CC BY
66
Гемофилия А: вызовы реальной клинической практики
А.Г. Румянцев
академик РАН, д.м.н., профессор, президент ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева»Минздрава России, президент НОДГО, главный внештатный детский специалист онколог-гематолог Минздрава России (Москва)
Введение
Продолжительность жизни пациентов с гемофилией драматически возросла с 11 лет в начале XX века до 60 лет в 1970-80-е годы, когда в клиническую практику вошли препараты факторов (Б) свертывания крови для заместительной терапии [1]. В период с 1986 по 2018 г. средняя продолжительность жизни больных гемофилией осталась на прежнем уровне и на настоящий момент составляет 63,2 года, причем пациенты с тяжелой формой гемофилии живут значимо меньше — 53,4 года против 71,5 года у пациентов со средней и легкой формами заболевания [2]. Разрыв в продолжительности жизни между пациентами с тяжелой формой и легкой/средней формой заболевания составляет более 20 лет. Таким образом до сих пор остается открытым вопрос терапии тяжелой формы гемофилии.
Первоначально целью профилактического лечения гемофилии А являлось поддержание БУШ в крови на уровне 1 % и выше, чтобы клиническая картина соответствовала не тяжелой, а средней форме заболевания [3]. В 2012 г. было установлено, что поддержание активности БУШ на уровне 1—5 % недостаточно и высокий риск
s
ф & „
<u m
о -я
* о
CD ^
Р О ш
о m s
Высокий риск гемартрозов
Цель терапии -отсутствие кровотечений
а 1
ю
Активность FVIII, %
15
20
Рис. 1. Влияние активности FVIIIна частоту суставных кровотечений
гемартрозов сохраняется. Для предотвращения гемартрозов и, следовательно, профилактики гемофилической артропатии необходимо постоянно поддерживать активность БУШ выше 12—15 % (рис. 1) [4, 5]. Таким образом, мы можем говорить о том, что поддержание активности БУШ выше 12 % позволит полностью реализовать потенциал профилактической терапии и достичь цели — полного отсутствия кровотечений.
Препараты БУШ, доступные в клинической практике в Российской Федерации в настоящее время, имеют период полувыведения около 12 ч [6, 7]. Через 24 ч после введения активность БУШ снижается до 15 % [8]. Кроме того, существует ряд уже установленных (например, группа крови АВ0) и предполагаемых факторов, которые оказывают значительное воздействие на период полувыведения экзогенного БУШ у пациентов — от 6 до 25 ч [9]. Даже если за основу фармакокинетиче-ского моделирования взять указанный в инструкциях период полувыведения, равный 12 ч, через сутки после введения препарата уровень БУШ будет падать ниже 12 % активности и в эти периоды значимо возрастает риск гемартрозов и кровотечений других локализаций (рис. 2).
Эмицизумаб — первый зарегистрированный в мире препарат нефакторной терапии гемофилии А
В 2017 г. в мире был зарегистрирован и одобрен к применению первый препарат нефакторной терапии для лечения ингибиторной формы гемофилии А эмицизу-маб. В 2018 г. показания для эмицизумаба были расширены и сейчас его могут получать как пациенты с ингибиторной формой гемофилии А, так и с тяжелой формой гемофилии А без ингибирующих антител [10, 11]. В настоящее время эмицизумаб также зарегистрирован и доступен к применению по обоим показаниям в Российской Федерации и еще более чем в 90 странах мира.
Фармакокинетический профиль препарата FVIII со стандартным Т.,
77 -| 70 -63
чр
^ 56 = 49 U 42 =о 35 S 28° 21 -> 14 -
Неделя: Пн
Рис. 2. Модель фармакокинетической кривой препарата FVIII со стандартным T,
S
а
s £
а
в £
>s о а
U
у
s ж s
ч а
>s о ж
А
4 в
А,
5 «
о
т
S «
S
4
5 о
¿5
3 я
>S
I
-с -
св
S ^
s a s S
a «
>s о a
u
u у
s ж s
4 a
>s о ж
A «
5 «
о
Эмицизумаб является биспецифичным монокло-нальным антителом, которое связывается с активированными FIX и FX, таким образом оно восполняет функцию недостающего FVIII и восстанавливает гемостаз у пациентов с гемофилией А [12—15]. Эмицизумаб применяется для профилактики кровотечений и не используется для их купирования. В случае уже свершившегося кровотечения пациенту необходимо назначать препараты FVIII или шунтирующего действия (ПШД).
Период полувыведения эмицизумаба составляет ~ 645ч (26,9 дня) [16], что позволяет поддерживать его постоянную концентрацию в крови и избегать колебаний концентрации, которые присущи препаратам F свертывания крови (рис. 3). При концентрации эмицизумаба в крови 41—61,6 мкг/мл обеспечивается гемостатиче-ский потенциал, эквивалентный 20,3 % активности FVIII [17].
Результаты регистрационных клинических исследований эмицизумаба
Всего в программу III фазы клинических исследований эмицизумаба HAVEN1—4 были включены 390 пациентов как с ингибиторной, так и с неингибиторной формой гемофилии А. В программу исследований HAVEN1—4 включались как педиатрические пациенты (до 12 лет), так и подростки и взрослые (от 12 до 77 лет) [18—21].
Исследование HAVEN1, в которое вошли 109 пациентов с ингибиторной формой гемофилии А (32 больных младше 18 лет), показало, что 63 % из них не имели ни одного кровотечения за период наблюдения. Годовая частота кровотечений составила 3,3 при применении эмицизумаба против 15,7 при профилактическом применении ПШД. Применение эмицизумаба снижает годовую частоту кровотечений на 79 % в сравнении с профилактическим применением ПШД [19].
Исследование HAVEN2 включало 88 пациентов педиатрической популяции (возраст — 1—15 лет), 72 % которых получили терапию индукции иммунной толерантности. У 65 больных в возрасте младше 12 лет годовая частота кровотечений составила 0,3 (95 % доверительный интервал (ДИ) 0,17—0,50), и 77 % пациентов не имели ни одного кровотечения, требующего подключения терапии (рис. 4). С травмами были связаны 91 % всех кровотечений [20].
з
£1 3 ё» т £ 2
8 §
§■ ^ 14 1 н
3,2 (1,9-5,2)
0
0,3 (0,2-0,5)
0
(0,0-0,1)
0,2 (0,1-0,3)
NE
Кровотечения, Гемартрозы
требующие Все терапии Спонтанные кровотечения кровотечения
Гемартрозы в суставы-мишени
Рис. 4. Частота кровотечений у пациентов в исследовании ИЛУЕЫ2
Таблица 1. Результаты исследования ИЛУЕЫ4у пациентов с гемофилией А старше 12лет, независимо от наличия ингибитора
Медиана годовой Доля пациентов, имевших 0-3 кровотечения
Показатель частоты кровотечений, 95 %ДИ
в год, 95 %ДИ
Все кровотечения 2,1 (0,0-5,9) 80 % (65,1-91,2)
Кровотечения, потребовавшие лечения 0 (0,0-2,1) 90 % (76,9-97,3)
Спонтанные кровотечения, потребовавшие лечения 0 (0,0-0,0) 98 % (87,1-99,9)
Гемартрозы, потребовавшие лечения 0 (0,0-1,9) 95 % (83,5-99,4)
Гемартрозы в суставы-мишени, потребовавшие лечения 0 (0,0-0,0) 98 % (87,1-99,9)
В исследование ЫЛУБК4 включались пациенты с тяжелой формой без ингибитора и с ингибиторной формой гемофилии А, в том числе детского возраста (3/41). Медиана годовой частоты гемартрозов в целом и в суставы-мишени составила 0 и 95—98 % пациентов имели от 0 до 3 гемартрозов в течение года (табл. 1) [21].
Результаты клинических исследований позволили включить эмицизумаб в зарубежные [22, 23] и российские рекомендации по лечению пациентов с гемофилией А [24]. В последней редакции рекомендаций Всемирной федерации гемофилии отмечено, что для пациентов с тяжелой формой гемофилии А без ингибирующих антител профилактика эмицизумабом позволит предотвратить гемартроз, спонтанное и прорывное кровотечения [22].
А «
*
S
4
5 ^
о
3 я
>s
I
■с -
а S
80 70 60 50
к ^
5 S ^ t ГО ^ а ГО 5 1-Ю ,г X ГО
0 5 2-^ 3"
к 5 2 зо
ее
1 m Ч (И сх О
20
го с; с ш 10
■ 1 { Период полувыведения эмицизумаба - 27 дней (> 645 ч) 1
L 1 1
... j£!ij [. j y ir.........i.........}..........
ij 1 раз в неделю (HAVEN 1,2,3)
■ ! 1разв2 недели (HAVEN 3)
■*■ 1 раз в 4 недели (HAVEN 4)
Й Рис. 3. Фармакокинетическая кривая эмицизумаба у пациентов с гемофилией А по результатам исследований HAVEN1—4 [18—21]
4
Таблица 2. Промежуточные результаты исследования III фазы эффективности и безопасности эмицизумаба ЗТАЗБУ[25]
Показатель Значение Доля пациентов без кровотечений
Средняя годовая частота гемартрозов 0,3 93,3 %
Средняя годовая частота спонтанных кровотечений 0,3 91,8 %
Средняя годовая частота 0,5 85,6 %
кровотечений, требующих терапии
Средняя годовая частота кровотечений, всего 1,3 62,1 %
Продолжающиеся исследования и данные мирового опыта клинического применения эмицизумаба
В исследовании STASEY в которое вошли пациенты из России, средняя годовая частота всех кровотечений составила 1,3, частота гемартрозов — 0,3. Ни одного эпизода гемартроза в течение года не имели 93,3 % пациентов и ни одного кровотечения, которое потребовало бы терапии, — 85,6 % больных (табл. 2) [25].
В рамках исследования STASEY было проведено 40 оперативных вмешательств (31 малого объема и 9 большого объема). Установлено, что при выполнении малых хирургических вмешательств дополнительного введения гемостатических препаратов не потребовалось, операции большого объема проводили с дополнительным введением ПШД или препаратов FVIII [26].
В настоящее время накоплен опыт применения эмицизумаба у 8200 пациентов в более чем 90 странах мира [27].
В Великобритании в рамках реальной клинической практики проанализирован опыт терапии 172 пациентов с гемофилией А, 81 из которых был переведен на профилактику эмицизумабом. В 3 случаях одновременно с на-
значением эмицизумаба проводилась терапия индукции иммунной толерантности. Не имели ни одного кровотечения 89 % пациентов, средняя годовая частота гемартрозов составила 0 [28].
Предотвращение гемартрозов является приоритетной задачей терапии гемофилии. В последней редакции рекомендаций Всемирной федерации гемофилии предотвращение гемартрозов и повреждения суставов так же стоит на 1-м месте среди целей и приоритетов лечения гемофилии [22]. Достижение цели 0 кровотечений в год помогает предотвратить повреждение сустава, развитие гемофили-ческой артропатии [29] и, как следствие, инвалидизацию пациента. По данным отчета Центрального научно-исследовательского института организации и информатизации здравоохранения Минздрава России, ежегодно 150—180 пациентов с гемофилией признаются инвалидами [30], и артропатия вносит в это достаточно значимый вклад.
Как показывают регистрационные исследования и мировой опыт применения, эмицизумаб обеспечивает надежную защиту от кровотечений, значимо снижает частоту гемартрозов и может помочь оптимизировать терапию пациентов с тяжелой формой гемофилии А с ингибитором или без.
Российский опыт применения эмицизумаба
В настоящее время 55 российских пациентов в разных регионах страны получают эмицизумаб как в рамках клинических исследований, так и в рамках реальной клинической практики. Основную их часть составляют дети с ингибиторной формой гемофилии А — 34 из 55 больных.
В данном спецвыпуске журнала коллектив авторов представляет вашему вниманию опыт применения первого зарегистрированного в Российской Федерации препарата нефакторной терапии гемофилии А эмицизумаба у детей.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
Larsson S.A. Life expectancy of Swedish hemophiliacs, 1831-1980. Br J Haematol 1985;59:593-602. doi: 10.1111/j.1365-2141.1985.tb07353.x. Skjefstad K., Solberg O., Glosli H., von der Lippe C., Feragen K.B. Life expectancy and cause of death in individuals with haemophilia A and B in Norway, 1986-2018. Eur J Haematol 2020. doi: 10.1111/ejh.13494. Srivastava A., Brewer A.K., Mauser-Bunschoten E.P., Key N.S., Kitchen S., Llinas A., Ludlam C.A., Mahlangu J.N., Mulder K., Poon M.C., Street A., Treatment Guidelines Working Group on Behalf of The World Federation Of Hemophilia. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia 2013;19:e1-47. doi: 10.1111/j.1365-2516.2012.02909.x. Jiménez-Yuste V., Auerswald G., Benson G., Lambert T., Morfini M., Remor E., Zupancic Salek S. Achieving and maintaining an optimal trough level for prophylaxis in haemophilia: the past, the present and the future. Blood Transfus 2014;12(3):314-9. doi: 10.2450/2014.0298-13. den Uijl I.E., Mauser Bunschoten E.P., Roosendaal G., Schutgens R.E.G., Biesma D.H., Grobbee D.E., Fischer K. Clinical severity of haemophilia A: does the classification of the 1950s still stand? Haemophilia 2011;17(6):849-53. doi: 10.1111/j.1365-2516.2011.02539.x. Инструкция по медицинскому применению препарата Иммунат. [Электронный ресурс]: https://www.vidal.ru/drugs/
immunate__6089#kinetics (дата обращения 09.2020). [Instructions for the
medical use of the drug Immunat. [Electronic resource]: https://www.vidal.
ru/drugs/immunate__6089#kinetics (appeal date 09.2020). (In Russ.)].
Инструкция по медицинскому применению препарата Октанат. [Электронный ресурс]: https://www.vidal.ru/drugs/
octanate__23641#kinetics (дата обращения 09.2020). [Instructions for
the medical use of the drug Octanate. [Electronic resource]: https://www. vidal.ru/drugs/immunate__6089#kinetics (appeal date 09.2020). (In Russ.)].
8. Valke L.F.G., Bukkems L.H., Barteling W., Laros-van Gorkom B.A.P., Blijlevens N.M.A., Mathôt R.A.A., van Heerde W.L., Schols S.E.M. Pharmacodynamic monitoring of factor VIII replacement therapy in hemophilia A: combining thrombin and plasmin generation. J Thromb Haemost 2020. doi: 10.1111/jth.15106.
9. Garcia-Martinez I., Borràs N., Martorell M., Parra R., Altisent C., Ramirez L., Alvarez-Roman M.T., Nunez R., Megias-Vericat J.E., Corrales I., Alonso S., Vidal F. Common Genetic Variants in ABO and CLEC4M Modulate the Pharmacokinetics of Recombinant FVIII in Severe Hemophilia A Patients. Thromb Haemost 2020;120(10):1395-406. doi: 10.1055/s-0040-1714214.
10. FDA approves emicizumab-kxwh for hemophilia A with or without factor VIII inhibitors. [Электронный ресурс]: https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-emicizumab-kxwh-hemophilia-or-without-factor-viii-inhibitors (дата обращения 09.2020).
11. Hemlibra. European Medicines Agency. [Электронный ресурс]: https:// www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/hemlibra (дата обращения 09.2020).
12. Oldenburg J., Mahlangu J.N., Kim B., Schmitt C., Callaghan M.U., Young G., Santagostino E., Kruse-Jarres R., Negrier C., Kessler C., Valente N., Asikanius E., Levy G.G., Windyga J., Shima M. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017;377(9):809-18.
doi: 10.1056/NEJMoa1703068.
S
a s S
a «
£
>s о a
u
u у
s ж
s
^
a
>s о ж
A
^
в
,
S «о о
m
S «о
s
^
s ^
о
s ¿5
3 m
>S
i
■c -
л
S ^
1
2
3
s a s S
a «
£
>s о a
u
u у
s ж s
4 a
>s о ж
A «
5 «
о
m
S «
s
s ^
о
13. Uchida N., Sambe T., Yoneyama K., Fukazawa N., Kawanishi T., Kobayashi S., Shima M. A first-in-human phase 1 study of ACE910, a novel factor VIII-mimetic bispecific antibody, in healthy subjects. Blood 2016;127(13): 1633—41. doi: 10.1182/blood-2015-06-650226.
14. Shima M., Hanabusa H., Taki M., Matsushita T., Sato T., Fukutake K., Fukazawa N., Yoneyama K., Yoshida H., Nogami K. Factor VIII-Mimetic Function of Humanized Bispecific Antibody in Hemophilia A. N Engl J Med 2016;374(21):2044-53. doi: 10.1056/NEJMoa1511769.
15. Kitazawa T., Igawa T., Sampei Z., Muto A., Kojima T., Soeda T., Yoshihashi K., Okuyama-Nishida Y., Saito H., Tsunoda H., Suzuki T., Adachi H., Miyazaki T., Ishii S., Kamata-Sakurai M., Iida T., Harada A., Esaki K., Funaki M., Moriyama C., Tanaka E., Kikuchi Y., Wakabayashi T., Wada M., Goto M., Toyoda T., Ueyama A., Suzuki S., Haraya K., Tachibana T., Kawabe Y., Shima M., Yoshioka A., Hattori K. A bispecific antibody to factors IXa and X restores factor VIII hemostatic activity in
a hemophilia A model. Nat Med 2012;18(10):1570-4. doi: 10.1038/nm.2942.
16. Инструкция по медицинскому применению препарата Эмицизумаб. [Электронный ресурс]: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_96727. htm#farmakokinetika (дата обращения 09.2020). [Instructions for the medical use ofthe drug Emicizumab. [Electronic resource]: https://www.rlsnet.ru/tn_ index_id_96727.htm#farmakokinetika (appeal date 09.2020). (In Russ.)].
17. Schmitt C., Adamkewicz J.I., Xu J., Petry C., Catalani O., Young G., Negrier C., Callaghan M.U., Levy G.G. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Emicizumab in Persons with Hemophilia A with Factor VIII Inhibitors: HAVEN 1 Study. Thromb Haemost 2020.
doi: 10.1055/s-0040-1717114.
18. Mahlangu J., Oldenburg J., Paz-Priel I., Negrier C., Niggli M., Mancuso M.E., Schmitt C., Jimenez-Yuste V., Kempton C., Dhalluin C., Callaghan M.U., Bujan W., Shima M., Adamkewicz J.I., Asikanius E., Levy G.G., Kruse-Jarres R. Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. N Engl J Med 2018;379(9):811-22.
doi: 10.1056/NEJMoa1803550.
19. Oldenburg J., Mahlangu J.N., Kim B., Schmitt C., Callaghan M.U., Young G., Santagostino E., Kruse-Jarres R., Negrier C., Kessler C., Valente N., Asikanius E., Levy G.G., Windyga J., Shima M. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017;377(9):809-18. doi: 10.1056/NEJMoa1703068.
20. Young G., Liesner R., Chang T., Sidonio R., Oldenburg J., Jimenez-Yuste V., Mahlangu J., Kruse-Jarres R., Wang M., Uguen M., Doral M.Y., Wright L.Y., Schmitt C., Levy G.G., Shima M., Mancuso M.E. A multicenter, open-label phase 3 study of emicizumab prophylaxis in children with hemophilia A with inhibitors. Blood 2019;134(24):2127-38. doi: 10.1182/blood.2019001869.
21. Pipe S.W., Shima M., Lehle M., Shapiro A., Chebon S., Fukutake K., Key N.S., Portron A., Schmitt C., Podolak-Dawidziak M., Bienz N.S., Hermans C., Campinha-Bacote A., Kiialainen A., Peerlinck K., Levy G.G., Jimenez-Yuste V. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of emicizumab prophylaxis given every 4 weeks in people with haemophilia A (HAVEN 4): a multicentre, open-label, non-randomised phase 3 study. Lancet Haematol 2019;6(6):e295-305. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30054-7.
22. Srivastava A., Santagostino E., Dougall A., Kitchen S., Sutherland M., Pipe S.W., Manuel C., Mahlangu J., Ragni M.V., Windyga J., Llinás A., Goddard N.J., Mohan R., Poonnoose P.M., Feldman B.M., Zelman Lewis S., van den Berg H.M., Pierce G.F.; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panelists and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia 2020;26 Suppl 6:1-158.
doi: 10.1111/hae.14046.
23. Collins P.W., Liesner R., Makris M., Talks K., Chowdary P., Chalmers E., Hall G., Riddell A., Percy C.L., Hay C.R., Hart D.P. Treatment of bleeding episodes in haemophilia A complicated by a factor VIII inhibitor in patients receiving Emicizumab. Interim guidance from UKHCDO Inhibitor Working Party and Executive Committee. Haemophilia 2018;24:344-7. doi: 10.1111/hae.13495.
24. Зозуля Н.И., Кумскова М.А., Полянская Т.Ю., Свирин П.В., Мамаев А.Н., Галстян Г.М. Гемофилия А. Клинические рекомендации, 2018. С. 17. [Zozulya N.I., Kumskova M.A., Polyanskaya T.Yu., Svirin P.V., Mamaev A.N., Galstyan G.M. Hemophilia A. Clinical guidelines, 2018. P. 17. (In Russ.)].
25. Jiménez-Yuste V., Santagostino E., Klamroth R., Castaman G., Shanmukhaiah C., Rangarajan S., García Chavez J., Martinez R., Kenet G., Robson S., Schmitt C., Meier O., Ozelo M. Second Interim Analysis Results from the STASEY Trial: A Single-Arm, Multicenter, Open-Label, Phase III Clinical Trial to Evaluate the Safety and Tolerability of Emicizumab Prophylaxis in People with Hemophilia A (PwHA) with FVIII Inhibitors [abstract]. Res Pract Thromb Haemost 2020;4 (Suppl 1).
26. Castaman G., Santagostino E., Kremer Hovinga J., Schutgens R., Robson S., Meier O., Jiménez-Yuste V. Surgical Experience from the Phase III STASEY Trial of Emicizumab Prophylaxis in Persons with Hemophilia
A (PwHA) with FVIII Inhibitors: Data from the Second Interim Analysis [abstract]. Res Pract Thromb Haemost 2020;4 (Suppl 1).
27. Roche - New follow-up phase III data reinforce the long-term benefit
of Roche's Hemlibra for people with haemophilia A. [Electronic resource]: https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-12-07.htm.
28. Wall C., Xiang H., Palmer B., Collins P., Hart D., Hall G., Chalmers E., Benson G., Evans G., Liesner R., Makris M., Harrison C., Mangles S., Maclean R., Shapiro S., Stephensen D., Sartain P., Hay C. Real World Efficacy of Emicizumab in Haemophilia A with Inhibitors: A Report from the UK National Haemophilia Database [abstract]. Res Pract Thromb Haemost 2020;4 (Suppl 1).
29. Rodriguez-Merchan E.C., De la Corte-Rodriguez H. Complications of hemophilia in the elbow: current management. Expert Rev Hematol 2020;13(9):991-1001. doi: 10.1080/17474086.2020.1803061.
30. Отчет по НИР «Определение количества пациентов с поставленным диагнозом Гемофилия А с ингибитором и без на территории РФ». М., 2019. С. 7. [Research report "Determination of the number of patients with a diagnosis of Hemophilia A with and without an inhibitor
on the territory of the Russian Federation". M., 2019. P. 7. (In Russ.)].
3 m
>S
i
■c -
л
S ^
