы, например, такие как E2F1, cMyc, cJun, cFos и др. применяющимся при лечении солидной формы рака яич- Их активация приводит к образованию гетеро- и/или го-ников. Анализ клинических результатов терапии этого модимеров, регулирующих транскрипцию соответствую-заболевания, позволил нам высказать предположение, что щих генов. асцитный рак яичников — это самостоятельное заболева- Цель исследования. До настоящего времени не уда-ние, лечение которого требует не стандартных препаратов, лось создать низкомолекулярные соединения, способ-применяемых при солидной форме рака яичников, а про- ные нарушать работу таких комплексов с целью фарма-тивоопухолевых средств, эффективных при терапии опу- кологического регулирования их активности. Ряд других холей других нозологических групп. Если это так, по мо- подходов для регулирования этих участков передачи лекулярной характеристике клетки солидной и асцитной внутриклеточного сигнала, такие как РНК-интерферен-форм рака яичников должны отличаться принципиально ция или генная терапия, находятся на разных стадиях не только на количественном уровне экспрессии молеку- исследования. лярных маркеров, но и качественно: «есть — нет». Материалы и методы. Мы применили технологию по-Цель исследования — проверка правильности сформу- иска пептидных ингибиторов межбелкового взаимодей-лированной гипотезы. ствия на основе анализа комплексов in silico. В рамках Материалы и методы. Сравнительная оценка молекуляр- этой технологии нами исследован спектр химерных пеп-ной характеристики солидной и асцитной форм рака яичников тидных конструкций, включающих в составе одной по-(n = 14) проведена с использованием иммунофлуоресцентно- липептидной цепи транспортные последовательности го анализа, ассоциированного с проточной цитофлуориметри- (в качестве технологии внутриклеточной доставки ис-ей. Уровень экспрессии цитокератина, виментина и CD45 пользовали пептиды, проникающие в клетки) и функци-(количество специфически окрашенных клеток относительно ональные последовательности, таргетно ингибирующие показателя при инкубации с вторичными антителами) про- целевые внутриклеточные мишени, такие как cyclin D, анализирован с помощью программы FlowJo 10.0 и статисти- CDK4, Ras, E2F1 и др. ческого критерия Колмогорова—Смирнова. Результаты. Из полученной библиотеки пептидов удалось Результаты. 1. При диссеминации рака яичников по брю- выявить перспективные последовательности: молекулы — шине в асцитической жидкости выявляются эпителиаль- кандидаты, ингибирующие взаимодействие совокупностей ные опухолевые клетки (цитокератин-положительные), целевых комплексов. В экспериментах in vitro показано, несущие лейкоцитарный антиген CD45 и виментин. 2. При что ИС50 для этих пептидов колеблется от 5 до 20 мкМ. двойном окрашивании антителами к CD45 и к цитокера- Заключение. Показано, что применение технологии тину показано, что в асцитической жидкости все цитоке- in silico анализа взаимодействия белок—пептид позволяет ратин-положительные опухолевые клетки презентируют сузить спектр пептидов — кандидатов для поиска функци-CD45. 3. При двойном окрашивании антителами к вимен- онально активных последовательностей. тину и цитокератину показано, что все цитокератин-по- Работа поддержана грантами Министерства образования и на-ложительные клетки асцитного рака яичников экспрес- уки № 14.N08.11.0057, Министерства промышленности и техноло-сируют виментин. гии № 11411.1008700.13.131.
№1 / том 15 / 2016 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
