CC BY
100УДК 616.72-002-772
Т.Д. Кужир
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ: ИСТОРИЧЕСКИЕ И СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ
Институт генетики и цитологии НАН Беларуси Республика Беларусь, 220072, г. Минск, ул. Академическая, 27
В обзоре кратко обобщены данные по происхождению, распространению, этиологии, патогенезу и клиническим признакам ревматоидного артрита (РА). Обсуждается влияние аллельных вариантов генов, участвующих в различных клеточных процессах, опосредованной цитокинами сигнальной трансдукции, воспалительном и иммунном ответе. Основная роль главного комплекса гистосовместимости и общего эпитопа, а также вклад не связанных с этим комплексом (non-HLA) генов рассмотрены с точки зрения этнической принадлежности пациентов и серологического статуса болезни. Также затронуты некоторые аспекты эпигенетики и сравнения генетических особенностей РА и ювенильного идиопатического артрита. Представленные в обзоре современные данные указывают на определяющее значение наследственных факторов в этиологии и патогенезе РА, а также на полигенную природу заболевания.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, иммунный и воспалительный ответы, генетический полиморфизм.
Введение
Ревматоидный артрит (rheumatoid arthritis) — системное заболевание соединительной ткани неясной этиологии со сложным аутоиммунным патогенезом, которое преимущественно поражает мелкие суставы, протекая по типу эрозивно-деструктивного полиартрита. История заболевания уходит в глубокую древность, его следы обнаружены на остатках скелетов индейцев, относящихся к 4500 г. до н. э. Признаки, сходные с симптомами ревматоидного артрита, описаны еще во времена Гиппократа, а типичные проявления ревматоидного артрита изображены на картинах фламандских мастеров XV-XVII веков. Свое современное название заболевание получило в середине XIX века.
В настоящее время это заболевание достаточно широко распространено. Оно развивается в среднем и пожилом возрасте преимущественно у женщин, характеризуется болевым и воспалительным синдромом и прогрессирующим течением. Его социальная значимость неоспорима, так как болезнь быстро приводит к потере трудоспособности и инвалидности вследствие деформации и анкилозирования суставов, что крайне ухудшает качество жизни пациента. Несмотря на многовековую историю,
проблема ревматоидного артрита и сейчас стоит достаточно остро, так как до сих пор лечение, даже с учетом современных знаний о патогенетических механизмах, носит скорее симптоматический характер, не достигая своей конечной цели — излечения. Поэтому во всем мире продолжается интенсивный поиск причин ревматоидного артрита и факторов (экзогенных и эндогенных), способствующих его развитию, биологических маркеров ранней диагностики, прогноза клинического течения, индивидуальной чувствительности к терапии, что в комплексе должно способствовать успешной борьбе с этим недугом [1].
1. Эпидемиологическая и клиническая характеристика ревматоидного артрита (РА)
1.1. Эпидемиология РА
Заболеваемость. Ревматоидный артрит распространен по всему миру, и ему подвержены все этнические группы. Болезнь затрагивает от 0,5 до 1% населения планеты, у пожилых эта цифра возрастает до 5%, при этом от 5 до 50 человек на 100 тыс. заболевает ежегодно [2].
Смертность. В 2010 году от ревматоидного артрита в мире умерло около 49 тыс. человек
[3]. Хотя причины смерти у пациентов с РА такие же, как и в общей популяции, смертность этих пациентов в 1,5-1,6 раз выше [4]. РА уменьшает продолжительность жизни в среднем на 3-12 лет [5]. Это подтверждается на когортах разного этнического происхождения, включая австралийскую [6]. Последние данные, полученные на датской популяции, также показывают, что смертность у пациентов с РА на 54% выше, чем у всего населения после выравнивания выборки по возрасту, полу и некоторым другим показателям [7].
Возраст. РА возникает в любом возрасте, однако наиболее часто он проявляется у женщин 40-50-ти лет и несколько позже у мужчин [8].
Гендерные особенности. Женщины болеют РА в 3-5 раз чаще, чем мужчины. В исследовании гендер-специфичности РА на популяции Осло (Норвегия) обнаружено, что в возрасте 50-ти лет частота случаев РА у женщин превышает этот показатель у мужчин в 4-5 раз, тогда как отношение женщин к мужчинам среди пациентов с РА старше 60-70 лет составляет 2:1. Курение увеличивало склонность к РА у мужчин, но не влияло на частоту случаев РА у женщин [9]. Следовательно, такие факторы, как возраст и курение, отражаются на соотношении полов при РА. Наблюдаемые различия могут быть обусловлены половым диморфизмом аутоиммунных заболеваний, в том числе гормональными особенностями, различиями между мужчинами и женщинами в функционировании иммунных систем и др. [10]. По-видимому, «сглаживание» полового диморфизма после 60 лет может происходить за счет перестройки гормонального фона и соответствующих изменений гуморальной регуляции иммунитета.
1.2. Этиология и патогенез РА
Этиология в свете эволюционной истории болезни. Ответ на вопрос об этиологии РА обычно формулируется так: причины до сих пор не известны. По образному выражению W.M. Jefferies (1998), этиология РА иллюзорна (неуловима, призрачна), хотя ее можно объяснить комбинацией трех факторов:недостатком кортизона, весьма существенного для нормального функционирования иммунных систем; нехваткой ди-
гидроэпиандростерона; заражением такими микроорганизмами, как микоплазма, которая обладает относительно слабой вирулентностью, но вызывает воспаление и деструкцию тканей в периартикулярной и артикулярной областях [11]. На этом основании предлагалось включить в схему лечения адрено-кор-тикоидные гормоны и антибиотики.
Интересная статья, рассматривающая проблему этиологии РА с точки зрения эволюции болезни, вышла в 2011 г. [12]. Авторы возвращаются к истории РА, ссылаясь на первое детальное описание симптомов болезни в диссертации Augustin Jacob Landré-Beauvais, датированной 1800 г., где были указаны отличительные черты «ревматизма» и «остеоар-трита». Вторым по значимости своего вклада в формирование представлений о РА оказался английский врач XIX века Alfred Garrod, который провел дифференциацию между подагрой и «ревматической подагрой», названной позже ревматоидным артритом (Garrod, 1858, 1890 — цитируется по Entezami et al., 2011 [12]).
Многие эксперты в этой области склоняются к тому, что упоминания о симптомах РА можно найти еще в трактатах со времен Гиппократа, они отображены на картинах знаменитых художников Ренессанса (особенно фламандской школы) [12]. Все эти свидетельства, включая палеонтологические находки, суммированные авторами (табл. 1), подтверждают существование и широкое распространение болезни со времен Древнего мира. Наиболее интригующей представляется гипотеза о переносе РА из Нового света в Старый, основанная на предположении, что, поскольку наиболее древние находки были сделаны в Америке, то РА передавался после открытия Колумбом Американского континента в страны Старого света посредством «неспецифического вектора». В связи с этой гипотезой серьезно обсуждалась проблема «эпидемии» ревматоидного артрита в Европе в XVI-XVII столетиях [13].
Что подразумевается под «неспецифическим вектором»? Возможно, это инфекционный агент, который и сейчас не исключается как один из экзогенных факторов, способствующих развитию РА [14]. Микробные патогены, такие как бактерии, различные вирусы (ретро-
Таблица 1
Опубликованные данные палеонтологических исследований ревматоидного артрита [12]
Время происхождения образца Год находки Место находки Гипотетическое происхождение
4000-1000 до н. э. 1917 Египет Древнее происхождение
3000-1000 до н. э. 1988 Алабама От Нового света* в Старый свет **
2750-2625 до н. э. 1897 Египет Древнее происхождение
2500-1900 до н. э. 1988 Швеция Древнее происхождение
2290-2040 до н. э. 1990 Кентукки Новый свет, старый свет
1300 до н. э. 1940 Нижний Египет Древнее происхождение
800 до н. э. 1988 Огайо Новый свет, старый свет
400-1 до н. э. 1985 Дания Древнее происхождение
339-210 до н. э. 1979 Сицилия Древнее происхождение
100 до н. э. 1983 Англия Древнее происхождение
700-1450 н. э. 1989 Судан Древнее происхождение
900-1536 н. э. 1992 Дания/Швеция Древнее происхождение
1400 н. э. 1981 Англия Древнее происхождение
1500 н. э. 2002 Италия Древнее происхождение
1666 н. э. 2009 Италия Древнее происхождение
Примечание. * Новый свет — Американский континент; ** Старый свет — Евразия, Африка
вирусы, парвовирус B19, вирусы рубелла, Эпштейн-Барра и другие возбудители герпеса) рассматриваются как потенциальные триггеры РА. Появляется все больше доказательств, что изменения в составе и функциях слизистых оболочек, особенно кишечная микробиота, тесно связаны с РА [15, 16].
Другим важным фактором окружающей среды, влияющим на развитие РА, считается курение, поскольку сигаретный дым может оказывать модулирующий эффект на врожденную и приобретенную иммунные системы [17]. Дополнительные аргументы в пользу этиологической значимости этого фактора найдены с применением современных биотехнологий. С помощью иммунночипов (Illumina), включающих 195 586 генетических маркеров, проанализировано более пяти тысяч образцов от пациентов с серопозитивным и серонегативным артритом [18]; полученные данные подтверждают комплексное взаимодействие генетических и средовых факторов
и регуляторную роль курения в развитии этого заболевания.
Таким образом, современные представления об этиологии РА отвечают следующим принципам [12]:
1. Ревматоидный артрит не является болезнью недавнего происхождения; заболевание имело место тысячи лет назад, но его распространение, по-видимому, отличалось от его нынешнего географического профиля.
2. Ревматоидный артрит возникает как ответ на стимулы окружающей среды и обусловлен генетически детерминированной чувствительностью индивида.
3. Подлинность и источники этих стимулов или инициирующие события все еще не полностью изучены; те или иные триггеры могут быть важными для различных подгрупп пациентов.
Патогенез РА. Поражение суставов при РА развивается в результате хронического воспаления синовии при взаимодействии рези-
дентных клеток, таких как фибробластоподоб-ные синовиоциты, с клетками врожденного (макрофаги, дендритные клетки, тучные клетки, нейтрофилы) и адаптивного иммунитета (например, В- и Т- лимфоциты).
Патологический процесс складывается из следующих этапов [19, 20]:
1. Синовиоциты приобретают черты макрофагов, выделяют провоспалительные цитоки-ны (фактор некроза опухоли альфа, интерлей-кины), становятся антиген-презентирующими клетками и вызывают активацию Т-хелперов 1 типа.
2. В клетках синовиальной жидкости и в синовиальной оболочке сустава появляется большое количество Т-хелперов, выделяющих гамма-интерферон и активирующих макрофаги.
3. Активированные макрофаги и моноциты продуцируют провоспалительные цитокины, которые, в свою очередь, повышают концентрацию нейтрофилов, активируют остеокласты, что способствует остеопорозу костной ткани и хроническому воспалению.
4. В крови и синовиальной жидкости значительно повышается концентрация плазматических клеток, продуцирующих иммуноглобулины.
5. Выделение эндотелиального фактора роста способствует разрастанию капилляров синовиальной ткани. Ангионеогенез и пролиферация активных фибробластоподобных синовиоцитов приводят к образованию паннуса — агрессивной ткани, имеющей признаки опухолевого роста.
6. Образование иммунных комплексов в крови способствует активации комплемента и повреждению микроциркуляторного русла, что объясняет висцеральные проявления ревматоидного артрита. На поздних этапах ревматоидного артрита пролиферативные процессы (рост паннуса) могут не зависеть от аутоиммунных механизмов и поддерживаются автономно.
К тому, что известно о патогенезе ревматоидного артрита, необходимо добавить, что в последние годы особый интерес вызывает формирование нейтрофильной внеклеточной «ловушки» (так называемый «NETosis») для разрушения иммунологической толерантности и поддержания аутоиммунной и воспалительной реакции при РА. NETosis представляет первичный защитный механизм, формирую-
щийся на ранних ступенях воспалительного каскада [21]. При РА нейтрофилы из синовиальной жидкости и периферической крови проявляют повышенный NETosis после стимуляции сывороточными антителами, тогда как спонтанный — ассоциирован с увеличенной продукцией активных форм кислорода. Среди компонентов нейтрофильной ловушки описан ряд цитоплазматических и внеклеточных цитруллиновых антигенов, которые могут служить мишенями для аутоантител и действовать как индукторы последующего образования NET при ревматоидном и ювениль-ном идиопатическом артритах [22]. Показано, что 40% синовиальных В-клеток проявляют агрессивность против цитруллиновых гисто-нов, следовательно, нейтрофильные ловушки могли бы представлять источник цитруллино-вых антигенов, обуславливая аутоиммунный ответ при РА [23].
Что касается адаптивной иммунной системы, то нарушенная регуляция ее ответа также существенно влияет на развитие РА, так как многие типы T-лимфоцитов являются «активными игроками» на поле патологического процесса, поддерживая воспаление путем продукции ряда сигнальных молекул [21]. В этой цепи событий одно из ведущих мест занимает индукция цитокинов и хемокинов [20]. Установлено, что такие цитокины как TNFa, IL-1, IL-17 стимулируют воспаление и деградацию кости и хряща. Дисбаланс между содержанием и активностью про- и противовоспалительных цитокинов приводит к муль-тисистемным осложнениям иммунитета. Кроме того, уровень цитокинов в сыворотке или плазме крови пациентов с РА позволяет судить о тяжести болезни.
Таким образом, в патогенезе РА участвуют различные процессы и множество компонентов. Нарушение регуляции врожденного и приобретенного иммунитета происходит на разных стадиях развития заболевания. Клетки иммунного ответа, растворимые медиаторы, адгезивные молекулы и аутоантитела вносят свой вклад в развитие воспаления и структурных изменений суставов и внутренних органов. Понимание механизмов, лежащих в основе патогенеза РА, будет содействовать разработке новых более эффективных средств и способов лечения заболевания.
1.3. Клиническая характеристика и диагностические критерии РА
Для диагностики ревматоидного артрита используются классификационные критерии, разработанные Американской ассоциацией ревматологов (ARA) и Европейской лигой ассоциаций ревматологов (ELAR). Классификация 1987 г. включает следующие критерии [24]: утренняя скованность; артрит 3-х или большего числа суставов; артрит суставов кисти; симметричный артрит; подкожные узелки; рентгенологические изменения; положительный ревматоидный фактор (РФ).
Однако клиническая практика показала недостаточную состоятельность этих критериев, чтобы провести отчетливое разграничение между пациентами, у которых развивается либо не развивается персистирующий (хронический) или эрозивный артрит. Это вызвало потребность в создании новой системы классификационных критериев, которая могла бы справиться с такими задачами, способствуя диагностике заболевания на ранних стадиях. Новая классификация, разработанная со-
вместными усилиями ARA и ELAR в 2010 г., сосредоточена на идентификации у пациентов с начинающимся синовитом факторов, указывающих на высокий риск развития персисти-рующего и/или эрозивного артрита [25]. Эта система предполагает установление баллов от 0 до 10 по основным диагностическим направлениям, в частности: вовлеченности суставов в воспалительный процесс, серологическим показателям, реактантам острой фазы воспаления, продолжительности артрита (табл. 2).
2. Генетические факторы патогенеза РА
2.1. Семейный РА
Часто РА имеет семейную историю. Об этом свидетельствуют исследования на близнецах и мониторинг заболеваемости в семьях. Так, на близнецовых когортах Финляндии и Великобритании доказано, что наследуемость этого заболевания составляет 65% [95% CI = 50-77] и 53% [95% CI = 40-65] соответственно [26]. Среди тайваньского населения (n = 23 658 577)
Таблица 2
Критерии диагностики РА [25]
Критерии Баллы
Критерий Л. Поражение суставов:
1 крупный сустав 0
2-10 крупных суставов 1
1-3 мелких суставов (с и без поражения крупных суставов) 2
4-10 мелких суставов (с и без поражения крупных суставов) 3
>10 суставов (хотя бы 1 мелкий сустав) 5
Критерий В. Аутоиммунная серология:
Отрицательный РФ или негативные А1ТТЩ/АГРА 0
Низко-положительный РФ или низко-положительные ЛЦЦП/ЛСРЛ 2
Высоко-положительный РФ или высоко-положительные АЦЦП/ЛСРЛ 3
Критерий С. Острофазовые реактанты:
Нормальный СРБ и нормальная СОЭ 0
Повышенный СРБ и повышенная СОЭ 1
Критерий Б. Длительность симптоматики:
<6 недель 0
>6 недель 1
Примечание. Сумма баллов меньше 6 позволяет исключить диагноз РА, однако такие пациенты нуждаются в повторном обследовании, в результате чего баллы могут быть набраны кумулятивно. АЦЦП — антитела к циклическому цитруллини-рованному пептиду; СРБ — С реактивный белок
было обнаружено 37 482 пациентов с РА и оценен семейный риск развития этого заболевания [27]. Относительный риск выявления РА составил: ЯЯ [95% С1] = 328,27 [135,95-795,63] для близнецов пациентов с РА; 11,97 [8,68-16,52] для сестер и братьев; 4,86 [4,16-5,67] для родителей; 4,65 [3,9-5,50] для потомства и 2,32 [1,83-2,95] для супругов. Данные свидетельствовали, что примерно 2/3 всех фенотипов РА обусловлены семейными факторами. Несколько раньше на шведской популяции путем оценки стандартизованного показателя заболеваемости (как аналога относительного риска) было установлено, что он составляет 3,02 в потомстве родителей про-бандов РА, 4,64 — у братьев и сестер, 9,31 — в мультиплексных семьях, где у нескольких членов диагностировано заболевание, 6,48 — у близнецов и только 1,17 — у супругов [28]. Все перечисленные данные указывают на большой вклад наследственности в формирование чувствительности популяций к этому заболеванию.
2.2. Гены главного комплекса гистосов-местимости
Роль главного комплекса гистосовмести-мости в иммунитете. Поскольку РА развивается как генетически детерминированный аутоиммунный ответ на внешние стимулы, то основу патогенеза этого заболевания образует триада из генетической предрасположенности, воздействия окружающей среды и аутоимму-нитета, которую также справедливо называют «бермудским треугольником» [29]. В этой триаде перевес приходится на наследственность, вклад которой, по данным разных авторов, оценивается в 60-70%, при этом он примерно одинаков для серонегативного и серопозитивного артрита [26, 30].
Среди возможных генетических факторов, способствующих развитию заболевания, в первую очередь обратили внимание на гены главного комплекса гистосовместимости (МНС). Гены этого комплекса кодируют гли-копротеиды, локализующиеся на клеточной мембране. Они обеспечивают презентацию фрагментов антигенов микроорганизмов, попадающих в организм, Т-лимфоцитам, которые уничтожают зараженные клетки или стимулируют другие клетки (В-клетки и ма-
крофаги), координируя действие различных компонентов иммунной системы в подавлении инфекции. У человека MHC исторически называется лейкоцитарным антигеном человека — HLA (Human Leucocyte Antigen), а кодирующие его гены находятся на хромосоме 6 (6p21) [31]. HLA-белки регулируют иммунный ответ на чужеродные антигены и сами являются сильными антигенами, которые подразделяются на классы I и II. Антигены I класса необходимы для распознавания трансформированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами; антигены II класса обеспечивают взаимодействие между Т-лимфоцитами и макрофагами в процессе иммунного ответа.
Рисковая значимость общего эпитопа. Ранее установлено, что определенные аллели HLA-DRB1*01 (HLA-DR1) и HLA-DRB1*04 (HLA-DR4) ассоциированы с чувствительностью к РА. Тогда как QKRAA, QQRAA и KKRAA аминокислотный мотив цепи DRP, известный как общий эпитоп (shared epit-ope, SE), повышает чувствительность к РА, DERAA мотив обеспечивает протекторные эффекты. На основе этих данных сформулирована SE гипотеза [32]. Существует сложная иерархия факторов риска, обусловленная различными HLA-DRB1 генотипами. Как уже обсуждалось, SE аллели (HLA-DRB1*01, DRB1*04, DRB1*10) проявляют наиболее строгую ассоциацию с чувствительностью к болезни; тем не менее, представляют интерес и другие, не относящиеся к общему эпи-топу HLA-DRB1 аллели. К таковым относятся DRB1 *13 (HLA-DR13) и DRB1 *15 (HLA-DR15) [29]. Оказалось, что DRB1*1301, *1302 и *1304 аллели связаны с DERAA мотивом и могут снижать вероятность возникновения ACPA-положительного или ACPA-отрицательного полиартрита. Данные относительно HLA-DRB1*15 аллеля противоречивы, однако обнаружена его ассоциация с более высоким уровнем АЦЦП/ACPA [33]. Описана семья, у шести членов которой диагностирован РА в двух поколениях; интересно, что четверо из шести пациентов несли DRB1*15 генотип [34].
Связь генов HLA с серологическими показателями. Такие серологические показатели, как ревматоидный фактор (РФ) и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП/ACPA), предопределяют клинический
диагноз ревматоидного артрита. В зависимости от наличия или уровня этих показателей РА относят либо к серопозитивному, либо к се-ронегативному; в процентном отношении они составляют 75-85% и 15-25% соответственно [35]. Применение современных молекулярных технологий указывает на отсутствие каких-либо фундаментальных различий между РФ-положительным и РФ-отрицательным артритами [36]. Однако изучение связи генов главного комплекса гистосовместимости с развитием серонегативного и серопозитивного артрита в шведской и североамериканской популяциях продемонстрировало альтернативное распределении генотипов/аллелей НЬЛ-БКВ1 между двумя типами заболевания: так, эти аллели представляли существенный фактор риска для ЛСРЛ-положительного РА в отличие от ЛСРЛ-отрицательного артрита [37, 38].
Связь между определенными HLЛ аллелями и наличием или уровнем АЦЦП/ЛСРЛ в крови пациентов подтверждается тем, что из 2221 SNPs в пределах МНС района 229 тесно ассоциированы с серопозитивным артритом, и ни один из них не выявляется при серонега-тивном заболевании [37]. Данные могут свидетельствовать о том, что влияние аллелей/ генотипов главного комплекса гистосовмести-мости на чувствительность к РА опосредовано их взаимодействием с другими генами и вмешательством в регуляцию продукции аутоан-тител [29].
В отличие от европейских, мета-анализ данных широкогеномных исследований японской популяции (670 случаев ЛСРЛ-отрицательного артрита и 16 891 контрольных образцов, протестированные по 1 948 138 маркерам) продемонстрировал ассоциацию этого типа заболевания с ЗКР ге6904716 в LEMD2 сайте локуса Н1Л (р = 5,7*10"8) [39]. Среди проанализированных вариантов, относящихся и не относящихся к главному комплексу ги-стосовместимости, найдено много перекрывающихся SNPs, что позволило авторам сделать вывод о большом вкладе генетических факторов риска серопозитивного РА в развитие серонегативного артрита.
Этническая специфичность генетического влияния на развитие РА. При изучении этого вопроса установлено фактическое отсутствие различий по частоте отдельных генотипов/
аллелей локуса HLЛ между субпопуляциями африканского происхождения и европеоидами, по крайней мере, в Великобритании [40]. Изучение генетической составляющей РА в Латинской Америке затруднено из-за большой гетерогенности народонаселения входящих стран [41]. Тем не менее, при обследовании популяций испанского происхождения и индейцев установлена строгая ассоциация РА с ^Л-БИВ1 геном и валидизирована SE гипотеза для латиноамериканских популяций [42]. На основании обширного GWAS-исследования подтверждена ассоциация РА с районом HLЛ класса II и некоторыми другими генами, связь с которыми ранее показана в европейских и азиатских популяциях [43]. Азиатские этнические группы, в том числе населяющие Малайзию, по всей вероятности, проявляют аналогию с населением европейского происхождения: у них также отсутствует ассоциация ряда аллелей общего эпитопа с се-ронегативным полиартритом [44].
Анализ представленных данных литературы показывает, что от 30 до 50% наследственности при РА детерминированы генами главного комплекса гистосовместимости. Установлена высокая статистическая значимость полиморфного локуса НЬЛ как фактора риска развития болезни [45]. Несмотря на долгую (с 1976 г. [46]) историю изучения вклада локуса НЬЛ в предрасположенность к РА и современные данные полногеномных исследований, которые значительно расширили представления о генетической составляющей патогенеза этого заболевания, еще остаются «белые пятна» в этой области знаний. Так, до 2012 г. предполагалось, что HLЛ аллели ассоциированы исключительно с серопозитивным артритом, но позже появились работы, указывающие на связь SE с серонегативным РА. Среди них, кроме уже упомянутого исследования японских авторов, есть и другие, выполненные в европейских странах [47, 48]. Все это свидетельствует, что накопление научной информации открывает новые грани генетического влияния на возникновение и течение болезни. Поэтому дальнейшее изучение своеобразия эффектов генов главного комплекса гистосовместимо-сти относительно РА в зависимости от этнической принадлежности пациентов и серологического подтипа заболевания по-прежнему
актуально и с точки зрения фундаментальной науки, и для практической медицины.
2.3. Гены, не относящиеся к главному комплексу гистосовместимости
Non-HLA гены. Дополнительно к HLA-DR аллелям выявлена роль других (так называемых «non-HLA») генов, не относящихся к главному комплексу гистосовместимости. Среди таких генов наиболее сильные ассоциации первоначально установлены для PTPN22 и IL23R (цитируется по [29]). Особый интерес представлял ген PADI4, кодирующий пепти-дил-аргинин-деиминазу 4 — энзим, вовлеченный в образование цитрулиннированных белков, — ключевое биохимическое событие в патогенезе РА. Ассоциация этого гена с РА показана на азиатских популяциях, но ее не удалось установить на европеоидах [49, 50]. Более поздние исследования с учетом молекулярных путей, задействованных в иммунном и воспалительном ответе, позволили выявить другие значимые для патогенеза РА локу-сы, такие как TRAFI, CTLA4, ^5, STAT4, FCGR3A, IL6ST, К2М, CCL2I, CCR6,
CD40 (табл. 3) [29, 51].
В ряде случаев варианты полиморфных ло-кусов повышали риск развития РА в различных этнических группах, тогда как другие, наоборот, проявляли этническую специфичность. Например, обнаружена ассоциация STAT4 ге7574865 Т аллеля с РА как в европейских, так и азиатских популяциях (ОЯ [95% С1] = 1,3 [1,195-1,414] р < 0,001; ОЯ [95% С1] = 1,216 [1,135-1,303],р < 0,001 соответственно) [52]. Стратификация пациентов по этнической принадлежности в другой работе показала, что PTPN22 Т аллель, СТ+ТТ генотипы, STAT4 Т аллель и STAT4 GT+TT генотипы статистически значимо ассоциированы с РА у лиц европейского, азиатского и африканского происхождения, в то время как PTPN22 ТТ генотип был связан с РА у европейцев, но не у азиатов и африканцев, а STAT4 ТТ генотип — с РА у европейцев и азиатов, но не у африканцев [53].
Для TRAFI/C5, CD40, и CCL2I SNPs не найдено каких-либо доказательств в пользу их ассоциации с РА в корейской популяции [54]. Установлена связь полиморфизма в локусе PTPN22 для европейских популяций, а в локусе PADI4 — для популяций азиатского про-
исхождения [55]. Что касается локусов FCGR, то хотя полиморфизм FCGR3B не влиял на чувствительность популяций к РА, FCGR2A и FCGR3A проявляли ассоциацию с заболеванием у европейцев, оставаясь нейтральными у азиатов [56].
Следовательно, в отличие от «перекрывания» или совпадения эффектов HLA генов в популяциях различного этнического происхождения, многие мета-анализы демонстрируют несходство между европеоидами и азиатами, а также другими этническими группами по влиянию non-HLA генов на их чувствительность к РА.
GWAS: перспективы, ограничения, результаты. В последнее время широко распространился полногеномный поиск ассоциаций (GWAS), основная цель которого заключается в идентификации генетических факторов риска, что позволяет глубже проникать в биологическую суть восприимчивости к болезни и на этой основе разрабатывать новые стратегии профилактики и лечения [70]. В таких исследованиях геномы группы пациентов с определенным заболеванием сравниваются с геномами контрольной группы, включающей в себя схожих по возрасту, полу и другим признакам здоровых людей. В отличие от методов, которые проверяют один или несколько конкретных участков генома, полногеномный поиск ассоциаций использует последовательность ДНК целиком, при этом не выявляются мутации, ставшие причиной заболевания, а лишь устанавливается более или менее значительная связь с заболеванием или его признаком единичных нуклеотидных замен в полиморфных локусах [71].
Следует отметить некоторые проблемы и ограничения GWAS. К ним относятся отсутствие во многих случаях четкого соответствия между тестовой и контрольной популяциями, недостаточный объем выборок, необходимость повторных испытаний в других популяциях для подтверждения выявленных ассоциаций. Кроме того, следует учитывать, что такой подход может быть проблематичным из-за возможных ложноположительных результатов [71]. Интерпретация результатов GWAS осложняется необходимостью картирования некоторых идентифицированных вариантов генов [72] и тем обстоятельством, что многие
Таблица 3
Локусы, не относящиеся к главному комплексу гистосовместимости, значимо влияющие на
риск возникновения РА
Гены кандидаты Локализация Продукты и их функции Связь с РА [ссылка]
PTPN22 1р13.2 Протеин-тирозин фосфатаза нерецепторного типа 22; действует как негативный регулятор Т-клеточного сигна-линга [53, 57]
TRAF1/C5 9q33-34 фактор 1, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли; участвует в сигнальной трансдукции [58]
STAT4 2q32.2-2q32.3 Сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 4, способствует активации внутриклеточной сигнальной сети цитокинами [52, 53, 59]
CTLA4 2q33.2 Антиген 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами; относится к иммуно-глобулинам и передает ингибирующий сигнал Т-лимфоцитам [60, 61]
PADI4 1р36.13 Пептидил-аргинин-деиминаза 4, превращает аргинино-вый остаток в цитруллиновый [49*, 62]
IRF5 7q32.1 Фактор 5, связанный с интерфероном, — транскрипционный фактор, участвует в активации интерферона в ответ на заражение вирусом [63, 64]
FCGR Ц23.3 Fc гамма-рецептор, связывается с Fc районом гамма-иммуноглобулина [56*]
К2М, К2Ш 10р15.1 Рецепторы интерлейкинов 2 А и В — участвуют в сигнальной трансдукции при воспалении [65]
CD40 20q13.12 CD40 — рецептор антиген-презентирующих клеток, играет существенную роль как посредник в иммунном и воспалительном ответах [66, 67]
CCL21 9р13.3 С-С-мотив хемокинового лиганда 21, подавляет гемопоэз и стимулирует хемотаксис, эффективный хемоаттрактант для лимфоцитов [54*, 68]
CCR6 6q27 С-С хемокиновый рецептор 6, регулирует миграцию и накопление дендритных и Т клеток при иммунном и воспалительном ответах. [69]
Примечание. *Найдены этнические различия между эффектами вариантов генов на предрасположенность к РА
ассоциации, установленные на сегодняшний день, касаются интронов и промоторных областей генов, что предполагает большую, чем заранее ожидалось, роль некодирующих SNPs в развитии широко распространенных заболеваний [73]. Тем не менее, результаты GWAS представляют огромный интерес, так как расширяют диапазон вовлеченных генов и углубляют наши знания о генетической природе заболевания.
Остановимся на наиболее значимых результатах GWAS последних лет. Перепроверка
установленных ранее в индивидуальных испытаниях локусов риска РА показала, что не все они преодолевают принятый для GWAS «порог» статистической значимости < 5*10-8) [74]. Кроме известных, открыто еще семь ло-кусов, ассоциированных с риском развития серопозитивного РА и верифицированных в независимых популяциях. По итогам этой работы выявлен 31 локус, детерминирующий генетическую предрасположенность европейского населения к РА. В 2012 г. опубликованы результаты исследования 11 475 индивидов
с РА и 15 870 контрольных субъектов европейского происхождения по 129 464 маркерам [75], в котором идентифицировано 14 новых локусов, что увеличило число подтвержденных локусов риска РА для европейского населения до 46. Девять из них ассоциированы с РА в целом, а пять — с АЦЦП/ЛСРЛ-позитивным артритом. В этом же году было выявлено 9 новых локусов для населения Японии и представлены доказательства их перекрывания с европейскими популяциями [76].
В 2014 г. опубликованы итоги исследования когорты, объединяющей более 100 тыс. лиц европейского и азиатского происхождения (29 880 случаев РА и 73 758 контрольных образцов), по 10 млн SNPs [77]. В рамках этой работы открыты 42 новых локусов риска РА, дополняющих уже имеющиеся до 101, и идентифицировано 98 генов-кандидатов, принадлежащих к разным патогенетическим путям. Характерно, что среди 42 новых локу-сов, ассоциированных с РА в общей выборке при р < 5*10-8, большая часть (27) проявляла такую же связь у европеоидов, а меньшая часть (6) — у азиатов. Остальные ассоциации установлены на более низком уровне значимости. Несомненным достоинством этой работы является классификация генов риска в зависимости от их участия в различных звеньях иммунитета. Показано, что большая часть аллелей риска ассоциирована с нарушениями регуляции иммунитета, комбинированным иммунно-дефицитом, а также относится к молекулярным путям В-, Т-клеточного иммунитета и опосредованной цитокинами сигнальной трансдукции. Продемонстрирована общность ассоциаций некоторых генов с раком крови, что вместе с предыдущими находками указывает на вклад вполне определенных генетических факторов, молекулярных путей и типов иммунных клеток в патогенез РА. Кроме того, обнаружено, что ряд генов может служить мишенями для улучшенной терапии РА, и подтверждена важность генетических исследований для развития таргетной терапии заболевания.
Мета-анализ 2016 г. результатов 22-х GWAS (14 361 случаев РА и 43 923 контрольных образцов из 18 исследований европеоидов, 4873 случаев РА и 17 642 контроля из 4 исследований азиатов) выявил 221 ген, ассоциированный
с РА [78]. Этот новый перечень включал 71 перекрывающийся ген, 76 — специфичных для европейцев и 74 — специфичных для азиатов генов, свидетельствуя, что этнические вариации должны учитываться в этиологии заболевания. Кроме того, было обнаружено, что свойственные лицам азиатского происхождения гены образуют кластеры в пределах хромосомы 6, тогда как для «европейских» генов характерно распределение по множеству хромосом, с чем, возможно, связана высокая генетическая гетерогенность РА у европейцев. Более половины вновь идентифицированных у азиатов аллельных вариантов относится к семейству гистоновых (1H) генов, которые составляют меньше 1/10 всех «европейских» генов. Общеизвестно, что гистоны играют центральную роль в регуляции транскрипции, репарации ДНК, репликации и стабильности хромосом, что в комплексе с новыми данными проливает свет на этнические различия в этиологии и патогенезе РА.
Полногеномный поиск ассоциаций и мета-анализ целого ряда таких исследований с каждым годом пополняет список генов, вносящих существенный вклад в генетическую предрасположенность к РА, вскрывая причины генетической гетерогенности заболевания и подтверждая актуальность изучения генетических факторов риска его развития в определенных этногеографических условиях. Предположительно для белорусской популяции представляют интерес гены, наиболее тесно связанные с РА у европеоидов. Из ранее установленных к таковым можно отнести: HLA-DRB1 (rs6910071), подтвердивший ассоциацию на уровне p < 10-299, PTPN22 (rs2476601), связь которого с РА доказана при p = 9,1*10-74, TNFAIP3 (rs6920220), ассоциированный с РА при p = 8,9*10-13 [74]. Среди перекрывающихся вновь выделенных аллельных вариантов наиболее тесную ассоциацию у европеоидов проявляли: HLA-F (OMIM 143110) при p = 1,03E-31; HLA-DMA (OMIM 142855) при p = 2,75E-133; HLA-G (OMIM 142871) при p = 3,34E-34. Среди специфичных для европеоидов к таким относились: PHTF (putative homeodomain transcription factor 1, OMIM 604950) ассоциирован с РА при p = 1,74E-147; RPS18 (ribosomal protein S18, OMIM 180473) ассоциирован с РА при p = 9,49E-37) [78].
Однако необходимо помнить, что указанные ассоциации установлены благодаря мета-анализу объединенных выборок, общая численность которых достигала нескольких десятков тысяч, тогда как проведение исследований в конкретных популяциях сталкивается с проблемой малых выборок, как правило, недостаточных для доказательства статистической значимости наблюдаемых отклонений в распределении генотипов/аллелей. Тем не менее, поскольку перечисленные генетические варианты обладают уже доказанной высокой рисковой значимостью, их присутствие укажет на предрасположенность носителей к РА, а включение таких лиц в группы тщательного медицинского мониторинга будет способствовать более эффективной профилактике и ранней диагностике заболевания. Другое ограничение вытекает из множества генов, вовлеченных в патогенез РА. При столь обширном спектре генетических вариантов риска их индивидуальный вклад, за исключением единичных (например, HLA), очень невелик. В большинстве случаев показатель отношения шансов (ОЯ) не превышает 1,5, поэтому представляется целесообразной оценка влияния комбинированных генотипов, так как по аналогии с онкологическими заболеваниями можно ожидать значительное усиление небольших эффектов SNPs при их «коллективном» воздействии на риск возникновения болезни [79].
2.4. Эпигенетика РА
За последние 10 лет существенно обогащены знания по генетике ревматоидного артрита; идентифицированы гены-кандидаты, ответственные за предрасположенность к заболеванию, среди которых доминирующее положение занимают множественные рисковые аллели в пределах HLA-DRBI локуса [32, 80]. Однако, кроме генетического полиморфизма, в развитие и проявление симптомов болезни весомый вклад вносит экспрессия тех или иных генов и их продуктов. Об этом свидетельствует создание лекарственных средств, направленных на прицельное подавление фактора некроза опухоли и других цитокинов, играющих центральную роль в воспалительном каскаде [81].
Естественным способом регулирования экспрессии генов является посттранскрипционная модификация гистона и метилирование
цитозиновых оснований ДНК, что изменяет доступность хроматина и транскрипцию путем связывания транскрипционных факторов с промоторными сайтами [82]. Поэтому изучение эпигенетики РА помогает понять, почему генетически предрасположенные индивиды в одном случае поражаются болезнью, а в другом нет, и объяснить наблюдаемую гетерогенность как симптомов заболевания, так и его ответов на лечение [45, 83, 84].
Данные по эпигенетике РА пока ограничены, однако анализ метилирования ДНК Т-лимфоцитов и фибробласто-подобных сино-виоцитов от пациентов с РА показал глобальное гипометилирование по сравнению с контролем [85]. Широкогеномное исследование фибробласто-подобных синовиоцитов от пациентов с РА или остеоартритом выявило изменения в метилировании множества локусов, связанных с движением, адгезией и транспортом клеток [86]. При исследовании паттерна метилирования в промоторе гена IFNG, кодирующего растворимый цитокин, принадлежащий к II классу интерферонов, обнаружено гипоме-тилирование в CD4+CD28- T клетках по сравнению с CD4CD8+ T клетками, что сопровождалось продукцией повышенного уровня IFN-y после TCR (T-cell receptor) стимуляции, то есть стимуляции комплекса мембранных белков, участвующих в активации Т-лимфоцитов [87]. Более реалистичным для клинической практики представляется изучение процесса метилирования как терапевтической мишени [84]. Существует ряд эффективных медикаментозных средств против РА, однако часть пациентов положительно реагирует на лечение, тогда как другие невосприимчивы. В идеале было бы полезно идентифицировать тех, кто не отвечает на лечение, используя для этой цели паттерны метилирования как предикторы терапевтических ответов [84].
2.5. Клинические и молекулярно-генети-ческие особенности ревматоидного артрита в сравнении с ювенильным идиопатиче-ским артритом
Различия между ревматоидным артритом и ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА), прежде всего, касаются сроков манифестации: ЮИА поражает детей от одного года до 16 лет; ревматоидный артрит развивается
у взрослых в любом возрасте от 18 лет и старше с преимущественным дебютом по разным оценкам от 40 до 70 лет. Различия отражены в классификации заболеваний. ЮИА по классификации ILAR имеет 7 подтипов, включая олигоартрит, серонегативный и серопозитив-ный полиартрит, системный, псориатический и энтезит-связанный артрит, а также недифференцированный артрит [88], тогда как ревматоидный артрит взрослых рассматривается отдельно и нуждается в дифференциальной диагностике от остеоартрита, псориатиче-ского артрита, подагры, реактивного артрита и других типов воспалительных заболеваний суставов [89]. В табл. 4 приведены некоторые клинические признаки трех основных типов артрита, которые позволяют дифференцировать их друг от друга.
Между РА и ЮИА больше сходства вследствие общности иммунно-патогенетических механизмов [19, 90]. Характерно одинаковое гендерное предпочтение, так как чаще болеют девочки и женщины. Тем не менее, наблюдаются различия по серологическим показателям: в детском и подростковом возрасте чаще диагностируется серонегативный артрит [88], тогда как у взрослых в 75-85% случаев — се-ропозитивный артрит [35].
Семейную историю имеют от 15% до 30% пациентов с ЮИА [91, 92], а доля наследственности у взрослых оценивается еще выше: 60-70% [26, 30], хотя последние исследования на близнецах и сибсах пробандов с ЮИА указали на больший, по-видимому, сравнимый с РА взрослых, вклад наследственности [93]. Значительная часть генетической компоненты у взрослых обусловлена генетической изменчивостью гена НЬЛ в области общего эпитопа: до 70% пациентов с РА отличаются аллельным полиморфизмом этого локуса [32, 80]. До недавнего времени считалось, что эти аллели связаны исключительно с серопозитивным артритом. Вклад полиморфизма генов HLЛ в ЮИА существенно ниже (не более 13% [94]), что, по-видимому, объясняет значительно меньшую встречаемость серопозитивного артрита у детей. У пациентов с ЮИА идентифицированы варианты генов риска, перекрывающиеся с генами, увеличивающими предрасположенность к РА у взрослых [95]. К ним гарантированно можно отнести HLЛ DQB1-DQA2
(rs7775055), ассоциированный с ЮИА при p = 3,1*10-174, PTPN22 (rs6679677), демонстрирующий связь с ЮИА при p = 3,2* 10-25, STAT4 (rs10174238), проявляющий ассоциацию при p = 1,3*10-13 [93].
В связи с общностью иммунно-патогенети-ческих механизмов, ряда клинических проявлений и генетических факторов, в современной литературе ставится под сомнение правильность и обоснованность деления первичного воспалительного поражения суставов в зависимости от возраста [96]. Авторами предлагается сгруппировать эти заболевания в 4 главных кластера, независимо от того, поражают они взрослых или детей, а именно: серопозитивный и серонегативный артрит (включая отдельную группу с дебютом в раннем детстве), спондилоартрит и системный артрит. В этом контексте представляют интерес данные о некоторой генетической специфичности разных подтипов ЮИА [93], что, по-видимому, указывает на разные молекулярные пути их патогенеза. Однако пока общепринятой остается точка зрения, что РА и ЮИА — это отдельные независимые болезни, и в качестве поддержки можно сослаться на различия во влиянии ряда генетических маркеров на предрасположенность к артриту взрослых и детей. Это, прежде всего, касается HLA генов, вклад которых значительно больше при ревматоидном артрите у взрослого населения, тогда как долевое участие генов, не относящихся к главному комплексу гисто-совместимости, превалирует в формировании предрасположенности к ЮИА.
Нами начато изучение генетических основ патогенеза ЮИА на когорте белорусских пациентов. Проанализированы образцы ДНК от пациентов с ЮИА, воспалительными поражениями суставов другой этиологии и контрольной группы по полиморфизму ряда генов: TNFa, PTPN22, MIF, CTLA4, STAT4, TRAF1/C5, входящих в известный перечень генов-кандидатов, повышающих риск развития ЮИА в европейских популяциях [94, 97]. Несмотря на ограниченность выборки, выявлены некоторые ассоциации и закономерности влияния полиморфизма ряда проанализированных локусов на развитие заболевания. Обнаружена ассоциация гетерозиготного генотипа и минорного аллеля PTPN22 С1858Т
Таблица 4
Сравнительная клиническая характеристика трех основных типов артрита
(адаптировано из [90])
Признаки Остеоартрит Ревматоидный артрит Подагра
Сроки манифестации Месяцы Недели, месяцы Часы для развития атаки
Преимущественная локализация Коленные, голеностопные суставы; позвоночник; суставы рук Проксимальные межфолан-говые суставы кистей рук, голеностопные, коленные, тазобедренные суставы Большой палец стопы, голеностопный сустав, коленный, локтевой суставы
Воспаление Может возникать, но умеренное по сравнению с ревматоидным артритом Да Да
Радиологические изменения Остеофиты, местный остеосклероз Сужение суставной щели, эрозии кости Четко ограниченные повреждения кости («punched out» bone erosions)
Лабораторные параметры Нет Анемия, повышенные С-реактивный белок, ревматоидный фактор, антитела к циклическому цитруллини-рованному пептиду Кристаллы уратов в суставах
Другие признаки Нет системных признаков; узелковые образования Локтевое отклонение, 8-образная деформация кистей, нарушение сгибания-разгибания Тофи-узелки вследствие отложения уратов, камни в почках
(ге2476601) с патологией суставов, особенно у пациентов мужского пола. При анализе межгенного взаимодействия у мальчиков установлено повышение риска развития суставной патологии под влиянием комбинации этого генотипа с определенными генотипами гена ТЫ¥а [98]. Выявлена ассоциация минорного аллеля Т и соответствующего гомозиготного генотипа STAT4 (ге7574865) с риском развития РФ-негативного полиартрита у детского населения Беларуси [99]. Показано двукратное превышение частоты гомозиготного генотипа GG гена TRAFI/C5 (^3761847) у пациентов с ЮИА относительно контроля с наиболее значимыми различиями (р < 0,0001) у девочек. Установлено существенное увеличение частоты минорного аллеля G у пациентов с системным заболеванием относительно олигоартри-та, что свидетельствует о повышении риска развития тяжелого по клиническому течению
подтипа заболевания по сравнению с более легкой олигоартикулярной формой у носителей этого аллеля. Было бы интересно сравнить влияние данных генетических вариантов на развитие ЮИА и РА для выяснения общих и альтернативных молекулярно-генетических механизмов патогенеза ревматоидного артрита у взрослых и детей в белорусской популяции.
Заключение
Ревматоидный артрит имеет древнюю (около 4-6 тыс. лет) историю, гипотетически был завезен в Европу из Нового света после открытия Колумбом Американского континента. В настоящее время РА распространен по всему миру, поражает примерно 1% населения планеты. Заболевание социально значимо, так как кардинально ухудшает качество жизни пациентов и приводит к инвалидизации из-за быстро развивающейся деструкции хрящевой
и костной ткани, деформации суставов и ограничения двигательных функций. Этиология болезни неизвестна, однако уже не вызывает сомнения преобладающий вклад наследственных факторов. Установлена наиболее значимая связь риска развития РА с генами главного комплекса гистосовместимости, включая общий эпитоп. Найдены гены вне этого комплекса, ассоциированные с РА.
У пациентов отсутствуют мажорные мутаций, всецело определяющие риск возникновения и течение болезни. Поэтому поиск ассоциаций касается SNPs и идет двумя путями: в индивидуальных исследованиях при проверке рисковой значимости отдельных генов, ответственных за воспалительный и иммунный ответ, образование и функции цито-кинов и другие клеточные процессы, а также с помощью инновационных биотехнологий, таких как полногеномный поиск ассоциаций (GWAS). Установлено множество верифицированных в независимых выборках ассоциаций РА с генами, которые задействованы в В- и Т-клеточном иммунитете и цитокино-вом сигналинге, что указывает на полигенную природу данного заболевания. Показана этническая специфичность для ряда генов: по последним данным перечень из 221 генов-кандидатов включает 71 перекрывающийся ген, 76 — специфичных для европейцев и 74 — специфичных для азиатов генов, что свидетельствует о значительной роли этнических вариаций в этиологии заболевания.
Начаты исследования в области эпигенетики РА. Обнаружено глобальное метилирование генома Т-лимфоцитов и фибробласто-подобных синовиоцитов у пациентов с РА и изменение паттерна гипометилирования ДНК в промоторе гена интерферона гамма, а также других локусов, связанных с движением, адгезией и транспортом клеток. Изучение эпигенетических аспектов РА может объяснить неодинаковую реализацию восприимчивости к болезни у генетически предрасположенных индивидов, наблюдаемую гетерогенность симптомов заболевания и его ответов на лечение вариабельностью экспрессии задействованных генов и их продуктов. Последнее представляет научную основу для разработки таргетной терапии РА.
Изучение генетических основ ревматоидного артрита является необходимой частью
современного подхода к совершенствованию мер профилактики, диагностики, прогноза и лечения данного заболевания. Сравнение вклада определенных генов в развитие ЮИА и РА актуально для дальнейшего познания молекулярно-генетических путей патогенеза аутоиммунной патологии суставов, их общности и различий у взрослых и детей.
Список источников
1. Ягур, В.Е. Ревматоидный артрит: проблемы диагностики и лечения. 20 лет спустя / В.Е. Ягур, В.Г. Апанасович // Гродно: ГрГУ, 2017. — 606 с.
2. Smolen, J.S. Rheumatoid arthritis / J.S. Smo-len, D. Aletaha, I. B. McInnes // Lancet.—2016. — Vol. 388, № 10055. — P. 2023-2038.
3. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 / I.R. Lozano [et al.] // Lancet. — 2012. — Vol. 380, № 9859. — P. 2095-2128.
4. Mortality in Rheumatoid Arthritis (RA): factors associated with recording RA on death certificates / E. Molina [et al.] // BMC Musculo-skelet Disord. — 2015. — Vol. 16: 277.
5. Wasserman, A.M. Diagnosis and Management of Rheumatoid Arthritis / A.M. Wasserman // American Family Physician. — 2011. — Vol. 84, № 11. — P. 1245-1252.
6. How many life years are lost in patients with rheumatoid arthritis? Secular cause-specific and all-cause mortality in rheumatoid arthritis, and their predictors in a long-term Australian cohort study / M.N. Lassere [et al.] // Intern. Med. J. — 2013. — Vol. 43, № 1. — P. 66-72.
7. Mortality in patients with rheumatoid arthritis: a 15-year prospective cohort study / J. van den Hoek [et al.] // Rheumatol. Int. — 2017. — Vol. 37, № 4. — P. 487-493.
8. Incidence and prevalence of rheumatoid arthritis, based on the 1987 American College of Rheumatology criteria: a systematic review / Y. Alamanos [et al.] // Semin. Arthritis Rheum. — 2006. — Vol. 36, № 3. — P. 182-188.
9. Epidemiological aspects of rheumatoid arthritis: the sex ratio / T.K. Kvien // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2006. — Vol. 1069. — P. 212-222.
10. Ngo, S.T. Gender differences in autoimmune disease / S.T. Ngo, F.J. Steyn, P.A. Mc-
Combe // Frontiers in Neuroendocrinology. — 2014. — Vol. 35, № 3. — P. 347-369.
11. Jefferies, W.M. The etiology of rheumatoid arthritis / W.M. Jefferies // Med. Hypotheses. — 1998. — Vol. 51, № 2. — P. 111-114.
12. Historical perspective on the etiology of rheumatoid arthritis / P. Entezami [et al.] // Hand. Clin. — 2011. — Vol. 27, № 1. — P. 1-10.
13. Appelboom, T. Hypothesis: Rubens — one of the first victims of an epidemic of rheumatoid arthritis that started in the 16th-17th century? / T. Appelboom // Rheumatology (Oxford). — 2005. — Vol. 44, № 5. — P. 681-683.
14. Mathew, A.J. Infections and arthritis / A.J. Mathew, V. Ravindran // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. — 2014. — Vol. 28, № 6. — P. 935-959.
15. An expansion of rare lineage intestinal microbes characterizes rheumatoid arthritis / J. Chen [et al.] // Genome Med. — 2016. — Vol. 8: 43.
16. Coit, P. The human microbiome in rheumatic autoimmune diseases: A comprehensive review / P. Coit, A.H. Sawalha // Clin. Immunol. — 2016. — Vol. 170. — P. 70-79.
17. Associations of smoking and age with inflammatory joint signs among unaffected first-degree relatives of rheumatoid arthritis patients: results from studies of the etiology of rheumatoid arthritis / J.A. Sparks [et al.] // Arthritis Rheumatol. — 2016. — Vol. 68. — P. 1828-1838.
18. An Immunochip-based interaction study of contrasting interaction effects with smoking in ACPA-positive versus ACPA-negative rheumatoid arthritis / X. Jiang [et al.] // Rheumatology (Oxford). — 2016. — Vol. 55. — P. 149-155.
19. Firestein, G.S. Immunopathogenesis of Rheumatoid Arthritis / G.S. Firestein, I.B. Mc-Innes // Immunity. — 2017. — Vol. 46, № 2. — P. 183-196.
20. Understanding the role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / S. Mateen [et al.] // Clin. Chim. Acta. — 2016. — Vol. 55. — P. 161-171.
21. One year in review 2017: pathogenesis of rheumatoid arthritis / F. Angelotti [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. — 2017. — Vol. 35, № 3. — P. 368-378.
22. Giaglis, S. "The NET Outcome": Are Neu-trophil Extracellular Traps of Any Relevance to the Pathophysiology of Autoimmune Disorders
in Childhood? / S. Giaglis, S. Hahn, P. Hasler // Front Pediatr. — 2016. — Vol. 4:97.
23. Single cell cloning and recombinant monoclonal antibodies generation from RA synovial B cells reveal frequent targeting of citrul-linated histones of NETs / E. Corsiero [et al.] // Ann. Rheum. Dis. — 2016. — Vol. 75, № 10. — P. 1866-1875.
24. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis / F.C. Arnett [et al.] // Arthritis Rheum. — 1988. — Vol. 31. — P. 315-324.
25. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism collaborative initiative / D. Aletaha [et al.] // Arthritis Rheum. — 2010. — Vol. 62, № 9. — P. 25692581.
26. Characterizing the quantitative genetic contribution to rheumatoid arthritis using data from twins / A.J. MacGregor [et al.] // Arthritis Rheum. — 2000. — Vol. 43, № 1. — P. 30-37.
27. Familial aggregation of rheumatoid arthritis and co-aggregation of autoimmune diseases in affected families: a nationwide population-based study / C.F. Kuo [et al.] // Rheumatology (Oxford). — 2017. — Vol. 56, № 6. — P. 928-933.
28. Familial associations of rheumatoid arthritis with autoimmune diseases and related conditions / K. Hemminki [et al.] // Arthritis Rheum. — 2009. — Vol. 60, № 3. — P. 661-668.
29. Genetics of rheumatoid arthritis — a comprehensive review / J. Kurko [et al.] // Clin. Rev. Allergy Immunol. — 2013. — Vol. 45, № 2. — P. 170-179.
30. Van der Helm-van Mil, A.H. Understanding the genetic contribution to rheumatoid arthritis / A.H. van der Helm-van Mil, J.Z. Wesoly, T.W. Huizinga // Curr. Opin. Rheumatol. — 2005. — Vol. 17, № 3. — P. 299-304.
31. Choo, SY. The HLA System: Genetics, Immunology, Clinical Testing, and Clinical Implications / S.Y. Choo // Yonsei Med. J. — 2007. — Vol. 48, № 1. — P. 11-23.
32. Holoshitz, J. The Rheumatoid Arthritis HLA-DRB1 Shared Epitope / J. Holoshitz // Curr. Opin. Rheumatol. — 2010. — Vol. 22, № 3. — P. 293-298.
33. Associations between serum anti-CCP antibody, rheumatoid factor levels and HLA-DR4 expression in Hungarian patients with rheuma-
toid arthritis / A. Kapitany [et al.] // Isr. Med. Assoc. J. — 2008. — Vol. 10, № 1. — P. 32-36.
34. HLA-DR genotypes in familial rheumatoid arthritis: increased frequency of protective and neutral alleles in a multicase family / S. Zsi-lak [et al.] // J. Rheumatol. — 2005. — Vol. 32, № 12. — P. 2299-2302.
35. Meta-analysis: diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis / K. Nishimura [et al.] // Ann. Intern. Med. — 2007. — Vol. 146, № 11. — P. 797-808.
36. Bovin, L.F. Blood cell gene expression profiling in rheumatoid arthritis. Discriminative genes and effect of rheumatoid factor / L.F. Bovin, K. Rieneck, C. Workman // Immunol. Lett. — 2004. — Vol. 93, № 2-3. — P. 217-226.
37. Different patterns of associations with anti-citrullinated protein antibody-positive and anti-citrullinated protein antibody-negative rheumatoid arthritis in the extended major histocompatibility complex region / B. Ding [et al.] // Arthritis Rheum. — 2009. — Vol. 60, № 1. — P. 30-38.
38. A genome-wide association study suggests contrasting associations in ACPA-positive versus ACPA-negative rheumatoid arthritis / L. Padyukov [et al.] // Ann. Rheum. Dis. — 2011. — Vol. 70, № 2. — P. 259-265.
39. Anti-citrullinated peptide/protein antibody (ACPA)-negative RA shares a large proportion of susceptibility loci with ACPA-positive RA: a meta-analysis of genome-wide association study in a Japanese population / C. Terao [et al.] // Arthritis Res. Ther. — 2015. — Vol. 17:104.
40. Traylor, M. Genetic and environmental risk factors for rheumatoid arthritis in a UK African ancestry population: the GENRA case-control study / M. Traylor, C. Curtis, H. Patel // Rheumatology (Oxford). — 2017. — Vol. 56, № 8. — P. 1282-1292.
41. Castro-Santos, P. Genetics of rheumatoid arthritis: a new boost is needed in Latin American populations / P. Castro-Santos, R. Díaz-Peña // Rev. Bras. Reumatol. Engl. Ed. — 2016. — Vol. 56, № 2. — P. 171-177.
42. Delgado-Vega, A.M. Meta-analysis of HLA-DRB1 polymorphism in Latin American patients with rheumatoid arthritis / A.M. Delgado-Vega, J.M. Anaya // Autoimmun. Rev. — 2007. — Vol. 6. — P. 402-408.
43. Rheumatoid arthritis in Latin Americans enriched for Amerindian ancestry is associated with loci in chromosomes 1, 12, and 13, and the HLA class II region / D. López Herráez [et al.] // Arthritis Rheum. — 2013. — Vol. 65. — P. 1457-1467.
44. Shared Epitope Alleles Remain A Risk Factor for Anti-Citrullinated Proteins Antibody (ACPA) — Positive Rheumatoid Arthritis in Three Asian Ethnic Groups. / T. Chun-Lai [et al.] // PLoS ONE. — 2011. — Vol. 6:e21069.
45. Viatte, S. Genetics and epigenetics of rheumatoid arthritis / S. Viatte, D. Plant, S. Raychaud-huri // Nat. Rev. Rheumatol. — 2013. — Vol. 9, № 3. — P.141-153.
46. Stastny, P. Mixed lymphocyte cultures in rheumatoid arthritis / P. Stastny // Clin. Invest. — 1976. — Vol. 57, № 5. — P. 1148-1157.
47. Genetic markers of rheumatoid arthritis susceptibility in anti-citrullinated peptide antibody negative patients / S. Viatte [et al.] // Ann. Rheum. Dis. — 2012. — Vol. 71. — P. 1984-1990.
48. A spectrum of susceptibility to rheumatoid arthritis within HLA-DRB1: stratification by autoantibody status in a large UK population / S.L. Mackie [et al.] // Genes Immun. — 2012. — Vol. 13. — P. 120-128
49. Functional haplotypes of PADI4, encoding citrullinating enzyme peptidylarginine deimi-nase 4, are associated with rheumatoid arthritis / A. Suzuki [et al.] // Nat. Genet. — 2003. — Vol. 34, № 4. — P. 395-402.
50. Association of anti-cyclic citrullinated peptide antibody levels with PADI4 haplotypes in early rheumatoid arthritis and with shared epitope alleles in very late rheumatoid arthritis / S. Cha [et al.] // Arthritis Rheum. —2007. — Vol. 56, № 5. — P. 1454-1463.
51. Korczowska, I. Rheumatoid arthritis susceptibility genes: An overview / I. Korczowska // World J. Orthop. — 2014. — Vol. 5, № 4. — P. 544-549.
52. Association between the rs7574865 polymorphism of STAT4 and rheumatoid arthritis: a meta-analysis / Y.H. Lee [et al.] // Rheumatol. Int. — 2010. — Vol. 30, № 5. — P. 661-666.
53. Elshazli, R. Association of PTPN22 rs2476601 and STAT4 rs7574865 polymorphisms with rheumatoid arthritis: A meta-analy-sis update / R. Elshazli, A. Settin // Immunobiol-ogy. — 2015. — Vol. 220, № 8. — P. 1012-1024.
54. Genetic risk factors for rheumatoid arthritis differ in Caucasian and Korean populations /
H S. Lee [et al.] // Arthritis Rheum. — 2009. — Vol. 60, № 2. — P. 364-371.
55. Genetics of rheumatoid arthritis: underlying evidence of ethnic differences / Y. Kochi [et al.] // J. Autoimmun. — 2009. — Vol. 32, № 3-4. — P. 158-162.
56. Lee, Y.H. FCGR2A, FCGR3A, FCGR3B polymorphisms and susceptibility to rheumatoid arthritis: a meta-analysis / Y.H. Lee, S.C. Bae, G.G. Song // Clin. Exp. Rheumatol. — 2015. — Vol. 33, № 5. — P. 647-654.
57. Contribution of PTPN22 1858T, TNFRII 196R and HLA-shared epitope alleles with rheumatoid factor and anti-citrullinated protein antibodies to very early rheumatoid arthritis diagnosis / V. Goeb [et al.] // Rheumatology (Oxford). — 2008. — Vol. 47, № 8. — P. 1208-1212.
58. TRAF1-C5 as a risk locus for rheumatoid arthritis—a genomewide study. / R.M. Plenge [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 357, № 12. — P. 1199-1209.
59. Association of STAT4 rs7574865 polymorphism with autoimmune diseases: a meta-analysis / Y.L. Liang [et al.] // Mol. Biol. Rep. — 2012. — Vol. 39, № 9. — P. 8873-8882.
60. Perricone, C. An overview on the genetic of rheumatoid arthritis: a never-ending story / C. Perricone, F. Ceccarelli, G. Valesini // Autoimmun. Rev. — 2011. — Vol. 10. — P. 599-608.
61. Polymorphisms in the CTLA-4 gene and rheumatoid arthritis susceptibility: a meta-analy-sis / X. Li [et al.] // J. Clin. Immunol. — 2012. — Vol. 32. — P. 530-539.
62. PADI4 polymorphisms and rheumatoid arthritis susceptibility: a meta-analysis / Y.H. Lee [et al.] // Rheumatol. Int. — 2007. — Vol. 27. — P. 827-833.
63. IRF5 rs2004640 single nucleotide polymorphism is associated with susceptibility to rheumatoid arthritis in South Indian Tamils / V.S. Negi [et al.] // Tissue Antigens. — 2014. — Vol. 84, № 5. — P. 465-470.
64. A Combination of CD28 (rs1980422) and IRF5 (rs10488631) Polymorphisms Is Associated with Seropositivity in Rheumatoid Arthritis: A Case Control Study / L.Vernerova [et al.] // PLoS One. — 2016. — Vol. 11, № 4:e0153316.
65. Associations between interleukin-23 receptor polymorphisms and susceptibility to rheumatoid arthritis: a meta-analysis / G.G. Song [et al.] // Mol. Biol. Rep. — 2012. — Vol. 39,
№ 12. — P. 10655-10663.
66. Association of a single-nucleotide polymorphism in CD40 with the rate of joint destruction in rheumatoid arthritis / M.P. Song [et al.] // Arthritis Rheum. — 2009. — Vol. 60, № 8. — P. 2242-2247.
67. Study of association of CD40-CD154 gene polymorphisms with disease susceptibility and cardiovascular risk in Spanish rheumatoid arthritis patients / M. Garcia-Bermudez [et al.] // PLoS One. — 2012. — Vol. 7, № 11:e49214.
68. Caucasian and Asian specific rheumatoid arthritis risk loci reveal limited replication and apparent allelic heterogeneity in north Indians / P. Prasad [et al.] // PLoS One. — 2012. Vol. 7, № 2:e31584.
69. Kochi, Y. A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility // Y. Kochi, Y. Okada, A. Suzuki / Nat. Genet. — 2010. — Vol. 42, № 6. — P. 515-519.
70. Bush, W.S. Chapter 11: Genome-wide association studies / W.S. Bush., J. H. Moore // Public Library of Science for Computational Biology. — 2012. — Vol. 8, № 12: e1002822
71. Pearson, T.A. How to interpret a genome-wide association study / T.A. Pearson, T. A. Manolio // JAMA. — 2008 — Vol. 299, № 11. — P. 1335-1344.
72. Ioannidis, J.P. Validating, augmenting and refining genome-wide association signals / J.P. Ioannidis, G. Thomas, M.J. Daly // Nat. Rev. Genet. — 2009. — Vol. 10, № 5. — P. 318-329.
73. Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits / L.A. Hindorff [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2009. — Vol. 106. — P. 9362-9367.
74. Genome-wide association study metaanalysis identifies seven new rheumatoid arthritis risk loci / EA, Stahl [et al.] // Nat. Genet. — 2010. — Vol. 42. — P. 508-514.
75. High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis / S. Eyre [et al.] // Nat. Genet. — 2012. — Vol. 44, № 12. — P. 1336-1340.
76. Meta-analysis identifies nine new loci associated with rheumatoid arthritis in the Japanese population / Y. Okada, [et al.] // Nat. Genet. — 2012. — Vol. 44. — P. 511-516.
77. Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery / Y. Oka-
da [et al.] // Nature. — 2014. — Vol. 506, № 7488. — P. 376-381.
78. Gene-Based Genome-Wide Association Analysis in European and Asian Populations Identified Novel Genes for Rheumatoid Arthritis / H. Zhu [et al.] // PLoS One. — 2016. — Vol.11, № 11:e0167212.
79. Genetic variants in urinary bladder cancer: collective power of the "wimp SNPs" / K. Gol-ka [et al.] // Arch.Toxicol. — 2011. — Vol. 85, № 6. — P. 539-554.
80. Van Drongelen, V. Human Leukocyte Antigen-Disease Associations in Rheumatoid Arthritis / V. van Drongelen, J. Holoshitz // Rheum. Dis. Clin. North. Am. — 2017. — Vol. 43, № 3. — P. 363-376
81. Adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor: a systematic review and economic evaluation / Malottki K. [et al.] // Health Technol. Assess. — 2011. — Vol. 15, №14. — P. 1-278.
82. Mapping and analysis of chromatin state dynamics in nine human cell types / J. Ernst [et al.] // Nature. — 2011. — Vol. 473. — P. 43-49.
83. Oppermann, U. Why is epigenetics important in understanding the pathogenesis of inflammatory musculoskeletal diseases? / U. Oppermann // Arthritis Res. Ther. — 2013. — Vol. 15. — P. 209-218.
84. Cribbs, A. Towards an understanding of the role of DNA methylation in rheumatoid arthritis: therapeutic and diagnostic implications / A. Cribbs, M. Feldmann, U. Oppermann // Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. — 2015. — Vol. 7, № 5. — P. 206-219.
85. DNA hypomethylation in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts / E. Karouzakis [et al.] // Arthritis Rheum. — 2009. — Vol. 60. — P. 3613-3622.
86. DNA methylome signature in rheumatoid arthritis / K. Nakano [et al.] // Ann. Rheum. Dis. — 2013. — Vol. 72. — P. 110-117.
87. Peripheral and site-specific CD4(+) CD28(Null) T cells from rheumatoid arthritis patients show distinct characteristics / J. Pieper [et al.] // Scand. J. Immunol. — 2014. — Vol. 79. — P. 149-155.
88. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmon-
ton, 2001 / R E. Petty [et al.] // J. Rheumatol. — 2004. — Vol. 31, № 2. — P. 390-392.
89. Agabegi, ED. Step-Up to Medicine. Step-Up Series. 4th Edition / E.D. Agabegi, S.S. Agabegi. // Walter Kluwer: 2016. — 593 p. (table 6-6 P. 257).
90. Hahn, Y.S. Pathogenesis and clinical manifestations of juvenile rheumatoid arthritis / Y.S. Hahn, J.G. Kim // Korean J. Pediatr. — 2010. — Vol. 53, № 1. — P. 921-930.
91. Quantification of the familial contribution to juvenile idiopathic arthritis / S. Prahalad [et al.] // Arthritis Rheum. — 2010. — Vol. 62, № 8. — P. 2525-2529.
92. Familial autoimmunity in the Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance registry / Prahalad S. [et al.] // Pediatr. Rheumatol. Online J. — 2016. — Vol. 14, № 1:14
93. Hersh, A.O. Immunogenetics of juvenile idiopathic arthritis: A comprehensive review / A.O. Hersh, Prahalad S. // J. Autoimmun. — 2015. — Vol. 64. — P. 113-124.
94. Dense genotyping of immune-related disease regions identifies 14 new susceptibility loci for juvenile idiopathic arthritis / A. Hinks [et al.] // Nat. Genet. 2013. — Vol. 45, № 6. — P. 664-669
95. Overlap of disease susceptibility loci for rheumatoid arthritis and juvenile idiopathic arthritis / A. Hinks [et al.] // Ann. Rheum. Dis. — 2010. — Vol. 69, № 9. — Р. 1049-1053.
96. Nigrovic, P.A. Genetics and the classification of arthritis in adults and children / P.A. Nigrovic, S. Raychaudhuri, S.D. Thompson // Arthritis Rheumatol. — 2017. — doi: 10.1002/art.40350.
97. Prahalad, S. A comprehensive review of the genetics of juvenile idiopathic arthritis / S. Prahalad, D.N. Glass // Pediatr. Rheumatol. Online J. — 2008. — Vol. 6:11.
98. Частота генотипов и аллелей полиморфных локусов генов воспалительного ответа PTN22, TNFa и MIF у детского контингента Республики Беларусь / Н.В. Савина [и др.] // Молекулярная и прикладная генетика: Сб. науч. трудов. — 2016. — Т. 22. — С. 14-24.
99. Полиморфизм генов STAT4 и CTLA4 у населения Беларуси в связи с предрасположенностью к заболеванию ювенильным идиопатическим артритом / А.А. Яцкив [и др.] // Медицинская генетика. — 2016. — Т.15, № 8. — С. 46-48.
T.D. Kuzhir
RHEUMATOID ARTHRITIS: HISTORICAL AND CURRENT ASPECTS
Institute of Genetics and Cytology, NAS of Belarus Minsk BY-220072, the Republic of Belarus
The data on origin and epidemiology, etiology, pathogenesis and clinical traits of rheumatoid arthritis (RA) are briefly summarized in this review. Influence of allelic variants involved in different cellular process, cytokine-mediated signal transduction, immune and inflammatory responses is discussed. The principal role of the major histocompatibility complex and a shared epitope, as well as contribution of non-ffl^ genes to susceptibility to RA has been considered in terms of patients' ethnicity and the serological status of the disease. Some aspects of epigenetics and comparison of RA and juvenile idiopathic arthritis genetic features have been also referred. The current findings reported indicate the defining value of hereditary factors in RA etiology and pathogenesis as well as a polygenic nature of this disease.
Key words: rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, immune and inflammatory responses, gene polymorphism.
Дата поступления статьи: 26 декабря 2017 г.
