CC BY
142
УДК 616.9-022.36:615.33:615.015.8
Р. С. Козлов, О.У. Стецюк, И. В. Андреева
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ ОСНОВНЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ НОЗОКОМИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ: ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ
НИИ антимикробной химиотерапии
ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» г. Смоленск
Ключевые слова: нозокомиальные инфекции, бактериальные возбудители, антимикробные препараты, резистентность Key words: nosocomial infections, bacterial causative agents, antimicrobal agents, resistance
Резюме. У статтi наведенi сучаст погляди на етюлогт та проблеми резистентностi бактерiальних збудниюв нозокомiальних iнфекцiй (HI) у вiддiленнях реанiмацii та ттенсивно'1 терапп (ВР1Т), надана динамжа антибiотикорезистентностi нозокомiальних патогенiв за даними багатоцентрових мiкробiологiчних до^джень.
Summary. In the article modern concepts on etiology and problems of resistance of bacterial causative agents of nosocomial infections (NI) in the resuscitation and intensive care units (RICU) are presented. Dynamics of antibiotic resistance of nosocomial pathogens on evidence derived from multicenter microbiologic researches is shown.
С каждым годом проблема резистентности бактериальных возбудителей инфекций различной локализации становится все более значимой для врачей разных специальностей. Особенно это касается клиницистов, работающих в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), которым ежедневно приходится сталкиваться с проблемой лечения инфекций, прежде всего нозокомиальных, у пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, когда своевременная диагностика и адекватная эмпирическая антибактериальная терапия играют ключевую роль для спасения жизни больного.
По данным классического исследования EPIC, в котором принимали участие почти 1500 ОРИТ 17 европейских стран, более 40% пациентов этих отделений имели признаки инфекции, причем у половины из них они возникли уже в ходе их пребывания в ОРИТ, т.е. имели нозокомиальное происхождение [37]. В целом частота возникновения нозокомиальных инфекций в ОРИТ в 510 раз выше по сравнению с пациентами других отделений [41] и в среднем составляет около 20% [20].
Тяжесть состояния пациентов обусловливает почти 10-кратное увеличение потребления антимикробных препаратов (АМП) в ОРИТ по сравнению с обычными отделениями стационара [114]. Антибактериальную терапию обычно получают более 60% пациентов ОРИТ, при этом наиболее часто используются антибиотики широкого спектра действия или комбинации нес-
кольких АМП (у половины пациентов) [37]. Интенсивное использование препаратов широкого спектра действия способствует появлению и распространению резистентности к АМП среди нозокомиальных возбудителей [42].
Современные принципы лечения жизнеугро-жающих инфекций подразумевают незамедлительное назначение АМП сразу же после установления инфекции, причем для стартовой терапии следует применять монотерапию или комбинацию АМП, активных в отношении всех наиболее вероятных возбудителей с учетом возможной антибиотикорезистентности [39].
Результаты многочисленных исследований доказали, что назначение неадекватной стартовой терапии приводит к достоверному повышению смертности пациентов с тяжелыми инфекциями в 1,5-3 раза [22, 236, 222, 36]. Логично предположить, что наличие резистентного возбудителя повышает вероятность назначения неадекватной эмпирической терапии и, соответственно, ухудшает прогноз, что также было доказано при анализе результатов лечения пациентов с инфекциями, вызванными антибио-тикорезистентными штаммами стафилококков, энтеробактерий и синегнойной палочки [23, 30, 34]. Кроме того, резистентность возбудителя инфекции приводит к удлинению сроков госпитализации, потребности в дополнительных курсах АМП и, следовательно, к увеличению стоимости лечения [34].
Таким образом, для стартовой терапии инфек-
09/ Том XIV/1
101
ций в ОРИТ АМП должны назначаться на основе эпидемиологических данных о распространенности и антибиотикорезистентности бактериальных возбудителей инфекций определенной локализации у пациентов в каждом отделении или хотя бы в стационаре.
Известно, что резистентность возбудителей нозокомиальных инфекций может существенно отличаться в различных отделениях одного стационара (даже в ОРИТ различного профиля -терапевтического, хирургического, травматологического) [24, 43].
В то же время для определения тенденций антибиотикорезистентности на региональном, национальном и международном уровнях, для более глубокого исследования механизмов её формирования, связи между применением АМП и распространением резистентных штаммов, а также для изучения фармакодинамических параметров существующих и новых АМП, проводятся многоцентровые эпидемиологические исследования [7].
В течение последних 10 лет российские клиники принимали участие как в международных исследованиях антибиотикорезистент-ности (например, NPRS1, MYSTIC2, Micromax3 и др.), так и в национальных многоцентровых исследованиях, проводимых под эгидой Научно-методического центра Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по мониторингу антибиотикорезистентности
(НЦФМАР) на базе НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) [2], - «СТЭНТ4», «РЕЗОРТ5» и «РЕВАНШ6 », объектом которых
1 NPRS - Nosocomial Prevalence and Resistance Survey -Исследование распространенности и резистентности нозокомиальных возбудителей (спонсор - компания Merck Sharp & Dohme., Inc.)
2 MYSTIC - Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection - Ежегодное исследование по сбору информации о чувствительности к меропенему (спонсор - компания AstraZeneca)
3 Micromax - Многоцентровое исследование сравнительной активности цефепима и других антибиотиков в отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфекций (спонсор -компания Bristol-Myers Squibb).
4 Исследование резистентности к АБП нозокомиальных штаммов S.aureus и Enterococcus spp. («СТЭНТ», НИИАХ ГОУ ВПО «СГМА Росздрава»)
5 Исследование антимикробной резистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной
терапии России («РЕЗОРТ», НИИАХ ГОУ ВПО «СГМА Росздрава»)
были штаммы нозокомиальных возбудителей, выделенные в ОРИТ России.
Основные результаты этих исследований были опубликованы ранее в различных изданиях [1, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 21]; данная статья будет посвящена современным тенденциям антибиотико-резистентности основных возбудителей нозоко-миальных инфекций (НИ) в ОРИТ, перспективным стратегиям сдерживания распространения устойчивых штаммов и возможностям терапии инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями.
Многоцентровые исследования антибиоти-корезистентности нозокомиальных возбудителей в ОРИТ.
Одни из первых достоверных данных о существовании проблем антибиотикорезистентнос-ти нозокомиальных возбудителей в ОРИТ появились в 90-х гг. прошлого века, когда 10 центров в различных городах России приняли участие в международном исследовании распространенности и резистентности нозокомиальных возбудителей (NPRS), в ходе которого было собрано и изучено 1005 штаммов грамотрицательных бактерий [9]. По данным второго этапа данного исследования (1997-99 гг., 28 ОРИТ, 2786 штаммов) было отмечено нарастание и распространение резистентности грам-мотрицательных нозокомиальных возбудителей к АМП различных классов [5].
Однако проекты NPRS, Micromax и Mystic были направлены преимущественно на изучение антибиотикорезистентности
граммотрицательных нозокомиальных возбудителей, поэтому в нашей стране под эгидой НЦФМАР были выполнены многоцентровые исследования по распространенности резистентных штаммов Staphylococcus aureus и Enterococcus spp. (исследования «СТЭНТ», «РЕЗОРТ», «РЕВАНШ» и др.) [4, 10].
Этиология нозокомиальных инфекций в ОРИТ.
Перечень «проблемных» возбудителей НИ в ОРИТ постоянно расширяется. Так, наряду с такими, хорошо известными врачам, «традиционными» возбудителями нозокомиальных инфекций, как синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa), клебсиелла (Klebsiella pneumoniae), золотистый стафилококк (S.aureus), возрастает значение других резистентных микроорганизмов
6 Многоцентровое исследование резистентности к антибиотикам бактериальных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях с интенсивным использованием АБП в стационарах России («РЕВАНШ», НИИАХ ГОУ ВПО «СГМА Росздрава»)
из семейства Enterobacteriaceae (продуцентов ß-лактамаз расширенного спектра действия -БЛРС), неферментирующих бактерий (в частности, Acinetobacter spp.), а также энтерококков и грибов [17].
По предварительным данным исследования «РЕВАНШ», проводимого НИИАХ ГОУ ВПО СГМА Росздрава и НЦФМАР, НИ в российских ОРИТ наиболее часто вызывают представители семейства Enterobacteriaceae (34,5%), P.aeru-ginosa (27,3%), S.aureus (18,8%) и Acinetobacter spp. (10,4%). Энтерококки были выделены у 5,7% пациентов, другие возбудители - в 3,4% случаев. В целом полученные результаты согласуются с данными зарубежных авторов, однако обращает внимание относительно большая значимость граммотрицательных возбудителей в ОРИТ российских стационаров, где они вызывают около 75% НИ. По результатам зарубежных исследований, на долю граммотрицательных бактерий приходится около 60% всех НИ, граммполо-жительных - 30-35% и грибов - 5-10% [16, 25, 27, 37, 38, 41].
Проблемы антибиотикорезистентности нозо-комиальных возбудителей в ОРИТ
Золотистый стафилококк (S.aureus) является одним из важнейших возбудителей НИ. Его значение было подтверждено данными одной из первых программ по контролю и профилактике НИ, согласно которым в 70-е годы прошлого века S.aureus являлся наиболее часто выделяемым нозокомиальным патогеном [35]. В настоящее время роль S.aureus в этиологии НИ (в частности бактериемии) в ОРИТ относительно снижается [32], однако, по данным Национальной системы по контролю НИ (NNIS, США), S.aureus по-прежнему ответственен за 12% всех НИ, 19% послеоперационных раневых инфекций, 16% инфекций кровотока и 20% нозокомиальных пневмоний [27].
Причинами распространенности НИ, вызванных S.aureus, являются, с одной стороны, относительно высокая вирулентность данного возбудителя, а с другой - распространение метицил-линорезистентных S.aureus (MRSA), которые отличаются особым механизмом резистентности к ß-лактамным антибиотикам - изменением пе-нициллиносвязывающего белка клеточной стенки ПСБ 2' [8, 12, 26]. MRSA отличаются резистентностью ко всем ß-лактамным антибиотикам, а также частой устойчивостью и к другим классам АМП (аминогликозидам, линко-замидам, макролидам, тетрациклинам, фторхи-нолонам).
По данным российских исследований, распро-
страненность MRSA значительно варьирует - от 0% до 90%. Наиболее высокая встречаемость MRSA отмечается в ожоговых, ортопедических и реанимационных отделениях. По результатам исследования «РЕЗОРТ», распространенность MRSA в российских ОРИТ в среднем составила 49,9% [15]. При этом отмечено увеличение доли MRSA по сравнению с 2000-01 гг., когда такие штаммы в среднем составляли 34% [10].
Исследование «РЕЗОРТ» подтвердило ожидаемую высокую частоту ассоциированной резистентности стафилококков к АМП других химических групп - макролидам, тетрациклинам, линкосамидам, аминогликозидам, фторхиноло-нам, хлорамфениколу (от 34,1% для мокси-флоксацина до 53,5% для хлорамфеникола). Для штаммов MRSA частота ассоциированной резистентности к указанным АМП составила от 67,1% до 82,7%, соответственно.
Исследованные нозокомиальные S.aureus (включая MRSA) сохраняли 100%-чувствитель-ность к линезолиду, ванкомицину и мупироцину. Высокой активностью в отношении данных штаммов также обладали фузидин и ко-три-моксазол (99,6% м 97% чувствительных штаммов, соответственно). Резистентность к рифа-мпицину по данным «РЕЗОРТ» составила 20,3%, а среди штаммов MRSA - 33,7%, в то время как в 2000-01 гг. рифампицин был активен в отношении 96% нозокомиальных штаммов S.aureus.
Энтерококк (Enterococcus spp.) Значение Enterococcus spp. при НИ определяется не столько распространенностью данного возбудителя (около 5% НИ), сколько его резистентностью к наиболее часто назначаемым в клинике препаратам. Энтерококки обладают природной резистентностью к цефалоспоринам, а также могут вырабатывать устойчивость практически ко всем классам антибиотиков, включая пенициллины, аминогликозиды и гликопептиды.
По данным исследования «РЕЗОРТ», из энтерококков наиболее часто выделялись Enterococcus faecalis (53,9%) и Enterococcus faecium (33,9%). Другие виды, такие как Enterococcus casseliflavus, Enterococcus avium, Enterococcus durans, встречались значительно реже.
Резистентность Enterococcus spp. к пеницил-линам (ампициллину) составила 37,5%, высокий уровень устойчивости к гентамицину и стрептомицину проявляли, соответственно, 57,7% и 48,9% штаммов. Фторхинолоны также отличались невысокой активностью в отношении энтерококков - 79,3% штаммов были нечувствительны к ципрофлоксацину. Резистентность к хлорамфениколу составила 47,8%. Были выяв-
09/ Том XIV/1
103
лены единичные штаммы, нечувствительные к гликопептидам: резистентность к ванкомицину составила лишь 1,9%. Все штаммы были чувствительны к линезолиду.
Граммотрицательные возбудители НИ
На сегодняшний день НИ, вызванные аэробными граммотрицательными возбудителями, составляют наибольшую проблему для российских ОРИТ. При сравнении результатов проектов NPRS (1995-96 гг. и 1997-99 гг.) [5, 9], «РЕЗОРТ» (2002-04 гг.) [1] и «РЕВАНШ» (200607 гг.) следует отметить относительное возрастание роли неферментирующих бактерий (НФБ) - синегнойной палочки (P.aeruginosa) и ацине-тобактера (Acinetobacter spp.) среди грам-
мотрицательных возбудителей НИ. Так, в 199599 гг. P.aeruginosa составляла 29-30%, а Acine-tobacter spp. - 7-8% среди граммотрицательных аэробных возбудителей в ОРИТ [5, 9], в то время как в последние годы частота выделения штаммов синегнойной палочки достигает 35%, а ацинетобактер вышел на 2-е место (около 15%) в этиологии грамотрицательных НИ в российских ОРИТ, опередив таких «традиционных» нозоко-миальных патогенов, как клебсиелла (K.pneu-moniae) и кишечная палочка (E.coli) [1]. Относительно снизилось значение других микроорганизмов из семейства Enterobacteriaceae, в частности, энтеробактера (Enterobacter spp.) и протея (Proteus spp.) (Рис. 1).
Рис. 1. Основные граммотрицательные возбудители НИ в ОРИТ России (1995-2004 гг.)
Проблемы резистентности граммотрицатель-ных возбудителей НИ
К.рпеитошае, Е.соП, Р.ткаЫ^ Основные проблемы резистентности нозоко-миальных штаммов энтеробактерий связаны с выработкой БЛРС. Бета-лактамазы - это ферменты, способные разрушать различные Р-лактам-ные антибиотики. На сегодняшний день описано более 350 различных р-лактамаз, из них более 100 способны разрушать цефалоспорины широкого спектра (т.е. относятся к БЛРС), что обусловливает резистентность к цефалоспоринам 1-1У поколений и азтреонаму [13, 18]. Доказано, что выработка БЛРС нозокомиальными патогенами приводит к достоверному ухудшению исхода инфекции: повышению летальности, длительности госпитализации и стоимости лечения [34].
Уже при проведении первого исследования NPRS в 1995-96 гг. [9] было обнаружено, что около 30% штаммов K.pneumoniae в российских
ОРИТ вырабатывали БЛРС. В последующем было отмечено стремительное нарастание резистентности к цефалоспоринам I-IV поколений у клебсиелл за счет выработки БЛРС (около 60% в 1996-97 гг. и 84,3% в 2002-04 гг.), а также распространение продукции БЛРС среди E.coli (15,8% и 54,7%, соответственно), Proteus spp. (18,9% и 60,9%, соответственно) и ряда других энтеробактерий [31]. Распространенность БЛРС-продуцирующих штаммов в российских ОРИТ была повсеместно высокой и составляла от 64% до 100% [1].
Частота распространенности БЛРС-продуци-рующих нозокомиальных штаммов энтеробак-терий в российских ОРИТ значительно превосходит аналогичные показатели в других странах. Так, хотя по данным NNIS (США) отмечено относительное повышение частоты резистентности клебсиелл к цефалоспоринам III поколения на 47% в 2003 г. по сравнению с 1998-
2002 гг., но частота выработки БЛРС у нозоко-миальных штаммов K.pneumoniae в 2004 г. составила 20,6%, а частота выделения БЛРС-продуцирующих E.coli за указанный период оставалась стабильной и составляла около 6% [26]. По распространенности БЛРС-продуци-рующих штаммов энтеробактерий Россия занимает лидирующее место в Европе (59,4%), значительно опережая Грецию (27,4%), Португалию и Хорватию (15,5% и 15%, соответственно) и Турцию (13%), в то время как в скандинавских странах, Германии и Нидерландах частота выработки БЛРС среди указанных возбудителей составляет менее 5% [19].
Примечательно, что штаммы, вырабатывающие БЛРС, также часто имеют гены резистентности к АМП других классов (аминоглико-зидам, фторхинолонам, ко-тримоксазолу) [18], что подтверждается данными о высокой частоте ассоциированной резистентности у БЛРС-про-дуцирующих энтеробактерий (91,8% - к гента-мицину, 29,9% - к ципрофлоксацину) [5]. Гарантированно преодолеть указанный механизм резистентности удается только путем применения карбапенемных антибиотиков (имипенема, меро-
пенема и эртапенема) и, в определенных случаях, цефоперазона/сульбактама.
При анализе данных по нозокомиальным штаммам K.pneumoniae и E.coli, выделенным в 2002-04 гг., была выявлена высокая частота резистентности к гентамицину (75,2% и 53,9%, соответственно) и также сравнительно невысокая активность амикацина (31,4% нечувствительных штаммов) в отношении K.pneumoniae (таблица 1). К ципрофлоксацину были нечувствительными 38,1% клебсиелл и 51,5% штаммов кишечной палочки, моксифлоксацин и левофлоксацин проявляли несколько более высокую активность по сравнению с ципрофлоксацином в отношении K.pneumoniae (нечувствительными к данным антибиотикам были 26,7 и 28,3% штаммов, соответственно), но не E.coli (51-51,3% нечувствительных штаммов, соответственно).
К имипенему и к меропенему были чувствительны все исследованные штаммы. Активность эртапенема также была очень высокой -нечувствительными к нему были только 0,5% нозокомиальных изолятов кишечной палочки и 2,6% штаммов клебсиелл [1].
Таблица 1
Частота антибиотикорезистентности* (%) основных грамотрицательных возбудителей _нозокомиальных инфекций в ОРИТ России (2002-04 гг.) [1]
АМП P.aeruginosa E.coli K.pneumoniae Proteus sPP. Enterobacter sPP. Acinetobacter sPP.
N = 1053 N = 388 N = 420 N = 131 N = 164 N = 459
Амикацин 41,6 19,8 31,4 23,7 9,8 65,6
Амоксициллин/клавуланат 57,2 73,8 33,6 97,0
Ампициллин 76,3 100 61,8 98,2
Гентамицин 74,7 53,9 75,2 46,6 38,4 89,1
Имипенем 39 0 0 0 0 2,2
Ко-тримоксазол 55,9 62,4 54,2 34,1 75,6
Левофлоксацин 66,3 51,0 26,7 25,2 14,6 62,3
Меропенем 41,4 0 0 0 0 3,5
Моксифлоксацин 51,3 28,3 38,9 17,1
Пиперациллин 52,9 72,2 86 53,4 61,6 91,7
Пиперациллин/тазобактам 42,4 15,7 42,4 1,5 46,3 74,7
Тикарциллин/клавуланат 60 67,5 84,8 17,6 62,2
Цефепим 58,6 34,8 61,4 24,4 14,0 63,8
Цефоперазон 72,6 50,8 77,6 43,5 52,4 97,8
Цефоперазон/сульбактам 60,7 15,5 29,8 0,8 25,0 2,2
Цефотаксим 46,4 75,7 36,6 56,1 93,7
Цефтазидим 47,9 33,2 57,1 2,3 44,5 76,3
Цефтриаксон 46,1 75,5 37,4 54,9
Ципрофлоксацин 65,1 51,5 38,1 36,6 17,7 73,9
Эртапенем 0,5 2,6 0 5,5
Полимиксин Б 5,8
* - указан % нечувствительных к АМП (У/Р + Р) штаммов
09/ Том XIV/1
105
При анализе динамики антибиотикорезис-тентности ноокомиальных штаммов K.pneumo-niae и E.coli, выделенных в ОРИТ российских стационаров в 1995-2004 гг., следует отметить выраженное в различной степени нарастание частоты резистентности к цефалоспоринам III
поколения и гентамицину, появление и стремительное распространение резистентности к ами-кацину (от 0 до 23,3% и от 1 до 14,7%) и ципрофлоксацину (от 2% до 30,7% и от 1 до 51% у клебсиеллы и кишечной палочки, соответственно) (Рис. 2, 3).
Рис. 2. Динамика антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов К.рпвишопшв в ОРИТ России (1995-2004 гг.) [1, 5, 9].
В то же время активность карбапенемов в отношении нозокомиальных штаммов K.pneu-moniae и E.coli остается 100% - случаев возникновения и распространения резистентности к имипенему и меропенему не отмечено.
Особенностью профиля антибиотикочувстви-тельности нозокомиальных штаммов P.mirabilis является сохранение высокой активности инги-биторозащищенных р-лактамов: цефоперазо-на/сульбактама и пиперациллина/тазобактама. Все исследованные протеи были чувствительны к карбапенемам - имипенему, меропенему и эр-тапенему. Из фторхинолонов наиболее высокой активностью обладал левофлоксацин - нечувствительными к нему были 25,2% штаммов,
тогда как к ципрофлоксацину - 36,6%. Из ами-ногликозидов более высокая активность отмечена у амикацина (23,7% нечувствительных штаммов) (табл. 1).
В целом, нозокомиальные P.mirabilis, несмотря на относительно высокую частоту продукции БЛРС (38,9%), обладали более благоприятным профилем чувствительности к АМП, по сравнению с K.pneumoniae и E.coli. Следует отметить невысокую активность амикацина и фторхинолонов в отношении протеев, вырабатывающих БЛРС (49-62,7% нечувствительных штаммов). Наиболее высокая активность в отношении указанных штаммов наблюдалась у цефоперазона/сульбактама и карбапенемов.
"!"!"!"!"!"!"!"!"!"!
Рис. 3. Динамика антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов E.coli в ОРИТ России (1995-2004 гг.) [9, 5, 1].
При сравнении данных по резистентности но-зокомиальных штаммов P.mirabilis за 10-летний период (рис. 4) отмечается повышение частоты резистентности к цефотаксиму и цефтриаксону (но не к цефтазидиму), значительное нарастание резистентности к ципрофлоксацину (на 26,3%) и
к амикацину (на 15,8%) к 2002-04 гг. по сравнению с 1995-96 гг., при снижении частоты резистентности к гентамицину (на 12,5%). При этом карбапенемы сохраняли активность в отношении 100% нозокомиальных штаммов P.mi-rabilis
Рис. 4. Динамика антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов P.mirabilis в ОРИТ России (1995-2004 гг.) [1, 5, 9].
09/ Том XIV/1
107
Enterobacter spp., Citrobacter spp.,Serratia spp., Morganella spp.
По данным исследования «РЕЗОРТ» роль штаммов Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp. и Morganella spp. в этиологии НИ в российских ОРИТ относительно невелика: в целом, они составляют менее 10% среди всех грамотрицательных бактерий.
Гиперпродукция хромосомных ß-лактамаз и связанная с этим резистентность к ингибиторо-защищенным пенициллинам и цефалоспоринам I-III поколений отмечалась более чем у 40% штаммов Enterobacter spp. Наибольшей активностью в отношении микроорганизмов данной группы обладали карбапенемы: нечувствительными к эртапенему были 5,5% штаммов, ими-пенем и меропенем сохраняли активность в отношении всех исследованных штаммов энтеро-бактеров. Сравнительно высокой активностью в отношении Enterobacter spp. обладали фторхи-нолоны (ципрофлоксацин, моксифлоксацин, ле-вофлоксацин), цефепим, амикацин.
P.aeruginosa и Acinetobacter spp.
НИ, вызванные штаммами синегнойной палочки и ацинетобактеров, представляют собой наиболее серьезную проблему для лечения в российских ОРИТ. В дополнение к природной резистентности к большинству пенициллинов и цефалоспоринов, эти микроорганизмы способны быстро приобретать резистентность к АМП различных классов. В частности, снижение проницаемости клеточной стенки может обеспечивать резистентность к АМП различных классов; продукция инактивирующих ферментов -устойчивость к аминогликозидам и карбапене-
мам, а хромосомные мутации в гене gyrA ДНК-гиразы - к резистентности к фторхинолонам [8].
Нозокомиальные штаммы P.aeruginosa, выделенные в российских ОРИТ в 2002-04 гг., отличались высокой частотой резистентности ко всем классам антибиотиков. Из Р-лактамных антибиотиков наибольшей активностью обладали ме-ропенем и имипенем, однако, уровень резистентности к ним составил 41,4% и 39%, соответственно. В любом случае, в каждом ОРИТ необходимо иметь собственные данные об активности обоих карбапенемных антибиотиков в отношении нозокомиальных штаммов P.ae-ruginosa для рационального выбора препарата для лечения синегнойных инфекций нозокоми-ального происхождения [11, 40].
Нозокомиальные штаммы P.aeruginosa также отличались высокой частотой резистентности к аминогликозидам: к гентамицину были нечувствительны 74,7%, к амикацину - 41,4% изоля-тов. Фторхинолоны также обладали невысокой активностью: 65,й% синегнойных палочек были нечувствительны к ципрофлоксацину [1].
Наибольшую активность в отношении нозоко-миальных штаммов P.aeruginosa проявлял поли-миксин Б, нечувствительными к которому были всего 5,8% изолятов.
За анализируемый 10-летний период времени (1995-2004 гг.) у нозокомиальных изолятов си-негнойной палочки в российских ОРИТ отмечено драматическое нарастание частоты резистентности к цефтазидиму (на 21,6%), амикацину (на 28,9%) и к ципрофлоксацину (на 46,9%) (рис. 5).
Рис. 5. Динамика антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов P.aeruginosa в ОРИТ России (1995-2004 гг.) [1, 5, 9]
Нозокомиальные штаммы Acinetobacter spp. в российских ОРИТ также характеризовались высокой частотой резистентности к различным классам АМП. Более 90% нозокомиальных аци-нетобактеров, выделенных в 2002-04 гг., были нечувствительны к пиперациллину, пиперацил-лину/тазобактаму, цефтазидиму, гентамицину и амикацину, ципрофлоксацину и левофлоксацину,
к цефоперазону были резистентны 100% изо-лятов Acinetobacter spp. Активность цефепима также была невысокой - 65,4% штаммов обладали промежуточной резистентностью, и 11,5% были резистентны к данному АМП [1].
В то же время практически все штаммы A.baumannii были чувствительны к цефопера-зону/сульбактаму, имипенему, меропенему.
Рис. 6. Динамика антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. в ОРИТ России (1995-2004 гг.) [1, 5,9].
При анализе динамики антибиотикорезис-тентности нозокомиальных Acinetobacter spp. в российских ОРИТ за период 1995-2004 гг. обращает на себя внимание значительное повышение частоты устойчивости к амикацину (на 54,2%) (рис. 6).
Таким образом, антибиотикорезистентность возбудителей НИ является серьезной проблемой для ОРИТ. Распространенность штаммов MRSA может служить основанием для использования ванкомицина или линезолида в качестве одного из препаратов стартовой терапии при подозрении на НИ стафилококковой этиологии. При инфекциях, вызванных K.pneumoniae, E.coli и другими энтеробактериями, для которых характерна высокая частота резистентности к цефалоспоринам, аминогликозидам и фторхинолонам, может быть обоснованным назначение карбапенемов или, в некоторых случаях, цефоперазона/сульбактама. При инфекциях, вызванных Acinetobacter spp., карбапенемы и цефоперазон/сульбактам следует
рассматривать как препараты выбора. Наибольшую проблему составляют НИ синегнойной этиологии, для которых характерна высокая частота резистентности ко всем доступным АМП, за исключением полимиксина Б.
Особое внимание следует обращать на организацию постоянного эпидемиологического мониторинга и инфекционного контроля в ОРИТ стационаров и грамотное применение антибиотиков. По заключению ряда экспертов «..влияние антибиотикорезистентности бактерий может быть уменьшено за счет сохранения эффективности существующих АМП посредством инфекционного контроля, вакцинации и разумного использования антибиотиков, а также за счет разработки новых АМП, специально предназначенных для лечения инфекций, вызванных антибиотикорезистентными бактериями» (Congressional Office of Technology Assessment (OTA), 1995).
09/ Том XIV/1
109
Что касается перспектив антибактериальной терапии НИ, вызванных резистентными патогенами, то следует остановиться на нескольких АБП, регистрация которых ожидается в ближайшее время, а именно:
• Первого представителя цефалоспоринов широкого спектра действия, включающего грам-мположительные и граммотрицательные бактерии, с анти-MRSA активностью цефтобипрола. К настоящему моменту успешно проведены клинические исследования препарата при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных MRSA, нозокомиальной пневмонии (включая вентилятор-ассоциированную пневмонию), предположительно или определенно вызванной MRSA, и внебольничной пневмонии.
• Нового фторхинолона гареноксацина, активного в отношении граммположительных и граммотрицательных возбудителей (включая ряд резистентных к другим АМП), а также анаэробных и атипичных патогенов.
• Первого препарата из группы циклических липопептидов - даптомицина, который применяется в клинической практике ряда стран для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей, вызванных чувствительными штаммами граммположительных микроорганизмов (S. au-reus, включая MRSA), S. pyogenes, S. agalactiae, S. dysgalactiae подгруппа equisimilis и E. faecalis (только ванкомициночувствительные штаммы), а также для терапии бактериемии, вызванной S. aureus (в том числе и MRSA-штаммами), включая правосторонний инфекционный эндокардит.
• Нового гликопептида далбаванцина с уникальным фармакокинетическим профилем (периодом полувыведения препарата составляет до 10 дней), который позволяет вводить далбаванцин один раз в неделю, который активен в отношении грамположительных микроорганизмов, включая ванкомициночувствительные штаммы
E.faecalis и E.faecium, пенициллинорезистентные пневмококки и MRSA.
• Глицилциклина тигециклина, который разрешен к применению у взрослых пациентов с осложнёнными интраабдоминальными инфекциями, вызванными C.freundii, E. cloacae, E.faecalis (только ванкомициночувствительные штаммы), E.coli, K.oxytoca, K.pneumoniae, S.aureus (только метициллиночувствительные изоляты), микроорганизмами группы S.anginosus (включая S.anginosus, S.intermedius и S.constellatus), B. fragilis, B.thetaitaomicron, B.uniformis, B.vulgatus, C.perfringens и P. micros. Также тайгециклин применяется для лечения осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, вызванных как метициллиночувствительными, так и метицил-линорезистентными штаммами S.aureus, E. coli, E. faecalis (только ванкомициночувствительные штаммы), S. pyogenes, B. fragilis, S. agalactiae и группой микроорганизмов S. anginosus.
Следует подчеркнуть, что проблема антиби-отикорезистентности основных возбудителей НИ будет оставаться приоритетной для ОРИТ любого профиля. Универсальной формулы успеха в борьбе с резистентными возбудителями не существует. В любом случае, только междисциплинарный подход, включающий в себя мероприятия инфекционного контроля (включая мытье рук), адекватное использование имеющегося арсенала АМП (включая такие хорошо известные препараты, как полимиксины), оптимизацию режимов дозирования препаратов и разумное использование новых АМП, может стать основой для сдерживания этого уникального биологического феномена. И, наконец, «резистентность создается человеком, и только человек может решить эту проблему» [33].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Антибиотикорезистентность грамотрицатель-ных возбудителей нозокомиальных в отделениях реанимации и интенсивной терапии России / Решедь-ко Г.К., Рябкова Е.Л., Кречикова О.И. и др. // Клинич. микробиология, антимикробная химиотерапия. -2008. - Т. 10, № 1.
2. Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ). Available from: http://www.antibiotic.ru/ iacmac.
3. Результаты многоцентрового исследования сравнительной активности цефепима и других антибиотиков в отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфекций (программа «Micromax») / Сидоренко С.В., Страчунский Л.С., Ахмедова Л.И. и др. // Антибиотики и химиотерапия. - 1999. - Т. 44, №11. -С. 7-16.
4. Результаты многоцентрового исследования чувствительности стафилококков к антибиотикам в Москве и Санкт-Петербурге / Сидоренко С.В., Рез-ван С.П., Грудинина С.А. и др. // Антибиотики и химиотерапия. - 1998. - № 7. - С. 15-25.
5. Рекомендации по оптимизации антимикробной терапии нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями в отделениях интенсивной терапии: Пособие для врачей / Стра-чунский Л.С., Решедько Г.К., Рябкова Е.Л. и др. -2002.- 22 с. Available from: http://www.antibiotic.ru/ files/pdf/metod/opnziorit.pdf.
6. Решедько Г.К., Козлов Р.С. Состояние резистентности к антиинфекционным препаратам в России. Практическое руководство по антиинфекционой химиотерапии / Под ред. Страчунского Л.С.
Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н.-М.: РЦ «Фармединфо», 2007. - С. 32-46.
7. Сидоренко С.В. Исследования распространения антибиотикорезистентности: практическое значение для медицины // Инфекции и антимикробная терапия. - 2002. - Т. 4, № 2. - 38-41.
8. Сидоренко С.В., Эйдельштейн М.В. Механизмы резистентности микроорганизмов // Практическое руководство по антиинфекционой химиотерапии / Под ред. |Страчунского Л.С.[, Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. - М.: РЦ «Фармединфо», 2007. - С. 19-31.
9. Состояние антибиотикорезистентности грам-отрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях интенсивной терапии. Информационное письмо / Семина Н.А., Страчунский Л.С.. Козлов Р.С. и др. Available from: http:// www.antibiotic.ru/ iacmac/ru/pub/letters/argrmnoz/.
10. Эпидемиология антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования / Страчунский Л.С., Дехнич А.В., Эдельштейн И.А. и др. // Клинич. микробиологии, антимикробная химиотерапия. - 2002. - Т. 4, №4. - С. 325-336.
11. Яковлев С.В. Устойчивость Pseudomonas aeruginosa к карбапенемам: уроки исследования MYSTIC // Фарматека. - 2007. - № 8-9. - С. 67-70.
12. Alvarez-Lerma F., Grau S., Gracia-Arnillas M.P. Gram-positive cocci infections in intensive care: guide to antibacterial selection // Drugs. - 2006. - Vol. 66. - P. 751-768.
13. Antibiotic resistance among gram-negative bacilli in US intensive care units: implications for fluoroquinolone use / Neuhauser M.M., Weinstein R.A., Ryd-man R. et al. // JAMA. - 2003. - Vol. 289, N7. - P. 885-
14. Antibiotic usage in an intensive care unit in a Danish university hospital / Roder B.L., Nielson S.L., Mangussen P. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 1993. - Vol. 32. - P. 633-642.
15. Antimicrobial resistance of nosocomial strains of Staphylococcus aureus in Russian ICUs: Results of multicenter study / Dekhnich A., Ryabkova E., Kret-chikova O. et al. // Presented at 46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - San Francisco: CA, USA. Poster, 2006. - P.794.
16. Bacterial pathogens isolated from patients with bloodstream infection: frequencies of occurrence and antimicrobial susceptibility patterns from the SENTRY antimicrobial surveillance program (United States and Canada, 1997) / Pfaller M.A., Jones R.N., Doern G.V. et al. // Antimicrob. Agents. Chemother. 1998. - Vol. 42, N 7. - P. 1762-1770.
17. Bad bugs need drugs: an update on the development pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Diseases Society of America / Talbot G.H., Bradley J., Edwards J.E. Jr. et al. // Clin. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 42, N5. - P. 657-668.
18. Cornaglia G. Garau J., Livermore D.M. Living with ESBLs // Clin. Microbiol. Infect. - 2008. - Vol. 14, Suppl. 1. - P. 1-2.
19. Determining incidence of extended spectrum
beta-lactamase producing Enterobacteriaceae, vanco-mycin-resistant Enterococcus faecium and methicillin-resistant Staphylococcus aureus in 38 centres from 17 countries: the PEARLS study 2001-2002 / Bouchillon S.K., Johnson B.M., Hoban D.J. et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. 2004. - Vol. 24. - P. 119-124.
20. Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from an international multicentre cohort study / Alberti C., Brun-Buisson C., Burchardi H. et al. // Intensive Care Med. - 2002. - Vol. 28. - P. 108-121.
21. Goossens H. And MYSTIC study group. MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection) results from Europe: comparison of antibiotic susceptibilities between countries and center types // J. Antimicrob. Chemother. - 2000. - Vol. 46. - P. 39-52.
22. Hospital mortality and resource use in subgroups of the Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) trial / Laterre P.F., Levy H., Clermont G. et al. // Crit. Care. Med. - 2004. - Vol. 32. - P. 2207-2218.
23. Impact of antibiotic resistance and of adequate empirical antibiotic treatment in the prognosis of patients with Escherichia coli bacteraemia / Peralta G., Sánchez M.B., Garrido J.C. et al. // J. Antimicrob. Chemother. -2007. - Vol. 60. - P. 855-863.
24. Incidence and susceptibility of pathogenic bacteria vary between intensive care units within a single hospital: implications for empiric antibiotic strategies / Namias N., Samiian L., Nino D. et al. // J. Trauma. -2000. - Vol. 49. - P. 638-645.
25. Microbiological isolates associated with nosocomial infections in intensive care units: data of 274 intensive care units participating in the German Nosocomial Infections Surveillance System (KISS) / Geffers C., Zuschneid I., Sohr D. et al. // Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. - 2004. - Vol. 39, N 1. - P. 15-19.
26. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2004, issued October 2004. A report from the NNIS System / Cardo D., Horan T., Andrus M. et al. // Am. J. Infect. Control. - 2004. - Vol. 32. - P. 470-485.
27. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States. National Nosocomial Infections Surveillance System / Richards M.J., Edwards J.R., Culver D.H. et al. // Crit. Care. Med. 1999. - Vol. 27, N 5. - P. 887-892.
28. Predictors of hospital mortality for patients with severe sepsis treated with Drotrecogin alfa (activated) / Micek S.T., Isakow W., Shannon W. et al. // Pharmacotherapy. - 2005.- Vol. 25. - P. 26-34.
29. Predictors of mortality in patients with bloodstream infections caused by extended-spectrum-beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae: importance of inadequate initial antimicrobial treatment / Tumbarello M., Sanguinetti M., Montuori E. et al. // Antimicrob. Agents. Chemother. - 2007. - Vol. 51. - P. 1987-1994.
30. Predictors of 30-day mortality among patients with Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections: impact of delayed appropriate antibiotic selection / Lodise
09/ Том XIV/1
111
T.P. Jr., Patel N., Kwa A. et al. // Antimicrob. Agents. Chemother. - 2007. - Vol. 51. - P. 3510-3515.
31. Prevalence and molecular epidemiology of CTX-M extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in Russian hospitals / Edelstein M., Pimkin M., Palagin I. et al. // Antimicrob. Agents. Chemother. - 2003. - Vol. 47. - P. 3724-32.
32. Reemergence of gram-negative health care-associated bloodstream infections / Albrecht S.J., Fish-man N O., Kitchen J. et al. // Arch. Intern. Med.- 2006. -Vol. 166. - P. 1289-1294.
33. Rubinstein E., Ronald A. Toronto declaration to combat antimicrobial resistance. Proceedings of the Global Resistance Day // 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - Toronto, Ontario, Canada, 2000. - N9.
34. Schwaber M.J., Carmeli Y. Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum beta-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis // J. Antimicrob. Chemother. - 2007. - Vol. 60. - P. 913-920.
35. Secular trends in nosocomial infections: 19701979 / Allen J.R., Hightower A.W., Martin S.M. et al. // Am. J. Med. - 1981. - Vol. 70, N 2. - P. 389-392.
36. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting / Ibrahim E.H., Sherman G., Ward S. et al. // Chest. - 2000. - Vol. 118. - P. 146-155.
37. The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe. Results of the European
Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study. EPIC International Advisory Committee / Vincent J.L., Bihari D.J., Suter P.M. et al. // JAMA. - 1995. - Vol. 274. - P. 639-644.
38. The rate and cost of hospital-acquired infections occurring in patients admitted to selected specialties of a district general hospital in England and the national burden imposed / Plowman R., Graves N., Griffin M.A.S. et al. // J. Hospital. Infection. - 2001. - Vol. 47. - P. 198209.
39. Therapy of ventilator-associated pneumonia. A patient-based approach based on the ten rules of "The Tarragona Strategy" / Sandiumenge A., Diaz E., Bodi M. et al. // Intensive Care. Med. - 2003. - Vol. 29. - P. 876883.
40. Turner P.J. Meropenem activity against European isolates: report on the MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection) 2006 results / Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 60, N2. - P. 185-192.
41. Weber D.J., Raasch R., Rutala W.A. Nosocomial infections in the ICU: the growing importance of antibiotic-resistant pathogens // Chest. - 1999. - Vol. 115. - 34S-41S.
42. WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance. World Health Organization 2001. Available from: http://www.who.int/ emc/amrpdfs/ WHO_Global_Strategy_English.pdf.
43. WHONET Software. Available from: http://www.who.int/drugresistance/whonetsoftware/en/.
УДК 616.24-002-071-082(477.63)
Т.А. Перцева, ОШИБКИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
Т.В. Киреева ВНЕГОСПИТАЛЬНЫХ ПНЕВМОНИЙ
(АНАЛИЗ КАЧЕСТВА ОКАЗАНИЯ ПУЛЬМОНОЛОГИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ ЖИТЕЛЯМ ДНЕПРОПЕТРОВСКОЙ ОБЛАСТИ)
Днепропетровская медицинская государственная академия кафедра факультетской терапии и эндокринологии (зав. - член-корр. АМН Украины, д. мед. н., проф. Т.А.Перцева)
Ключевые слова:
внегоспитальная пневмония, ошибки диагностики и лечения Key words: extrahospital pneumonia, mistakes in diagnostics and treatment
Резюме. Для визначення ситуацИ дгагностики та лгкування позагос-ттальног пневмонИ в реггонг за 2007 ргк було проаналгзовано iсторИ хвороби пацieнтiв, госпiталiзованих у терапевтичнi та пульмонологiчнi вiддiлення, ктори хвороб померлих та амбулаторн карти. Оцтювалися коректтсть встановлення дiагноза, тактика ведення пацieнтiв, л^вання пацieнтiв. У ходi аналiзу визначилися наступнi недолжи: помилки в дiагностицi пневмонт на амбулаторному етапi спосте-ршалися у 51 % випадюв; на стацюнарному етапi - до 39 %. Помилки при формулюванш дiагноза, що призвели до обрання хибно'1 тактики
