CC BY
8
DOI: 10.32364/2311-7729-2019-19-4-202-205
назначения фиксированных комбинаций в контроле внутриглазного давления у больных глаукомой
В.Н. Алексеев1, И.Р. Газизова2, А.М. Гаджиев3
1ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия 2ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, Россия 3ГБУЗ ЛО «Всеволожская кМб», Всеволожск, Россия
РЕЗЮМЕ
Цель исследования: оценка эффективности, безопасности терапии фиксированной (ФК) и нефиксированной комбинацией (неФК) латанопроста 0,005% и тимолола 0,5% (Лат+Тим) при переходе с монотерапии в качестве усиления гипотензивного лечения пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ).
Материал и методы: в исследовании длительностью 4 нед. приняли участие 54 пациента с ПОУГ (93 глаза). Пациенты в зависимости от назначенного медикаментозного режима были разделены на 3 группы: в группе I ФК Лат+Тим назначалась утром (в 8:00), в группе II проводились вечерние инстилляции ФК Лат+Тим (в 20:00), в группе III применялась неФК латанопроста 0,005% вечером (в 20:00) и тимолола 0,5% (в 8:00 и вечером около 20:15 — с учетом 15-минутного интервала для предотвращения вымывания ранее инстиллированного латанопроста).
Результаты исследования: в группе I, использующей ФК Лат+Тим утром, уровень ВГД в конце 4-й нед. снизился на 4,2 мм рт. ст. (16,8% от исходного) при измерении в 10:00 и на 4,1 мм рт. ст. (16,6%) при измерении в 16:00. При закапывании вечером ФК Лат+Тим у пациентов в группе II наблюдалось большее снижение уровня ВГД: на 4,6 мм рт. ст (19,1%) при утреннем измерении и на 4,4 мм рт. ст. (18,6%) при измерении во второй половине дня. Наименьшее снижение уровня ВГД — на 3,2 мм рт. ст. (13,6%) при измерении в 10:00 и на 3,3 мм рт. ст. (14,1%) при измерении в 16:00 — было выявлено у пациентов группы III, применявших неФК Лат+Тим. Данные опроса пациентов о соблюдении режима закапывания капель показали, что в группе III средний процент вовремя инстиллированных глазных капель от необходимого составил 63,4%, что меньше, чем в I и II группах, на 12,7% и 12,2% соответственно. Заключение: комбинация латанопроста и тимолола позволяет добиться дополнительного снижения уровня ВГД во всех 3 группах. Утреннее закапывание ФК приводит к дополнительному снижению ВГД на 3,2% и 2,5% при измерении в 10:00 и в 16:00 соответственно при сравнении с группой III, а вечернее использование ФК Лат+Тим — на 5,5% при измерении в 10:00 и на 4,5% при измерении в 16:00. Инстилляция вечером приводит к лучшим результатам вследствие воздействия на суточные колебания ВГД. Согласно полученным данным исследуемые комбинации имеют низкий процент побочных эффектов.
Ключевые слова: глаукома, ПОУГ, внутриглазное давление, фиксированная комбинация, аналоги простагландинов, латанопрост, бета-блокатор, тимолол, Ксалаком.
Для цитирования: Алексеев В.Н., Газизова И.Р., Гаджиев А.М. Режим назначения фиксированных комбинаций в контроле уровня внутриглазного давления у больных глаукомой. Клиническая офтальмология. 2019;19(4):202—205.
Fixed-dose combination treatment regimen to control intraocular pressure in glaucoma
V.N. Alekseev1, I.R. Gazizova2, A.M. Gadzhiev3
1I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, Russian Federation institute of Experimental Medicine, St. Petersburg, Russian Federation 3Vsevolozhsk Clinical Inter-district Hospital, Vsevolozhsk, Russian Federation
ABSTRACT
Aim: to assess the efficacy and safety of the treatment with fixed-dose (FDC) and non-fixed-dose combination of latanoprost 0.005% and timolol 0.5% when switching from monotherapy to enhance IOP-lowering effect in primary open-angle glaucoma (POAG). Patients and Methods: 54 patients (93 eyes) with POAG were enrolled in this 4-week study. All patients were subdivided into three groups depending on the treatment regimen. In group I, latanoprost/timolol FDC dosed in the morning (8 A.M.) was prescribed. In group II, latanoprost/timolol FDC dosed in the evening (8 P.M.) was prescribed. In group III, non-FDC of latanoprost 0.005% dosed in the evening (8 P.M.) and timolol 0.5% dosed in the morning (8 A.M.) and in the evening (8 P.M., 15-minute interval to prevent latanoprost from being washed out by timolol) was prescribed.
Results: by the end of week 4, in group I, IOP has reduced by 4.2 mm Hg (16.8% from the baseline) when measured at 10 A.M. and by 4.1 mm Hg (16.6% from the baseline) when measured at 4 P.M. In group II, IOP has reduced by 4.6 mm Hg (19.1% from the baseline) when measured at 10 A.M. and by 4.4 mm Hg (18.6% from the baseline) when measured at 4 P.M. In group III, IOP has reduced by 3.2 mm Hg (13.6% from the baseline) when measured at 10 A.M. and by 3.3 mm Hg (14.1% from the baseline) when measured at 4 P.M. Interviewing on medication adherence has demonstrated that the average percentage of eye drops taken in time was 63.4% from the required that is lower by 12.7% and 12.2% than in group I and group II, respectively.
Режим уровня
Conclusion: combination of latanoprost and timolol provides additional ¡OP lowering in all three groups. Morning instillation of FDC provides additional ¡OP lowering by 3.2% and2.5% when measured at 10 A.M. and 4 P.M., respectively, as compared with group ¡¡¡. Evening instillations of FDC provide additional ¡OP lowering by 5.5% and 4.5% when measured at 10 A.M. and 4 P.M., respectively, as compared with group ¡¡¡. Evening instillations are more beneficial due to the effect on diurnal ¡OP fluctuations. Our findings demonstrate low rate of adverse side effects.
Keywords: glaucoma, POAG, intraocular pressure, fixed-dose combination, prostaglandin analogues, latanoprost, beta-blocker, timolol, Xalacom.
For citation: Alekseev V.N., Gazizova ¡.R., Gadzhiev A.M. Fixed-dose combination treatment regimen to control intraocular pressure in glaucoma. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2019;19(4):202—205.
Введение
Совершенствование методов диагностики и лечения первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) является одной из центральных проблем офтальмологии из-за высокой медико-социальной и экономической значимости этого заболевания [1]. Глаукома — одна из наиболее распространенных причин слепоты в мире [2]. Уровень инвалидности по зрению среди больных глаукомой остается высоким [3]. Доказанным фактором риска развития и прогрессирования ПОУГ является повышенный уровень внутриглазного давления (ВГД). Целью медикаментозной терапии и хирургии при ПОУГ является снижение уровня ВГД.
При оценке эффективности гипотензивной терапии особое внимание следует уделять суточным колебаниям ВГД. Пиковые значения уровня ВГД в зависимости от индивидуальных особенностей пациента наблюдаются у различных людей в разное время суток, поэтому важно правильно подобрать время приема медикаментов для своевременного понижения уровня ВГД — в те часы, когда наиболее вероятно ожидать его повышение. Так, увеличение уровня ВГД ночью или в ранние утренние часы может достигать до 4,9 мм рт. ст. относительно среднесуточных значений. Так как такие флюктуации не попадают на часы посещения врача-офтальмолога и, соответственно, не фиксируются врачом на приеме, ошибочно делается вывод о компенсированности ПОУГ, и лечение проходит недостаточно эффективно. В исследовании после проведения суточного мониторирования уровня ВГД обнаружили, что у 2/3 пациентов с ПОУГ пиковые значения уровня ВГД приходятся на ночные или ранние утренние часы. Особенно часто это было зафиксировано у пациентов с нестабильным прогрессирующим течением ПОУГ, и 36% из них изменили терапию [4]. Ряд исследователей выделяют суточные колебания уровня ВГД как независимый фактор риска про-грессирования, особенно для нормотензивной и псевдоэкс-фолиативной глаукомы [5, 6].
Благодаря доказанной высокой эффективности и безопасности ведущими гипотензивными препаратами являются аналоги простагландинов, снижающие уровень ВГД путем увеличения оттока водянистой влаги, но не оказывающие влияния на ее продукцию [7, 8]. Другими широко распространенными препаратами являются бета-адре-ноблокаторы, снижающие производство водянистой влаги цилиарным телом. Препараты с различным гипотензивным действием успешно снижают уровень ВГД у пациентов с ПОУГ при совместном применении.
Целью данного исследования является оценка эффективности и безопасности терапии фиксированной (ФК) и нефиксированной комбинацией (неФК) латанопроста 0,005% и тимолола 0,5% (Лат+Тим) при переходе с монотерапии в качестве усиления гипотензивного лечения пациентов с ПОУГ.
Материап и методы
В клиническое исследование, проводившееся на протяжении 4 нед., были включены 54 пациента (93 глаза) с ПОУГ. У всех пациентов морфометрически и периметрически был верифицирован диагноз ПОУГ, начальная или развитая стадия, показатели MD (mean deviation — среднее отклонение) — от -2,0 до -7,0 ДБ. Усиление истилляционного режима проводилось в связи с недостаточным эффектом монотерапии латанопро-стом или тимололом.
Критерии включения в исследование: пациенты старше 40 лет мужского или женского пола с начальной или развитой стадиями ПОУГ, применявшие до начала исследования латанопрост 0,005% 1 р./сут или тимолол 0,5% 2 р./сут на протяжении не менее 1 мес. Уровень ВГД пациентов на момент начала исследования не должен был превышать 30 мм рт. ст. согласно измерениям, проведенным утром в 10:00 в день начала исследования.
Критерии исключения из исследования: офтальмологическая операция у пациента в последние 3 мес. до начала исследования, наличие заболевания у пациента, препятствующего получению достоверных данных тонометрии по Маклакову, пациенты, которым противопоказаны ин-стилляции латанопроста или тимолола.
Пациенты в зависимости от назначенного медикаментозного режима были разделены на 3 группы: в группе I (18 человек, 32 глаза) ФК Лат+Тим назначалась утром (в 8:00), в группе II (18 человек, 30 глаз) проводились вечерние инстилляции ФК Лат+Тим (в 20:00), в группе III (18 человек, 31 глаз) применялась неФК латанопрост 0,005% вечером (в 20:00) и тимолола 0,5% (в 8:00 и вечером около 20:15 — с 15-минутным интервалом для предотвращения вымывания инстиллированного ранее лата-нопроста).
В качестве ФК Лат+Тим пациентам назначался оригинальный препарат Ксалаком. Первая инстилляция происходила в день начала исследования, утром и/или вечером, последняя совершалась утром последнего дня исследования. В 1-й день исследования и в конце каждой недели измерялся уровень ВГД в 10:00 и 16:00. Измерение уровня ВГД проводилось тонометром Маклакова (10 г). Затем среднее значение измерений было использовано для анализа. Пациентам запрещалось использовать другие медикаменты, способные повлиять на уровень ВГД.
В качестве метода анализа приверженности 3 групп применялся опрос пациентов и занесение ответов в базу данных с последующим определением среднего показателя для каждой группы в конце исследования. Обработка полученных данных проводилась с использованием программы Statistica 8.0 (StatSoft Inc., США). Уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался <0,05.
Результаты исследования
При переводе пациентов с недостаточной монотерапии во всех 3 группах через 4 нед. после начала произошло значительное достоверное снижение уровня ВГД (табл. 1). В группе I, использующей ФК Лат+Тим утром, снижение уровня ВГД в конце 4-й нед. составило 4,2 мм рт. ст. (16,8% от исходного) при измерении утром и 4,1 мм рт. ст. (16,6%) при измерении во второй половине дня. При вечернем закапывании ФК Лат+Тим у пациентов в группе II наблюдалось большее понижение уровня ВГД: на 4,6 мм рт. ст. (19,1%) при измерении утром и на 4,4 мм рт. ст. (18,6%) при измерении во второй половине дня. Инстилляция вечером приводит к лучшим результатам, скорее всего, из-за снижения суточных колебаний уровня ВГД. Наименьшее снижение уровня ВГД — на 3,2 мм рт. ст. (13,6%) при измерении в 10:00 и на 3,3 мм рт. ст. (14,1%) при измерении уровня ВГД в 16:00 было выявлено у пациентов группы III, применявших неФК Лат+Тим. Одной из главных причин этого, по всей видимости, является более низкая приверженность терапии. Согласно данным опроса пациентов о соблюдении режима закапывания капель в группе III средний процент принимаемой дозировки препарата от необходимой составил 63,4%, что меньше, чем в I и II группах, на 12,7% и 12,2% соответственно (рис. 1). Пациенты отмечали неудобство 3-кратного закапывания, часто просто забывали капать второй препарат.
Согласно данным исследования уровень ВГД значительно снизился уже к концу 1-й нед.: в группе I на 16,4%
Таблица 1. Средний уровень ВГД в исследуемых группах Table 1. Mean IOP levels in the groups
в 10:00 и на 15,8% в 16:00, в группе II на 17,9% при утреннем измерении и на 18,2% при дневном. В группе III уровень ВГД уменьшился при измерениях в 10:0 и в 16:00 на 13,6% и 13,2% соответственно. После 1-й нед. уровень ВГД оставался стабильным с незначительными колебаниями до конца 4-й нед. На протяжении исследования сохранялась тенденция к более высокому уровню ВГД при измерении в 10:00, чем в 16:00, за исключением показателей групп I и II в конце 2-й нед.
Согласно полученным данным можно сделать вывод о том, что совместное применение латанопроста и тимо-лола эффективнее снижает уровень ВГД, чем при монотерапии, и достаточный результат достигается уже к концу 1-й нед. Наибольшее снижение уровня ВГД при сравнении трех комбинаций было отмечено при инстилляциях ФК Лат+Тим вечером ф>0,05).
Это согласуется также с данными некоторых исследований, в которых показано, что вечернее закапывание оригинальной ФК Лат+Тим (Ксалаком) давало сопоставимое с неФК (Лат+Тим 2 р./сут) снижение среднесуточного уровня ВГД ф=0,06) [9]. При этом вечернее использование Ксалакома является предпочтительным из-за более хорошего контроля ВГД, особенно в утренние часы, и позволяет уменьшить его суточные колебания [10].
На основании анализа побочных реакций препаратов был сделал вывод о хорошей переносимости глазных капель во всех 3 группах. Среди жалоб пациентов отмечались покраснение или раздражение глаза и слезоточивость (табл. 2). Процент пациентов, сообщивших об этих побоч-
Время изме- Уровень ВГД (M±m), мм рт. ст. / IOP levels (M±m), mm Hg
Группа Group рения IOP measurements time 1-й день Day 1 1-я нед. Week 1 2-я нед. Week 2 3-я нед. Week 3 4-я нед. Week 4
I (32 глаза) 10:00 25±2,1 20,9±2 20,7±2,4 20,9±1,3 20,8±1,4
I (32 eyes) 16:00 24,7±1,9 20,8±2,1 20,9±1,8 20,8±1,7 20,6±2,2
II (30 глаз) 10:00 24±2 19,7±1,5 19,5±1,9 19,6±1,1 19,4±1,5
II (30 eyes) 16:00 23,6±1,7 19,3±1,8 19,6±1,5 19,5±2,2 19,2±1,8
III (31 глаз) 10:00 23,6±2,2 20,4±1,9 20,5±1,8 20,6±1,6 20,4±1,6
III (31 eyes) 16:00 23,4±2,3 20,3±2,2 20,4±2,1 20,4±2,1 20,1± 2,3
76,1% 75,6%
63,4%
Группа I Группа II Группа III
Group I Group II Group III
Рис. 1. Приверженность терапии в исследуемых группах Fig. 1. Adherence to treatment in the groups
Таблица 2. Побочные эффекты гипотензивных препаратов в исследуемых группах
Table 2. Adverse side effects of IOP-lowering medications in the groups
Жалоба Complaint Группа I Group I Группа II Group II Группа III Group III
Покраснение Redness 2 2 0
Раздражение Irritation 0 0 2
Слезотечение Increased lacrimation 1 0 0
Всего Total 3 2 2
ных эффектах, был менее 13%. Более серьезных побочных эффектов не наблюдалось.
I Заключение
В результате исследования было выявлено, что при переводе (усилении режима) с монотерапии на инстилляции
2 препаратов (латанопроста и тимолола) происходит значительное дополнительное снижение уровня ВГД во всех
3 группах, независимо от режима и кратности закапывания. При закапывании утром ФК Лат+Тим уровень ВГД по сравнению с неФК снижается дополнительно на 3,2% при измерении в 10:00 и на 2,5% при измерении в 16:00. При вечернем применении дополнительное снижение относительно неФК происходит на 5,5% при измерении в 10:00 и на 4,5% при измерении в 16:00. Инстилляция вечером приводит к лучшим результатам из-за воздействия на суточные колебания уровня ВГД. Согласно полученным данным исследуемые комбинации имеют низкий процент побочных эффектов. В каждой группе не более 13% пациентов сообщали о возникновении покраснения или раздражения глаз.
Литература
1. Fujino Y., Asaoka R., Murata H. et al. Evaluation of Glaucoma Progression in Large-Scale Clinical Data: The Japanese Archive of Multicentral Databases in Glaucoma (JAM-DIG). Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2016;57(4):2012-2020. DOI: 10.1167/iovs.15-19046.
2. Weinreb R.N., Aung T., Medeiros F.A. The pathophysiology and treatment of glaucoma: a review. JAMA. 2014;311(18):1901-1911. DOI: 10.1001/jama.2014.3192.
3. Абышева Л.Д., Александров А.С., Арапиев М.У. и др. Оптимизация лечебно-диагностического процесса у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой. Национальный журнал глаукома. 2016;15(2):19-34.
4. Брежнев А.Ю., Баранов В.И., Куроедов А.В. и др. Суточный мониторинг внутриглазного давления: возможности и перспективы. Национальный журнал глаукома. 2018;17(3):77-85.
5. Kim J.H., Caprioli J. Intraocular Pressure Fluctuation: Is It Important? J Ophthalmic Vis Res. 2018;13(2):170-174. DOI: 10.4103/jovr.jovr_35_18.
6. Брежнев А.Ю. Особенности медикаментозного лечения псевдоэксфолиативной глаукомы. РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016;4:220-223. DOI: 10.21689/23117729-2016-16-4-220-223.
7. Авдеев Р.В., Александров А.С., Бакунина Н.А. и др. Сопоставление режимов лечения больных первичной открытоугольной глаукомой с характеристиками прогрессирования заболевания. Часть 2. Эффективность инициальных режимов гипотензивного лечения. Национальный журнал глаукома. 2018;17(2):65-83.
8. Gazizova I., Avdeev R., Aleksandrov A. et al. Multicenter study of intraocular pressure level in patients with moderate and advanced primary open-angle glaucoma on treatment. Invest. Ophthalmol.Vis.Sci. 2016;57(12):6470. DOI: 10.17816/OV2015143-60.
9. Xing Y., Jiang F.G., Li T. Fixed combination of latanoprost and timolol vs the individual components for primary open angle glaucoma and ocular hypertension: a systematic review and meta-analysis. Int J Ophthalmol. 2014;7(5):879-890. DOI: 10.3980/j.issn.2222-3959.2014.05.26.
10. Takmaz T., A§ik S., Kflrkffloglu P. et al. Comparison of intraocular pressure lowering effect of once daily morning vs evening dosing of latanoprost/timolol maleate combination. Eur J Ophthalmol. 2008;18(1):60-65. DOI: 10.1177/112067210801800110.
References
1. Fujino Y., Asaoka R., Murata H. et al. Evaluation of Glaucoma Progression in Large-Scale Clinical Data: The Japanese Archive of Multicentral Databases in Glaucoma (JAM-DIG). Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2016;57(4):2012-2020. DOI: 10.1167/iovs.15-19046.
2. Weinreb R.N., Aung T., Medeiros F.A. The pathophysiology and treatment of glaucoma: a review. JAMA. 2014;311(18):1901-1911. DOI: 10.1001/jama.2014.3192.
3. Abysheva L.D., Aleksandrov A.S., Arapiev M.U. et al. Optimization of the treatment and diagnostic process in patients with primary open-angle glaucoma. Natsional'nyy zhurnal glaukoma. 2016;15p):19-34 (in Russ.).
4. Brezhnev A.Y., Baranov V.I., Petrov S.Yu., Antonov A.A. 24-hour intraocular pressure monitoring: opportunities and challenges. Natsional'nyy zhurnal glaukoma. 2018;17(3):77-85 (in Russ.).
5. Kim J.H., Caprioli J. Intraocular Pressure Fluctuation: Is It Important? J Ophthalmic Vis Res. 2018;13(2):170-174. DOI: 10.4103/jovr.jovr_35_18.
6. Brezhnev A.Yu. Hallmarks of medical treatment of pseudoexfoliative glaucoma. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2016;4:220-223 (in Russ.). DOI: 10.21689/23117729-2016-16-4-220-223.
7. Avdeev R.V., Alexandrov A.S., Bakunina N.A. et al. Comparison of primary open-angle glaucoma treatment regimens for patients with disease progression characteristics. Part 2. The efficacy of initial hypotensive treatment regimens. Natsional'nyy zhurnal glaukoma. 2018;17(2):65-83 (in Russ.).
8. Gazizova I., Avdeev R., Aleksandrov A. et al. Multicenter study of intraocular pressure level in patients with moderate and advanced primary open-angle glaucoma on treatment. Invest. Ophthalmol.Vis.Sci. 2016;57(12):6470. DOI: 10.17816/OV2015143-60.
9. Xing Y., Jiang F.G., Li T. Fixed combination of latanoprost and timolol vs the individual components for primary open angle glaucoma and ocular hypertension: a systematic review and meta-analysis. Int J Ophthalmol. 2014;7(5):879-890. DOI: 10.3980/j. issn.2222-3959.2014.05.26.
10. Takmaz T., A§ik S., Kurk^uoglu P. et al. Comparison of intraocular pressure lowering effect of once daily morning vs evening dosing of latanoprost/timolol maleate combination. Eur J Ophthalmol. 2008;18(1):60-65. DOI: 10.1177/112067210801800110.
Сведения об авторах:
'Алексеев Владимир Николаевич — д.м.н., профессор кафедры офтальмологии, ORCID iD 0000-0001-8963-7945; 2Газизова Ильмира Рифовна — д.м.н., врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0003-4611-993';
3Гаджиев Абдулла Магомедович — врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0003-4657-6913.
'ФГБОУВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России. '9'0'5, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 4'. 2ФГБНУ «ИЭМ». '97376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. '2.
3ГБУЗ ЛО «Всеволожская КМБ». '88643, Россия, Ленинградская обл., г. Всеволожск, Колтушское шоссе, д. 20. Контактная информация: Газизова Ильмира Рифовна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 2'.08.20'9.
About the authors:
' Vladimir N. Alekseev — MD, PhD, Professor of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-000'-8963-7945; 2Ilmira R. Gazizova — MD, PhD, ophthalmologist, ORCID iD 0000-0003-46''-993';
3Abdulla M. Gadzhiev — MD, ophthalmologist, ORCID iD 0000-0003-4657-69'3.
'I.I. Mechnikov North-Western State Medical University. 4', Kirochnaya str., St. Petersburg, '9'0'5, Russian Federation. 2Institute of Experimental Medicine. '2, Academician Pavlov str., St. Petersburg, '97376, Russian Federation. 3Vsevolozhsk Clinical Inter-district Hospital. 20, Koltushskoe highway, Vsevolozhsk, '88643, Russian Federation. Contact information: Ilmira R. Gazizova, e-mail: ilmiraufa88@ gmail.com.
Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 2'.08.20'9.
