CC BY
30
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Лгио Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2
ТОМ | VOL. 7 2020 |
https://doi.org/10.21682/2311-1267-2020-7-2-54-63
Результаты проспективного наблюдения по применению концентрата фактора свертывания крови VIII (Октанат®) для индукции иммунологической толерантности у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А
Н.И. Зозуля1, В.В. Вдовин2, П.В. Свирин2, Т.А. Андреева3, Е.Э. Шиллер4, Н.И. Коняшина1, И.А. Лавриченко3, О.Э. Залепухина3, Н.И. Климова3, В.Н. Константинова3, О.А. Крашенинникова3, В.Ю. Петров2, Ф.Г. Перина5, Н.С. Осмульская6, А.В. Миронова7, Н.А. Попова8
1ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4; 2ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города МосквыI»; Россия, 119049, Москва, 4-й Добрынинский переулок, дом 1/9;3.Городской центр по лечению больных гемофилией, СПб ГБУЗ «Государственная поликлиника № 37»; Россия, 191186, Санкт-Петербург, ул. Гороховая, 6; 4ГБУЗ МО «Одинцовская областная больница»; Россия, 143009, Одинцово, бул. Любы Новоселовой, 6; 5ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»; Россия, 620149, Екатеринбург, ул. Серафимы Дерябиной, 32; 6БУЗ ОО «Областная детская клиническая больница»; Россия, 644001, Омск, ул. Куйбышева, 77; 7ГБУЗ ПК «Краевая детская клиническая больница»; Россия, 614066, Пермь, ул. Баумана, 22; 8Детский онкогематологический центр ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер»; Россия, 400138, Волгоград, ул. имени Землячки, 78
Контактные данные: Надежда Ивановна Зозуля zozulya.n@blood.ru
Актуальность. Индукция иммунологической толерантности (ИИТ) является единственным методом для элиминации ингибиторов у пациентов с гемофилией А. Показано, что ИИТ с применением концентрата фактора свертывания крови VIII (препарат Октанат®, компания Ос1аркагта) эффективен для элиминации ингибиторов даже у пациентов с неблагоприятным прогнозом. Представлены промежуточные данные двух наблюдательных проспективных исследований по применению препарата Октанат® для ИИТ у пациентов в России.
Цели исследования. Первичной задачей явилась оценка эффективности ИИТ в когорте российских пациентов с ингибиторной формой гемофилии А. Вторичные задачи включали оценку времени до достижения успеха ИИТ и влияния терапии на клиническое течение заболевания.
Пациенты и методы. Пациенты любого возраста с гемофилией А и ингибиторами к фактору свертывания крови VIII > 0,6 Бетезда единиц (БЕ) получали различные режимы ИИТ (по решению лечащего врача) с применением препарата Октанат®. Результаты. В анализ были включены 73 пациента. Окончательные результаты ИИТ были оценены у 63 больных, которые завершили исследование, из которых 56 (89 %) имели 1 фактор неблагоприятного прогноза и более для успеха ИИТ. Элиминация ингибиторов была достигнута у 77,1 % (37/48) пациентов с первичной ИИТ и у 71,4 % (45/63) всех больных с медианой 2,4 мес (диапазон — 0,0—27,4) для обеих групп. Полный успех был достигнут у 72,9 % (35/48) пациентов с первичной ИИТ с медианой 8,9мес (диапазон — 2,4—28,0) и у 66,7 % (42/63) всех больных с медианой 10,5мес (диапазон — 2,4—28,0). После полного или '5 частичного успеха ИИТ рецидивов не зарегистрировано. Из пациентов с 1 фактором неблагоприятного прогноза и более 67,9 % достигли элиминации ингибиторов, в том числе 62,5 % достигли полного успеха.
Выводы. ИИТ с применением препарата Октанат® в реальных условиях является эффективным методом лечения, демонстри-— рует быстрый и устойчивый успех даже у пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами.
Ключевые слова: индукция иммунологической толерантности, гемофилия А, ингибитор, фактор свертывания крови VIII, Октанат
га
Для цитирования: Зозуля Н.И., Вдовин В.В., Свирин П.В., Андреева Т.А., Шиллер Е.Э., Коняшина Н.И., Лавриченко И.А., Залепухина О.Э., Климова Н.И., Константинова В.Н., Крашенинникова О.А., Петров В.Ю., Перина Ф.Г., Осмульская Н.С., Миронова А.В., Попова Н.А. Результаты проспективного наблюдения по применению концентрата фактора свертывания крови VIII (Октанат®) для индукции иммунологической толерантности у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020;7(2):54—63.
ТОМ | VOL. 7
Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ ¡1
-ур-Д- 2 II 2020 |
Results of a prospective observation on the use of a coagulation factor concentrate VIII concentrate (Octanate®) for the induction of immunological tolerance in patients with an inhibitory form of hemophilia A
N.I. Zozulya1, V.V. Vdovin2, P.V. Svirin2, X^. Andreeva3, £.E. Shiller3, N.I. Konyashina1,1.^ Lavrichenko3, О.E. Zalepukhina3, N.I. Klimova3, V.N. Konstantinova3, О.А. Krasheninnikova3, V.Yu. Petrov2, F.G. Perina5, N.S. Osmulskaya6, А.V. Mironova7, N.^ Popova8
1National Medical Research Center of Hematology, Ministry of Health of Russia; 4 Novy Zykovsky Proezd, Moscow, 125167, Russia; 2Morozovskaya Children's Clinical Hospital, Department of Health in Moscow; 1/9 4th Dobryninskiy Per., Moscow, 119049, Russia; City Center for the Treatment of Hemophilia Patients, City Polyclinic № 37; 6 Gorokhovaya St., S.-Petersburg, 191186, Russia; 4Odintsovo Regional Hospital; 6 Lyuby Novoselovoy Blvd., Odintsovo, 143009, Russia; 5Regional Children's Clinical Hospital, 32 Serafimy Deryabinoy St., Yekaterinburg, 620149, Russia; 6Regional Pediatric Clinical Hospital; 77Kuybysheva St., Omsk, 644001, Russia; 7Krai Pediatric Clinical Hospital, 22 Baumana St., Perm, 614066, Russia; 8Pediatric Oncohematological Center, Volgograd Regional Clinical Oncologic Dispensary; 78 Zemlyachki St., Volgograd, 400138, Russia
Relevance. Immune tolerance induction (ITI) is the only approach proven to eradicate inhibitors in hemophilia A patients. ITI with Octanate® (human VWF-stabilized FVIII) has been shown to be effective at eradicating inhibitors, even in poor-prognosis patients. Here we report interim data from two observational, prospective studies on the use of Octanate® for ITI in patients in Russia.
Purposes of research. The primary objective was to assess the efficacy of ITI. Secondary objectives included assessment of time to ITI success and inhibitor eradication.
Patients and methods. Patients of any age with any severity of hemophilia A and a FVIII inhibitor > 0.6 BU/mL were eligible. The ITI regimen was at the discretion of the treating physician.
Results. The analysis included 73 patients. ITI outcomes were assessed in 63 patients who had completed the study, of whom 56 (89 %) had > 1 poor prognostic factors. Inhibitor eradication was achieved by 77.1 % (37/48) of primary ITI patients and 71.4 % (45/63) of all patients, in a median of 2.4 months (range — 0.0—27.4) for both groups. Complete success was achieved by 72.9 % (35/48) of primary ITI patients in a median of 8.9 months (range — 2.4—28.0) and 66.7 % (42/63) of all patients in a median of 10.5 months (range — 2.4—28.0). No relapses were reported after complete or partial ITI success. Of the patients with > 1 poor prognostic factors, 67.9 % achieved inhibitor eradication and 62.5 % complete success.
Conclusions. ITI with Octanate® in a real-world setting showed rapid and sustained success, even in patients with poor prognostic factors. Key words: immune tolerance induction, hemophilia A, inhibitor, coagulation factor VIII, Octanate
For citation: Zozulya N.I., Vdovin V.V., Svirin P.V., Andreeva T.A., Shiller E.E., Konyashina N.I., Lavrichenko I.A., Zalepukhina O.E., Klimova N.I., Konstantinova V.N., Krasheninnikova O.A., Petrov V.Yu., Perina F.G., Osmulskaya N.S., Mironova A.V., Popova N.A. Results of a prospective observation on the use of a coagulation factor concentrate VIII concentrate (Octanate®) for the induction of immunological tolerance in patients with an inhibitory form of hemophilia A. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2020;7(2):54—63.
<л
ее cs
5
Информация об авторах
Н.И. Зозуля: д.м.н., заведующая отделом коагулопатий НМИЦ гематологии, e-mail: zozulya.n@blood.ru; https://orcid.org/0000-0001-7074-0926 В.В. Вдовин: врач-гематолог высшей категории отделения гематологии Морозовской ДГКБ ДЗМ, e-mail: vdovin.v@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-6616-4604
П.В. Свирин: врач-гематолог высшей категории отделения гематологии Морозовской ДГКБ ДЗМ, e-mail: pavel_svirin@inbox.ru; https://orcid.org/0000-0002-8461-6077
Т.А. Андреева: к.м.н., врач-гематолог высшей категории, заведующая Городским центром по лечению больных гемофилией, СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 37», e-mail: spbhemophilia@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-5649-325X, SPIN-код: 8529-6758 Е.Э. Шиллер: врач высшей категории, врач клинико-диагностической лаборатории Одинцовской областной больницы, e-mail: k.shiller@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0003-0434-6474 Н.И. Коняшина: к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики высшей категории НМИЦ гематологии, e-mail: konyashinan@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-3671-5166
И.А. Лавриченко: врач высшей категории СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 37», e-mail: spbhemophilia@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-1483-7704
О.Э. Залепухина: врач высшей категории СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 37», e-mail: spbhemophilia@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6220-7870
Н.И. Климова: врач высшей категории СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 37», e-mail: spbhemophilia@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0713-6050
В.Н. Константинова: к.м.н., врач высшей категории СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 37», e-mail: spbhemophilia@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0452-0145
О.А. Крашенинникова: врач второй категории СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 37», e-mail: spbhemophilia@mail.ru В.Ю. Петров: д.м.н., врач-гематолог высшей категории отделения гематологии Морозовской ДГКБ ДЗМ, e-mail: petrovhemcentr@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-4583-1137
Ф.Г. Перина: врач-гематолог высшей категории ГАУЗ СО «Областная клиническая больница № 1», главный специалист по гемофилии Свердловской области, e-mail: perinafg@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-3531-1664
Н.С. Осмульская: заведующая гематологическим отделением БУЗ Омской области «Областная детская клиническая больница», главный внештатный детский специалист гематолог Минздрава Омской области, e-mail: naosm@mail.ru
А.В. Миронова: к.м.н., врач-гематолог высшей категории ГБУЗ Пермского края «Краевая детская клиническая больница», e-mail: papaver@inbox.ru
Н.А. Попова: врач высшей категории Волгоградского областного клинического онкологического диспансера, главный внештатный специалист онколог-гематолог Минздрава Волгоградской области, e-mail: napopova753@gmail.com
и
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2020 I
<л 03
<Л
ее e
«я о
u u
Information about the authors
N.I. Zozulya: Dr. of Sci. (Med.), Head of the Coagulopathy Department at the National Medical Research Center of Hematology, Ministry of Health of Russia, e-mail:zozulya.n@blood.ru; http://orcid.org/0000-0001-7074-0926
V.V. Vdovin: Hematologist of Superior Category of Hematological Department Morozovskaya Children's Clinical Hospital, Department of Health in Moscow, e-mail: vdovin.v@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-6616-4604
P.V. Svirin: Hematologist of Superior Category of Hematological Department Morozovskaya Children's Clinical Hospital, Department of Health in Moscow, e-mail:pavel_svirin@inbox.ru; https://orcid.org/0000-0002-8461-6077
T.A. Andreeva: Cand. of Sci. (Med.), Hematologist, Head of the City Center for the Treatment of Hemophilia Patients, City Polyclinic № 37, e-mail: spbhemophilia@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-5649-325X, SPIN-code: 8529-6758
E.E. Shiller: Physician of Superior Category, Physician of Clinical and Diagnostic Laboratory of Odintsovo Regional Hospital, e-mail: k.shiller@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0003-0434-6474
N.I. Konyashina: Cand. of Sci. (Med.), Physician of Superior Category, Physician of Clinical Laboratory Diagnostics National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia, e-mail: konyashinan@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-3671-5166
I.A. Lavrichenko: Physician of Superior Category City Polyclinic № 37, e-mail: spbhemophilia@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-1483-7704 O.E. Zalepukhina: Physician of Superior Category City Polyclinic № 37, e-mail: spbhemophilia@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6220-7870 N.I. Klimova: Physician of Superior Category City Polyclinic № 37, e-mail: spbhemophilia@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0713-6050 V.N. Konstantinova: Physician of Superior Category City Polyclinic № 37, e-mail: spbhemophilia@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0452-0145 O.A. Krasheninnikova: Physician of Second Category City Polyclinic № 37, e-mail: spbhemophilia@mail.ru
V.Yu. Petrov: Dr. of Sci. (Med.), Hematologist of Superior Category of Hematological Department Morozovskaya Children's Clinical Hospital, Department of Health in Moscow, e-mail:petrovhemcentr@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-4583-1137
F.G. Perina: Hematologist of Superior Category Regional Clinical Hospital No. 1, Chief Medical Officer in hemophilia of Sverdlovsk region, e-mail: perinafg@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-3531-1664
N.S. Osmulskaya: Head of Hematological Department of Regional Pediatric Clinical Hospital, Chief Freelance Pediatric Hematologist of the Ministry of Health of Omsk region, e-mail: naosm@mail.ru
A.V. Mironova: Cand. of Sci. (Med.), Hematologist of Superior Category Krai Pediatric Clinical Hospital, e-mail: papaver@inbox.ru
N.A. Popova: Physician of Superior Category Volgograd Regional Clinical Oncologic Dispensary, Chief Freelance Oncologist-Hematologist of the Ministry of Health of Volgograd region, e-mail: napopova753@gmail.com
Вклад авторов
Н.И. Зозуля, В.В. Вдовин, П.В. Свирин, Т.А. Андреева, Е.Э. Шиллер, Н.И. Коняшина, И.А. Лавриченко, О.Э. Залепухина, Н.И. Климова,
B.Н. Константинова, О.А. Крашенинникова, В.Ю. Петров, Ф.Г. Перина, Н.С. Осмульская, А.В. Миронова, Н.А. Попова: сбор данных, анализ научного материала, анализ полученных данных, научная редакция статьи
Authors' contributions
N.I. Zozulya, V.V. Vdovin, P.V. Svirin, Т.А.Andreeva, E.E. Shiller, N.I. Konyashina, I.A. Lavrichenko, O.E. Zalepukhina, N.I. Klimova, V.N. Konstantinova, O.A. Krasheninnikova, V.Yu. Petrov, F.G. Perina, N.S. Osmulskaya, A.V. Mironova, N.A. Popova: data collection, analysis of scientific material, analysis of the data obtained, scientific edition of the article
Благодарность
Мы благодарим всех со-исследователей и пациентов, принимавших участие в исследованиях. Thanks
We thank all co-researchers and patients who participated in the studies.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. / Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. / Funding. The study was performed without external funding.
Введение
Развитие ингибиторов к фактору свертывания крови VIII (БУШ) остается наиболее серьезным осложнением в лечении гемофилии А, при этом антитела возникают примерно у 30 % ранее нелеченых пациентов [1, 2]. Присутствие ингибиторов затрудняет поддержание остаточной активности БУШ, достаточной для предотвращения кровотечения, а стандартная терапия концентратами БУШ для купирования кровотечений становится неэффективной [1, 3]. Появление ингибиторов сопряжено с повышением смертности, инва-лидизации и значительным увеличением стоимости лечения данной когорты пациентов [3, 4].
Индукция иммунологической толерантности (ИИТ) является единственной клинически доказанной стратегией удаления ингибиторов и является, согласно зарубежным и Национальным клиническим рекомендациям по лечению гемофилии, терапией 1-й линии при появлении антител к БУШ [5—8], позволяющей восстановить эффективную заместительную терапию концентратами БУШ [9]. Неблагоприятные прогностические факторы для успеха ИИТ включа-
ют возраст > 7 лет при начале ИИТ, интервал > 2 лет с момента диагностики ингибиторов до начала ИИТ, титр ингибиторов > 10 Бетезда единиц (БЕ) при старте терапии и предшествующие неэффективные попытки достижения толерантности [10, 11]. Результаты ИИТ также могут быть связаны с типом препарата для проведения высокодозной терапии, при этом некоторые исследования показали повышение частоты успеха достижения толерантности у пациентов, получавших лечение плазматическими препаратами БУШ, содержащими фактор Виллебранда (pdFVШ/vWF), чем у больных, получавших лечение рекомбинантным БУШ (гБУШ) [12-14].
В данной статье представлен клинический опыт проведения ИИТ с использованием одного pdFVШ/vWF (Октанат®) у 73 пациентов с гемофилией А и ингибиторами к БУШ. Данные получены в рамках наблюдения российских пациентов в международном проспективном исследовании ОЬбГТГ [10] и российском исследовании 1Т1-01 [11]. В промежуточном анализе исследования ОЬбГЛ 70,8 % (34/48) пациентов, которые получали лечение препаратом Октанат® для
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2020 I
элиминации ингибитора, достигли полного успеха, определяемого как достижение 3 лабораторных критериев: титр ингибитора < 0,6 БЕ, нормализация восстановления FVIII > 66 % и периода полувыведения FVIII > 6 ч [10]. Высокий показатель успешности ИИТ был достигнут несмотря на то, что 83,3 % больных имели хотя бы 1 фактор риска для неблагоприятного прогноза ИИТ [10].
Методы
Дизайн клинических исследований и пациенты
Общий дизайн клинического исследования ObsITI был описан W Kreuz et al. [10]. Исследование ITI-01 имеет тот же дизайн, но включает только пациентов из России, получавших препараты pdFVIII/vWF: Октанат® или Вилате®. В настоящем анализе приводятся данные по 73 больным из России, которые получали лечение в обоих исследованиях с применением препарата Октанат® в период с 5 декабря 2005 г. по 10 января 2019 г.
Исследования координировались ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва) и были одобрены его локальным этическим комитетом.
Исследования включали пациентов мужского пола любого возраста с гемофилией А и титром ингибиторов к FVIII > 0,6 БЕ или титром < 0,6 БЕ, но с пониженным восстановлением FVIII или укорочением периода полувыведения менее 6 ч. Участники могли получать высокодозную терапию препаратом Октанат® впервые или как 2-ю линию терапии в случае неуспешной предыдущей попытки с применением другого препарата. Все пациенты подписали информированное согласие и соблюдали протокол исследований.
Титр ингибитора к FVIII, периоды восстановления и полувыведения FVIII измеряли в локальных лабораториях с использованием стандартных методов [10]. Титры ингибитора к FVIII измеряли 1—2 раза в месяц с использованием метода Бетезда с модификацией по Неймеген [15]. Восстановление FVIII определяли путем измерения активности FVIII в плазме крови перед очередным введением препарата и через 30 мин после инфузии. Период полувыведения FVIII определяли путем измерения активности FVIII в плазме крови перед введением препарата, через 30 мин и через 1, 2, 4, 8, 12 или 24 ч после инфузии FVIII. Первое определение периода полувыведения FVIII проводили при достижении титра ингибитора < 0,6 БЕ. Окончательное определение периода полувыведения выполняли после перевода пациента на профилактический режим введения препарата с соблюдением отмывочного периода в 48—72 ч.
Рекомендованным вариантом проведения ИИТ был Боннский протокол [16], однако окончательный выбор режима проведения иммунотолерантной терапии оставался за лечащим врачом пациента. Допускалась конверсия больных с препарата Октанат® на альтернативные препараты и протоколы проведения ИИТ. В этом случае участники включались в анализ до перевода с препарата Октанат®. Пациенты, которые перешли с другого препарата на Октанат® во время исследования, не были включены в анализ, включались только больные, кото-
рые завершили ИИТ. Завершение ИИТ было определено как полный успех или завершение 36-месячного периода наблюдения, или прекращение исследования исследователем. Участники, выбывшие из наблюдения, были исключены из анализа.
Для купирования возникающих кровотечений, а также с профилактической целью допускалось дополнительное применение препаратов шунтирующего действия при титре ингибитора к FVIII > 2 БЕ.
Успех ИИТ определялся по 3 международно признанным критериям: устранение ингибиторов (титр ингибитора < 0,6 БЕ); нормализация восстановления FVIII (> 66 % от нормы); нормализация периода полувыведения FVIII (> 6 ч) [17]. Полный успех был определен как достижение всех 3 критериев, частичный успех — как достижение 2 из 3 критериев и частичный ответ — как достижение одного из критериев. Пациенты с исходно высоким титром ингибитора при снижении последнего до < 5 БЕ при завершении исследования, но не достигшие ни одного из критериев эффективности, были определены как пациенты с частичной неэффективностью ИИТ. Все остальные участники, которые завершили период наблюдения ИИТ в 36 мес, но не соответствовали ни одному из критериев успеха ИИТ, были определены как пациенты с неэффективностью ИИТ. Участники, которые вышли из исследования по административным причинам, также были определены как пациенты с неэффективностью ИИТ.
Количество и тяжесть эпизодов кровотечения (ЭК), использование препаратов шунтирующего действия и нежелательные явления регистрировались в течение всего периода наблюдения.
Статистический анализ был выполнен с использованием SAS® для Windows (версия 9.3 или выше). Описательные статистические данные представлены для непрерывных и категориальных данных. Данные для основных анализов стратифицированы по типу ответа на лечение: высокий ответ (пациенты с титром ингибитора > 5 БЕ) и низкий ответ (больные с максимальным титром ингибитора < 5 БЕ) [18].
Результаты
Характеристики пациентов
По состоянию на 10 января 2019 г. 63 (40 — в исследовании ObsITI и 23 — в ITI-01) из 73 пациентов в обоих исследованиях завершили участие в наблюдении (т. е. достигли полного успеха, завершили наблюдение в течение 36 мес или прекратили участие в исследовании). Шестнадцать (25,4 %) из 63 больных прекратили участие в исследовании досрочно, большинство из них из-за недостаточного терапевтического ответа (n = 10). Из 63 пациентов у 21 (33,3 %) имелся семейный анамнез наличия гемофилии А и в 9,5 % (2/21) случаев — семейный анамнез наличия ингибиторов. Демографические характеристики пациентов и исходные характеристики представлены в табл. 1. Из пациентов в исследовании ObsITI 80 % (32/40) имели тяжелую гемофилию A, а 20 % (8/40) страдали гемофилией A средней тяжести. В исследовании ITI-01 исходная тяжесть гемофилии A не протоколировалась.
<Л 03
<Л
ее е
«я а. О
и и
<л 03
(Л
ее е
«я а. О
U U
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
Таблица 1. Демографические данные пациентов и исходные клинические характеристики Table 1. Patient demographics and baseline clinical characteristics
2
ТОМ | VOL. 7
2020 I
Параметр Parameter Пациенты с низким ответом Low responders (n = 15; Пациенты с высоким ответом High responders (n = 48; Все участники All participants (n = 63;
Раса Race
европеоидная, n (%) caucasian, n (%) 15(100) 45 (93,8) 60 (95,2)
монголоидная, n (%) asian, n (%) 0 (0) 1 (2,1) 1 (1,6)
другая, n (%) other, n (%) 0 (0) 2(4,2) 2(3,2)
Возраст при обнаружении ингибиторов (годы), медиана (диапазон) Age at inhibitor detection (years), median (range) 11,18 (1,01-44,21) 2,80 (0,63-56,69) 3,32 (0,63-56,69)
Возраст при начале ИИТ (годы), медиана (диапазон) Age at start of ITI (years), median (range) 20,71 (1,29-56,91) 6,54 (0,82-58,82) 8,26 (0,82-58,82)
дети (< 18 лет)/взрослые (> 18 лет) children (< 18 years)/adults (> 18 years) 7/8 34/14 41/22
Предыдущее лечение ИИТ, n (%) Previous ITI treatment, n (%)
да/yes нет/no 1 (6,7) 14 (93,3) 14(29,2) 34 (70,8) 15 (23,8) 48 (76,2)
Титр ингибиторов перед началом ИИТ, БЕ, медиана (диапазон) Inhibitor titer at ITI start, BU, median (range) 0,6 (0,0-3,9) 23,0 (0,3-9736,0) 16,2 (0,0-9736,0)
> 2 года между обнаружением ингибиторов и началом ИИТ, n (%) > 2 years between inhibitor detection and start of ITI, n (%) 9(60,0) 30 (62,5) 39 (61,9)
Возраст > 7 лет перед началом ИИТ, n (%) Age > 7 years at ITI start, n (%) 11(73,3) 23 (47,9) 34 (54,0)
Титр ингибиторов > 10 БЕ перед началом ИИТ, n (%) Inhibitor titer > 10 BU/mL at start of ITI, n (%) 0 (0) 41 (85,4) 41 (65,1)
Пациенты с > 1 неблагоприятным прогностическим фактором, n (%) Patients with > 1 poor prognostic factor, n (%) 11(73,3) 45 (93,7) 56 (88,9)
Неблагоприятные прогностические факторы на пациента, n (%) Poor prognostic factors per patient, n (%)
0 4(26,7) 3 (6,3) 7(11,1)
1 2(13,3) 12 (25,0) 14 (22,2)
2 8(53,3) 11 (22,9) 19 (30,2)
3 1 (6,7) 14(29,2) 15 (23,8)
4 0 (0) 8 (16,7) 8(12,7)
Примечание. *— предыдущая неэффективность ИИТявляется неблагоприятным прогностическим фактором для результата ИИТ. Note. *— prior ITI failure is a poor prognostic factor for ITI outcome.
Из 63 пациентов 15 (24 %) в прошлом потерпели неудачу с ИИТ, включая 29 % (14/48) больных с высоким ответом. При анализе наличия неблагоприятных прогностических факторов для успеха достижения толерантности (предыдущая неэффективность при ИИТ, > 2 лет между диагностикой ингибитора и началом ИИТ, возраст > 7 лет на момент начала ИИТ и титр ингибитора > 10 БЕ в начале ИИТ) 89 % (56/63) всех пациентов и 94 % (45/48) больных с высоким ответом имели, по крайней мере, > 1 фактор риска для неблагоприятного прогноза ИИТ. Из 52 пациентов с информацией о типе мутации гена Е8 96,2 % (50/52) больных были классифицированы как имеющие мутацию высокого риска (инверсия интрона 22 или интрона 1, нонсенс-мутации, большие делеции, небольшие делеции/ вставки), в то время как 2 пациента были классифицированы как имеющие мутации низкого риска (мис-сенс-мутации). При этом 50 % (26/52) идентифицированных мутаций были инверсиями интрона 22, что характерно для тяжелой формы гемофилии А (рис. 1).
96,1 % - высокий риск 96.1 % - кщп-г&к 3,9 % - низкий риск 3.9 % - 1аю--тк
Транслокации (инверсия интрона 22) ТгапяЫсайопъ (т1гоп 22 тгегзют) Нонсенс-мутации №жеп$е ши1аИот Большие делеции
Малые делеции или вставки Small deletions or insertions Миссенс-мутации Missense mutations
Транслокации (инверсии интрона 1) Translocations (intron 1 inversions)
Рис. 1. Анализ мутации гена F8, n = 52. Высокий риск: транслокации, нонсенс-мутации, большие делеции, малые делеции/вставки. Низкий риск: миссенс-мутации
Fig. 1. F8 gene mutation risk analysis, n = 52. High-risk: translocations, nonsense mutations, large deletions, small deletions/insertions. Low-risk: missense mutations
Пациенты с низким ответом (15/15) получали начальную среднюю (диапазон) суточную дозу препарата 100,0 (26,3—285,7) МЕ/кг массы тела в сутки.
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2020 I
Большинство больных с высоким титром ингибитора (70,8 % (34/48)) получали ИИТ по высокодоз-ному протоколу с медианой начальной суточной дозы 262,9 (153,9-363,4) МЕ/кг массы тела. Другие 29,2 % (14/48) пациентов с высоким ответом получали лечение по промежуточному протоколу с медианой начальной дозы 98,1 (31,8-141,2) МЕ/кг массы тела в сутки. Частота введения препарата варьировалась с интервалами от 12 до 48 ч.
Результаты индукции иммунологической толерантности
Элиминация ингибиторов была достигнута у 71,4 % (45/63) пациентов с медианой (диапазон) 2,4 (0,0-27,4) мес (рис. 2); у 57 % (36/63) больных нормализация восстановления БУШ была зарегистрирована через 6 мес и у 68 % (43/63) - через 12 мес. Полный успех был достигнут у 66,7 % (42/63) всех пациентов с медианой (диапазон) 10,5 (2,4-28,0) мес (см. рис. 2). Рецидивов после достижения полного или частичного успеха ИИТ зарегистрировано не было.
Критерий I
Время до отрицательного результата анализа на ингибиторы (< 0,6БЕ/мл) Criterion I
Time to negative inhibitor (< 0.6 BU/mL) Критерий П Время до восстановления нормального уровня FVIII (>66%) Criterion II
Time to normalFVUIrecovery (> 66 Критерий HI
Время до нормального периода полувыведения FVHI (^6ч) Criterion III
TimetonormalFVHlhalf-life(>6h)
(n = 45)
(n = 44)
l(n = 42)
Начало ИИТ ITI start
Время (мес) Time (months)
Таблица 2. Результаты ИИТ Table 2. Achievement of ITI outcomes
Пациенты, достигшие результата, n (%) Patients achieving outcome, n (%)
Результат Outcome пациенты с низким ответом, n (%) low responders пациенты с высоким ответом, n (%) high responders все участники, n (%) all participants
Все участники All participants 15 48 63
первичная ИИТ primary ITI 14 34 48
Полный успех Complete success 14 (93,3) 28 (58,3) 42 (66,7)
первичная ИИТ primary ITI 13 (92,9) 22 (64,5) 35 (72,9)
Частичный успех Partial success 1 (6,7) 1 (2,1) 2(3,2)
первичная ИИТ primary ITI 1 (7,1) 1 (2,9) 2(4,2)
Частичный ответ Partial response 0 (0) 1 (2,1) 1 (1,6)
первичная ИИТ primary ITI - 0 (0) 0 (0)
Частичная неэффективность Partial failure 0 (0) 2(4,2) 2(3,2)
первичная ИИТ primary ITI - 2(5,9) 2(4,2)
Неэффективность ИИТ ITI failure 0 (0) 16 (33,3) 16 (25,4)
первичная ИИТ primary ITI - 9(26,5) 9(18,8)
Рис. 2. Медиана (диапазон) времени до достижения результатов ИИТ, мес
Fig. 2. Median (range) time to achievement of ITI outcomes, months
Из пациентов, прошедших первичную ИИТ, элиминация ингибиторов была достигнута у 77,1 % (37/48) с медианой 2,4 мес (диапазон — 0,0—27,4). Полный успех наблюдался у 72,9 % (35/48) больных с первичной ИИТ с медианой 8,9 мес (диапазон — 2,4—28,0). Временные параметры достижения результатов ИИТ представлены в табл. 2.
Элиминация ингибиторов была достигнута у 67,9 % (38/56) пациентов, по крайней мере, с одним неблагоприятным прогностическим фактором. Совокупное влияние неблагоприятных прогностических факторов на результат ИИТ показано на рис. 3. Частота полного успеха у пациентов с 0, 1 или 2 неблагоприятными прогностическими факторами составила 100; 78,6 и 78,9 % соответственно.
Частота кровотечений при проведении индукции иммунологической толерантности
Из 63 пациентов у 47 (74,6 %) отмечались в общей сложности 664 ЭК в период между началом ИИТ и окончанием наблюдения. Из 664 ЭК 29 % (n = 192) были легкими, 58 % (n = 386) — умеренными, а 13 % (n = 86) — тяжелыми. Наиболее часто возникали кровоизлияния в суставы: 216/664 (32,5 %) гемартрозов коленных суставов и 130/664 (19,6 %) гемартрозов
голеностопных суставов. Среднее количество кровотечений на 1 пациента составляло 10,5, а медиана -4 (диапазон - 0-98) (табл. 3). Большинство кровотечений произошло в период между началом ИИТ и достижением I критерия (снижение титра ингибитора < 0,6 БЕ). Среднемесячная частота кровотечений после достижения отрицательного титра ингибитора снизилась более чем в 10 раз, в среднем с 0,60 для всех пациентов в начале ИИТ до 0,04 после снижения титра ингибитора < 0,6 БЕ, в том числе и у больных с неблагоприятными прогностическими факторами (рис. 4). После достижения нормализации восстановления (критерий II) и периода полувыведения (критерий III) БУШ не было зарегистрировано значительного дальнейшего снижения частоты развития кровотечений. Вследствие уменьшения частоты кровотечений ежемесячная частота дополнительного применения препаратов шунтирующего действия снизилась со среднего значения 4,09 для всех пациентов между началом ИИТ и достижением критерия I до среднего 0,59 между достижением критерия I и критерия II. К концу периода наблюдения средняя ежемесячная частота применения препаратов шунтирующего действия составила 0,01 для всех пациентов (рис. 5).
Снижение дозы до профилактической
Пациентам, у которых был достигнут полный успех ИИТ, доза концентрата БУГГГ постепенно снижалась
<Л 03
<Л
ее е
«я а. О
U
u
10,5
(2,4-28,0)
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2020 |
s
I
V I
я a
н
H
ffl^ ^
i— ^ ^
S л ©
у
и я 3 "S зд o. g s g я '2 g s.s и
* 3
3 * -
i
«
s я
¿г
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
100
100
67,9
35 S И и
<и ® ¡г W ¡Г у
оприятный прогно />1 poor prognosti (n = 38/56)
u & я © II Л1
Предыдущая ИИТ Возраст при начале ИИТ Время от обнаружения Титр ингибиторов при
Previous ITI Age at ITI start ингибиторов до начала ИИТ начале ИИТ
Time from inhibitor Inhibitor titer at
detection to ITI start ITI start
Рис. 3. Результаты ИИТ в зависимости от наличия неблагоприятных прогностических факторов Fig. 3. Percentage ofpatients achieving inhibitor eradication per poor prognostic factor
Любой неблагоприятный прогностический фактор Any poor prognostic factor
Таблица 3. Количество ЭК от начала ИИТ до достижения критерия I, от I до II, от II до III, от III до конца исследования и от начала ИИТ до конца исследования
Table 3. Number of bleeding episodes from ITI start to criterion I, from I to II, from II to III, from III to study end, and from ITI start to study end
Параметр Parameter Число пациентов Number of patients Среднее количество ЭК на 1 пациента Average number of bleeding episodes per 1 patient Медиана (диапазон) Median (range)
От начала ИИТ до достижения критерия I ITI start to achievement of criterion I 63 9,2(19,1) 2 (0-98)
От достижения критерия I до достижения критерия II Achievement of criterion I to achievement of criterion II 45 0,2 (0,8) 0 (0-4)
От достижения критерия II до достижения критерия III Achievement of criterion II to achievement of criterion III 44 0,5 (1,1) 0 (0-5)
От достижения критерия III до конца исследования Achievement of criterion III to study end 42 1,2 (2,1) 0 (0-8)
От начала ИИТ до окончания исследования ITI start to study end 63 10,5 (18,9) 4 (0-98)
<л 03
<Л
ее е
«я а. О
100
BE 5S 90
S ^
z IS £ 80
re ^ а
Bfi s 1 70
о a 03 i! I » 60
с ё 8 50
u 1 ^
u E 40
3 = is
4 « 30
03 3 а
s ^ 5 й 20
■a 10
С =
re 0
з
3
i_
3
а
® Рис. 4.
100
Количество неблагоприятных прогностических факторов Number ofpoor prognostic factors
Частота неблагоприятных прогностических факторов и результат ИИТ
Fig. 4. Frequency ofpoor prognostic factors and ITI outcome
до стандартной профилактической дозы. Среднее время до начала профилактики составило 21,0 (медиана - 19,8; диапазон - 9,0-44,3) мес.
Безопасность
В популяцию для оценки безопасности были включены все пациенты (п = 73), получавшие лечение препаратом Октанат®. Из них у 37 (50,7 %) больных были зарегистрированы 237 возникших во время лечения нежелательных явлений/инфекций. Из 237 нежелательных явлений 234 были признаны инфекциями, в том числе инфекции дыхательных путей (п = 25), озноб (п = 80). Были зарегистрированы 4 возникших во время лечения серьезных нежелательных явления, все из которых были сочтены «не связанными» или «маловероятно связанными» с исследуемым препаратом. Все они разрешились (табл. 4).
0
0
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2020
« = =
щ
У
Щ
h O
ca о л ы
se h
se -o
К
Я =
У К
u
S ^
¡U ^ =
щ
A
U
0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1
Начало ИИТ Start of ITI
Критерий I
(отрицательный титр ингибиторов) Criterion I
(negative inhibitor titre)
Критерий II
(нормализованное восстановление FVIII) Criterion II
(normalisedFVIII recovery)
Критерий III
(нормализованный период полувыведения) Criterion III
(normalised half-life)
Рис. 5. Частота кровотечений до ИИТ и после достижения критериев I, II и III Fig. 5. Bleeding rates before ITI and after achievement of criteria I, II and III
Обсуждение
В настоящем анализе сообщается о результатах ИИТ для 63 пациентов, большинство из которых имели неблагоприятный прогноз, получавших лечение препаратом Октанат® в рамках проспективного наблюдения по протоколам исследований оьб1т1 и 1Т1-01 в России.
Из пациентов, прошедших первичную ИИТ, 77,1 % достигли элиминации ингибиторов с медианой в 2,4 мес, а 72,9 % — полного успеха с медианой в 8,9 мес. После элиминации ингибиторов частота развития кровотечений значительно снизилась. Эти результаты согласуются с результатами международного наблюдательного исследования по оценке эффективности ИИТ при лечении различными концентратами БУШ [10] и коррелируют с результатами других исследований, в которых использовались определения Международного семинара ИИТ для успеха достижения толерантности [17, 19—21]. Частота достижения полного успеха в других исследованиях варьировалась от 50,9 % в популяции пациентов с различными титрами ингибиторов, получавших концентраты БУШ средней степени очистки, до 69,7 % у больных с высоким титром ингибитора, но не имеющих неблагоприятных прогностических факторов, получавших терапию гРУШ [21, 22]. В настоящем анализе, где 66,7 % всех пациентов достигли полного успеха, показатели успеха составили 100; 78,6 и 78,9 % у больных с 0, 1 и 2 неблагоприятными прогностическими факторами успеха ИИТ соответственно.
Ни у одного пациента не было рецидивов в течение 12 мес после достижения полного успеха, что может быть обусловлено крайне медленным постепенным
снижением дозы и переводом больного на профилактику с применением препарата БУШ. Частота рецидивов в других опубликованных исследованиях [19—23] варьировалась от отсутствия рецидивов в течение 3-летнего периода наблюдения [20] до 12,8 % рецидивов в течение 12 мес в различных группах пациентов [23], получавших как pdFУIII/vWF, так и гРУ111.
Частота полного успеха при использовании препарата Октанат® была выше у пациентов, получавших первичную ИИТ, по сравнению со 2-й и последующими попытками проведения иммунотолерантной терапии (72,9 % против 46,7 %) и у больных с низким титром ингибитора по сравнению с пациентами с высоким ответом (93,3 % против 58,3 %). Эти данные согласуются с общими данными исследования оьб1т1 [10] и другими опубликованными данными [20—22, 24].
Время достижения полного успеха в настоящем наблюдении (медиана — 10,5 мес, диапазон — 2,4—28) сопоставимо со средней продолжительностью успешной ИИТ (медиана — 8,1 мес, диапазон — 1,0—11,9) с применением другого концентрата pdFVШ/vWF [25]. Также полученные нами данные коррелируют с опубликованными ранее результатами международных исследований по проведению ИИТ, в которых пациенты, получавшие концентраты pdFVШ/vWF в качестве 1-й линии иммунотолерантной терапии, достигли полного успеха в 63,4 % случаев (26/41) и в 36,8 % (7/19) при повторной ИИТ с общей медианой времени достижения успеха 19 мес (диапазон — 3—56) [20]. В исследовании рекомбинантного гибридного препарата FVШ с удлиненным периодом полужизни за счет присоединения Fc-фрагмента иммуноглобулина у 4/7 (58,3 %) больных, получавших
<Л 03
<Л
ее е
«я а. О
и и
1
0
¡та Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ кдгио Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
ТОМ | VOL. 7
2020 I
Таблица 4. Возникшие во время лечения серьезные нежелательные явления на препарат/инфекции (популяция для оценки безопасности, n = 73) Table 4. Treatment-emergent serious adverse drug reactions/infections (safety population, n = 73)
Нежелательное явление на препарат/инфекция Adverse drug reaction/infection n Интенсивность Intensity Исход Outcome Причинно-следственная связь Causality
Инфекция, связанная с устройством Device related infection 2 Умеренная Moderate (n = 2) Пациенты выздоровели, явление разрешилось Recovered, resolved (n = 2) Не связано Not related (n = 1) Маловероятная связь Unlikely (n = 1)
Пневмония Pneumonia 1 Тяжелая Severe Пациент выздоровел, явление разрешилось Recovered, resolved Не связано Not related
Удаление центрального венозного катетера Central venous catheter removal 1 Легкая Mild Пациент выздоровел, явление разрешилось Recovered, resolved Не связано Not related
<л 03
<Л
ее SS
«я a. О
первичную ИИТ, был достигнут отрицательный титр ингибиторов с медианой времени 6,4 мес (диапазон — 0,9—14,7) [19]. При повторных попытках ИИТ 7/12 (58,3 %) пациентов достигли отрицательного титра ингибиторов с медианой 3,2 мес (диапазон — 0,7—15,6). В настоящем исследовании у 37/48 (77,1 %) больных при первичной ИИТ и у 8/15 (53,3 %) пациентов при повторной ИИТ была достигнута элиминация ингибиторов с общей медианой времени 2,4 мес (диапазон — 0,0—27,4).
Профиль безопасности в текущем исследовании соответствовал известному профилю безопасности препарата и соответствовал аналогичным исследованиям, где нежелательные явления не были зарегистрированы или отмечались в незначительном количестве (многие из них были связаны с венозным доступом) [26, 27].
Публикуя полученные результаты, мы понимаем, что ограничением этого анализа является потенциальная неоднородность режимов лечения, присущая реальной клинической практике. Однако, по нашему мнению, немаловажным является возможность проведения долгосрочного анализа в этнически однородной когорте пациентов одной страны, что
является практически невозможным при проведении международных исследований. Также положительными сторонами анализа являются проспективный набор участников, большой объем выборки и длительный период последующего наблюдения, а также широкие критерии включения, которые охватывают все возрасты, благоприятные и неблагоприятные прогностические факторы, а также первичную и повторную ИИТ. Реальные условия сбора данных являются еще одним преимуществом, отражающим важный источник доказательств для принятия будущих решений. И, наоборот, применение согласованных международных критериев анализа делает данные более ценными для сравнения с другими исследованиями.
Заключение
ИИТ с применением препарата Октанат® в реальных условиях в России продемонстрировала возможность достижения быстрого и устойчивого успеха даже у пациентов с несколькими неблагоприятными прогностическими факторами. Настоящий анализ демонстрирует сохраняющуюся актуальность проведения ИИТ для самых тяжелых пациентов с гемофилией А, осложненной ингибиторами.
и и
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2020 I
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Rocino A., Franchini M., Coppola A. Treatment and prevention of bleeds in haemophilia patients with inhibitors to factor VIII/IX. J Clin Med 2017;6. doi: 10.3390/jcm6040046.
2. Garagiola I., Palla R., Peyvandi F. Risk factors for inhibitor development in severe hemophilia A. Thromb Res 2018;168:20-7. doi: 10.1016/j.thromres.2018.05.027.
3. Walsh C.E., Jimenez-Yuste V., Auerswald G., Grancha S. The burden of inhibitors in haemophilia patients. Thromb Haemost 2016;116:S10-7. doi: 10.1160/TH16-01-0049.
4. Di Minno M.N., Di Minno G., Di Capua M., Cerbone A.M., Coppola A. Cost of care of haemophilia with inhibitors. Haemophilia 2010;16:e190-201. doi: 10.1111/j.1365-2516.2009.02100.x.
5. Giangrande P.L.F., Hermans C., O'Mahony B., de Kleijn P., Bedford M., Batorova A., Blatny J., Jansone K.; European Haemophilia Consortium (EHC) and the European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD). European principles of inhibitor management in patients with haemophilia. Orphanet J Rare Dis 2018;13:66. doi: 10.1186/s13023-018-0800-z.
6. Зозуля Н.И., Кумскова М.А., Полянская Т.Ю., Свирин П.В., Мамаев А.Н., Галстян Г.М. Национальные клинические рекомендации по лечению гемофилии. [Электронный ресурс]: http://www.cr. rosminzdrav.ru/#!/recomend/104. [Zozulya N.I., Kumskova M.A., Polyanskaya T.Yu., Svirin P.V., Mamaev A.N., Galstyan G.M. National clinical guidelines for the treatment of hemophilia. [Electronic resource]: http://www.cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/104 (In Russ.)].
7. Valentino L.A., Kempton C.L., Kruse-Jarres R., Mathew P., Meeks S.L., Reiss U.M., International Immune Tolerance Induction Study, Investigators. US Guidelines for immune tolerance induction in patients with haemophilia a and inhibitors. Haemophilia 2015;21:559-67. doi: 10.1111/hae.12730.
8. Collins P., Chalmers E., Alamelu J., Hay C., Liesner R., Makris M., Mathias M., Payne J., Rangarajan S., Richards M., Talks K., Tunstall O., Williams M., Hart D.P. First-line immune tolerance induction for children with severe haemophilia A: A protocol from the UK Haemophilia Centre Doctors' Organisation Inhibitor and Paediatric Working Parties. Haemophilia 2017;23:654-9. doi: 10.1111/hae.13264.
9. Santagostino E., Young G., Escuriola Ettingshausen C., Jimenez-Yuste V., Carcao M. Inhibitors: a need for eradication? Acta Haematol 2019;141:151-5. doi: 10.1159/000495454.
10. Kreuz W., Escuriola Ettingshausen C., Vdovin V., Zozulya N., Plyushch O., Svirin P., Andreeva T., Bubanska E., Campos M., Benedik-Dolnicar M., Jimenez-Yuste V., Kitanovski L., Klukowska A., Momot A., Osmulskaya N., Prieto M., Salek S.Z., Velasco F., Pavlova A., Oldenburg J., Knaub S., Jansen M., Belyanskaya L., Walter O.; ObsITI study group; ObsITI committee. First prospective report on immune tolerance in poor risk haemophilia A inhibitor patients with a single factor VIII/von Willebrand factor concentrate in an observational immune tolerance induction study. Haemophilia 2016;22:87-95. doi: 10.1111/hae.12774.
11. Zozulya N., Vdovin V., Andreeva T., Shiller E., Svirin P. Thirteen years of clinical experience with Immune Tolerance Induction (ITI) using a plasma-derived FVIII containing von Willebrand Factor (pdFVIII/VWF). Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 2019;3(Issue S1):PB0732. doi: 10.1002/rth2.12229.
12. Kreuz W., Escuriola-Ettingshausen C., Auerswald G., Heidemann P., Kemkes-Matthes B., Schneppenheim R., Behnisch W., Kobelt R., Martinez Saguer I., Mentzer D., Gnekow A., Klingebiel T. Immune tolerance induction (ITI) in haemophilia A - patients with inhibitors - the choice of concentrate affecting success. Haematologica 2001;86:16-22. doi: 10.1111/hae.12774.
13. Auerswald G., Spranger T., Brackmann H.H. The role of plasma-derived factor VIII/von Willebrand factor concentrates in the
treatment of hemophilia A patients. Haematologica 2003;88:EREP05. PMID: 12826531.
14. Brackmann H.H., White II G.C., Berntorp E., Andersen T., Escuriola-Ettingshausen C. Immune tolerance induction: What have we learned over time? Haemophilia 2018;24(Suppl. 3):3-14.
doi: 10.1111/hae.13445.
15. Verbruggen B., Novakova I., Wessels H., Boezeman J., van den Berg M., Mauser-Bunschoten E. The Nijmegen modification of the Bethesda assay for factor VIII: C inhibitors: improved specificity and reliability. Thromb Haemost 1995;73:247-51. PMID: 7792738.
16. Brackmann H.H., Oldenburg J., Schwaab R. Immune tolerance for the treatment of factor VIII inhibitors - twenty years' 'bonn protocol'. Vox Sang 1996;70:30-5. doi: 10.1111/j.1423-0410.1996.tb01346.x.
17. Di Michele D.M., Hoots W.K., Pipe S.W., Rivard G.E., Santagostino E. International workshop on immune tolerance induction: consensus recommendations. Haemophilia 2007;13:1-22.
doi: 10.1111/j.1365-2516.2007.01497.x.
18. Blanchette V.S., Key N.S., Ljung L.R., Manco-Johnson M.J., van den Berg H.M., Srivastava A., Subcommittee on Factor Viii, Factor I.X., Rare Coagulation Disorders of the, Scientific, Standardization Committee of the International Society on, Thrombosis, Hemostasis. Definitions in hemophilia: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2014;12:1935-9. doi: 10.1111/jth.12672.
19. Carcao M., Shapiro A., Staber J.M., Hwang N., Druzgal C., Lieuw K., Belletrutti M., Thornburg C.D., Ahuja S.P., Morales-Arias J., Dumont J., Miyasato G., Tsao E., Jain N., Pipe S.W. Recombinant factor VIII Fc fusion protein for immune tolerance induction in patients with severe haemophilia A with inhibitors-A retrospective analysis. Haemophilia 2018;24:245-52. doi: 10.1111/hae.13413.
20. Oldenburg J., Jimenez-Yuste V., Peiro-Jordan R., Aledort L.M., Santagostino E. Primary and rescue immune tolerance induction in children and adults: a multicentre international study with a VWF-containing plasma-derived FVIII concentrate. Haemophilia 2014;20:83-91. doi: 10.1111/hae.12263.
21. Hay C.R., Di Michele D.M., International Immune Tolerance S. The principal results of the International Immune Tolerance Study: a randomized dose comparison. Blood 2012;119:1335-44.
doi: 10.1182/blood-2011-08-369132.
22. Mariani G., Ghirardini A., Bellocco R. Immune tolerance in hemophilia-principal results from the International Registry. Report of the factor VIII and IX Subcommittee. Thrombosis and haemostasis 1994;72:155-8. PMID: 7974364.
23. Antun A., Monahan P.E., Manco-Johnson M.J., Callaghan M.U., Kanin M., Knoll C., Carpenter S.L., Davis J.A., Guerrera M.F., Kruse-Jarres R., Ragni M.V., Witmer C., McCracken C.E., Kempton C.L. Inhibitor recurrence after immune tolerance induction: a multicenter retrospective cohort study. J Thromb Haemost 2015;13:1980-8. doi: 10.1111/jth.13143.
24. Escuriola Ettingshausen C., Kreuz W.. A review of immune tolerance induction with Haemate P in haemophilia A. Haemophilia 2014;20:333-9. doi: 10.1111/hae.12288.
25. Santagostino E., Rangarajan S., Oldenburg J., Peiro-Jordan R., Jimenez-Yuste V. Rapid and sustained immune tolerance to inhibitors induced by a plasma-derived, VWF-containing FVIII concentrate. Haemophilia 2019;25(2):e110-3. doi: 10.1111/hae.13676.
26. Rangarajan S., Jimenez-Yuste V., Santagostino E. Adult haemophilia A patients with inhibitors: successful immune tolerance induction with a single FVIII/VWF product. Haemophilia 2014;20:e414-7. doi: 10.1111/hae.12521.
27. Octapharma AG. Octanate Summary of Product Characteristics, 2015.
<л 03
<Л
ее е
«я а. О
и и
Статья поступила в редакцию: 29.04.2020. Принята в печать: 08.05.2020 Article was received by the editorial staff: 29.04.2019. Acceptedforpublication: 08.05.2020.
