CC BY
20
ЩИ! Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ ■■^■Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
Резолюция Совета экспертов по вопросу лабораторной диагностики у пациентов с гемофилией А, получающих препарат эмицизумаб
27 июня 2020 года в Москве состоялся онлайн-совет экспертов по вопросу лабораторной диагностики при применении препарата эмицизумаб у пациентов с гемофилией А.
В Совете экспертов приняли участие:
1. Надежда Ивановна Зозуля (председатель/модератор) — д.м.н., заведующая отделом коагулопатий ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва);
2. Надежда Ивановна Коняшина — к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики отделения реанимации и интенсивной терапии ФГБУ «НМИЦгематологии» Минздрава России (Москва);
3. Татьяна Андреевна Андреева — к.м.н., заведующая Городским центром по лечению больных гемофилией СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 37» (Санкт-Петербург);
4. Нина Ивановна Климова — врач клинической лабораторной диагностики Городского центра по лечению больных гемофилией СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 37» (Санкт-Петербург);
5. Ольга Алексеевна Крашенинникова — врач клинической лабораторной диагностики Городского центра по лечению больных гемофилией СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 37» (Санкт-Петербург);
6. Андрей Николаевич Мамаев — д.м.н., заведующий лабораторией патологии гемостаза КГБУЗ «Краевая клиническая больница» (Барнаул);
7. Татьяна Юрьевна Полянская — к.м.н., врач-травматолог-ортопед отдела гемофилии и других коагулопатий ФГБУ «НМИЦгемато-логии» Минздрава России (Москва);
8. Вера Владимировна Самойленко — врач клинической лабораторной диагностики ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы» (Москва);
9. Александр Владимирович Полетаев — руководитель группы клинического гемостаза отдела биофизики и системной биологии, врач клинической лабораторной диагностики клинико-диагностической лаборатории ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (Москва);
10. Екатерина Эдуардовна Шиллер — заведующая отделением гематологии ГБУЗ МО «Одинцовская областная больница» (Москва);
11. Гили Кенет — руководитель Национального центра лечения гемофилии и Института лечения тромбозов и гемостаза клиники Шеба, профессор кафедры гематологии медицинского факультета им. Саклера Тель-Авивского Университета (Тель-Авив, Израиль).
гий». проводиться с использованием 2 различных наборов
S
а
s £
а
в £
>s о
Лекарственный препарат эмицизумаб, являющийся Эмицизумаб, являясь миметиком FVIII, выполня- и
и
миметиком фактора свертывания крови VIII (БУШ), ет его функцию, однако не имеет с ним структурного »
был зарегистрирован в Российской Федерации 15 ок- сходства и не требует активации тромбином для начала §
тября 2018 г. для применения в качестве рутинной работы. Соответственно, лабораторные тесты, осно- §
профилактики в целях предотвращения или снижения ванные на времени образования фибринового сгустка,
частоты кровотечений у пациентов с гемофилией А одним из слагаемых которого является время актива- |
(наследственный дефицит БУШ) с ингибиторами ции БУШ, при использовании эмицизумаба будут при- §
к БУШ, а 11 декабря 2019 г. — и для пациентов с тяже- ближены к нормальным или даже завышены. Как след-
лой формой гемофилии А (БУШ < 1 %) без ингибито- ствие, активированное частичное тромбопластиновое
ров к БУШ. время (АЧТВ) и результаты основанных на нем анали-
Эмицизумаб включен как в международные, так зов — клоттинговые тесты для определения титров ин- «
и в национальные клинические рекомендации по ле- гибиторов к БУШ, одноэтапные, основанные на АЧТВ,
чению гемофилии А. На основании решения комиссии определение активности БУШ — будут искажаться и их §
Минздрава России от 07 ноября 2019 г., рекомендовав- не следует использовать для оценки гемостаза у паци- §
шей эмицизумаб к включению в «Перечень лекарствен- ентов, получающих эмицизумаб. о
ных препаратов, предназначенных для обеспечения Существует ряд лабораторных тестов, на результаты ^
лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофи- которых эмицизумаб не влияет: хромогенный анализ ^
зарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными для определения титров ингибиторов к БУШ (с ис- ^
новообразованиями лимфоидной, кроветворной и род- пользованием бычьих факторов свертывания); тром- §
А «
О
т
S
ственных им тканей, рассеянным склерозом, лиц по- биновое время; измерение протромбинового времени; сле трансплантации органов и (или) тканей», с 2021 г. иммунные анализы (например, иммуноферментный
-с I -с
обеспечение пациентов эмицизумабом будет осущест- анализ, турбидиметрический метод). «
ей
вляться по Программе «14 высокозатратных нозоло- Хромогенные анализы активности FVIII могут s
я
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
s a
s £
a «
>s о
a u
u у
s ж s
4 a
>s о ж
A «
5 «
о
m
S «
s
s ^
о
реагентов: набор с человеческими и набор с бычьими коагуляционными белками. Наборы, в которых используются человеческие факторы свертывания, чувствительны к эмицизумабу, таким образом, определяемая в этом случае FVIII-прокоагулянтная активность приблизительно соответствует гемостатической активности, обеспечиваемой эмицизумабом. Наборы, в которых используются бычьи факторы свертывания, нечувствительны к эмицизумабу (не измеряют его активность) и их можно использовать для контроля активности эндогенного или введенного FVIII.
Эмицизумаб не имеет структурного сходства или гомологичных последовательностей с FVIII и соответственно не индуцирует и не усиливает образование прямых ингибиторов к FVIII. Поскольку эмицизу-маб сохраняет активность в присутствии ингибиторов к FVIII, следовательно, как уже было сказано выше, при использовании клоттинговых тестов Бетесда для определения функционального ингибирования FVIII будут наблюдаться ложноотрицательные результаты. Для измерения титра ингибитора к FVIII у пациентов, получающих эмицизумаб, следует использовать тест Бетесда с использованием хромогенного анализа на основе бычьего FVIII, который не чувствителен к эми-цизумабу и будет достоверным.
Согласно результатам программы клинических исследований HAVEN и инструкции по применению, регулярный мониторинг концентрации эмицизумаба в крови пациентов не требуется. Однако ее определение необходимо в случае появления клинических признаков снижения эффективности эмицизумаба, что может быть обусловлено развитием антител к препарату, недостаточной приверженностью пациента лечению, несоблюдением рекомендованной частоты введения и дозировок. Концентрация эмицизумаба может быть определена с помощью специальным образом отка-либрованного одностадийного метода с применением калибратора, производимого компанией R2 Diagnostics (США), не зарегистрированного в России в настоящее время. Кроме того, по сообщению профессора Г. Кенет о концентрации эмицизумаба в крови можно косвенно судить по АЧТВ. Известно, что на фоне терапии эмицизумабом значения АЧТВ приближаются к нормальным, когда концентрация препарата в плазме крови достигает 2—5 мкг/мл (что не является концентрацией, необходимой для терапевтического эффекта), а затем выходят на плато и не опускаются ниже нижней границы нормы (21 с). Соответственно, удлинение АЧТВ также может свидетельствовать о недостаточной эффективности препарата.
Экспертами были обсуждены приведенные выше данные, текущая сложившаяся в стране практика, опыт зарубежных коллег, представленный профессором Г. Кенет из Израиля, клинические ситуации, при которых могут потребоваться те или иные измерения параметров гемостаза, влияние полученных результатов на тактику ведения пациентов с гемофилией А.
Учитывая перспективы широкого внедрения эмицизумаба с 2021 г., особенности лабораторных показателей у пациентов, находящихся на терапии эмицизума-бом, а также накопленный клинический опыт, Советом экспертов был рассмотрен вопрос организации лабораторной диагностики при применении препарата эми-цизумаб у больных гемофилией А.
Совет экспертов принял следующие решения:
1. С 2021 г. необходимо внедрить определение активности БУШ, наличия и титра ингибитора БУШ хромогенным методом с использованием бычьих компонентов.
2. Проводить определение активности БУШ, наличия и титра ингибитора БУШ хромогенным методом с использованием бычьих компонентов в референсных лабораториях на базе государственных медицинских учреждений.
3. Определить минимальный перечень лабораторий (с возможностью последующего расширения списка), которые будут оснащены необходимым оборудованием и реагентами для проведения хромогенного анализа активности БУШ, наличия и титра ингибитора к БУШ хромогенным методом с использованием бычьих компонентов; провести обучение персонала.
4. Среди клинических ситуаций, при которых может потребоваться проведение вышеупомянутых исследований, выделить следующие:
- проведение хирургических вмешательств;
- купирование серьезных и жизнеугрожающих кровотечений в условиях стационара;
- в рамках ежегодного мониторинга коагулограм-мы, предписанного действующими национальными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению гемофилии.
5. Для подтверждения комплаентости пациента и исключения наличия антител к эмицизумабу при снижении эффективности препарата в среднесрочной перспективе после 2021 г. необходимо внедрение хромогенного метода с использованием человеческих компонентов и метода измерения концентрации эмицизумаба с использованием специальным образом от-калиброванного одностадийного метода.
fy
3 я
>s
I
-с -
се
S ^
С
и
Председатель/модератор
Н.И. Зозуля
