CC BY
242
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ И ХРОНИЧЕСКИЙ ПАРОДОНТИТ - ХРОНИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ С ОБЩИМ ПАТОГЕНЕЗОМ
М. Ланчовска*, Е. Фиркова**
* Кафедра пропедевтики внутренних болезней, Клиника ревматологии медицинского факультета ** Кафедра пародонтологии и заболеваний слизистой оболочки полости рта стоматологического факультета Медицинского университета, г. Пловдив, Болгария
Ревматоидны й артрит (РА) является хрон ическим воспалителным заболеванием суставов, поражающим от 0,5% до 1% населения. Распространенность и тяжесть болезни отличаются в различных географических регионах, что связывается с различиями в генетической предрасположенности, образе жизни и питания, с профессиональными влияниями и рядом других факторов. Женщины болеют в три раза чаще мужчин, начало болезни обычно относится к возрасту 35 — 55 лет. Продолжительность жизни при РА по сравнению с популяцией снижена в среднем на 10 лет, а летальность выше среди больных с висцеральными поражениями и с сопутствующими заболеваниями [2, 3, 33].
Существуют различные гипотезы, относящиеся к этиологии РА. Некоторые авторы считают, что заболевание развивается как результат сочетанного влияния инфекционныых агентов, генетических факторов и нарушений иммунного ответа [33], при этом в организме больных РА персистирует неизвестный антиген. У животных в лабораторных условиях различными инфекционными агентами индуцированы артриты, напоминающие РА. Участие инфекции в этиологии РА обсуждается в течение многих лет. Рассматривается роль стрептококков, дифтерийных возбудителей, микоплазмы, кишечных бактерий и микобактерий, персистируюших бактериальных пептидогликанов [37 ]. В развитии суставного воспаления возможо также участие грам-отрицательных анаэробов.
Среди вирусных возбудитей обсуждаются паравирус В-19, ретровирусы, вирусы герпеса (цито-мегаловирус, вирус вариолы, вирус Epstein-Barr), человеческий лимфоцитотропный вирус и другие,
Показано, что введение фрагментов клеточных стенок Str. pyogenes и Е. coli может вызывать у подопытных мышей изменения в суставном хряще [29, 41, 44]. Т-клетки подопытных животных стимулируются in vitro бактериальными антигенами,
Адрес: Клиника Ревматологии,
Медицинский Университет Бул. “В. Априлов” 15А 4000, Пловдив, Болгария
а перекрестно реагирующие антигены обусловливают возникновение иммунного ответа и развитие синовиального воспаления [18].
Развитие и прогрессирование заболевания ротовой полости — пародонта определяется рядом факторов: микробным профилем субгингивального налета, табакокурением, семейной генетической отягощенностью, диабетом. Гингивит и пародонтит, подобно РА, являются хроническими воспалительными заболеваниями. Формирование налета в дентогингивальной области — главный этиологический фактор развития гингивита. Процессы прогрессирования гингивита в пародонте остаются неуточненными. У части пациентов гингивит - это ранняя стадия пародонтита. В других случаях гингивит может персистировать, но не переходить в пародонтит. Показано, что вероятность развития деструкции пародонта в местах воспаления десен ограничена. Обострения заболевания, сопровождающиеся деструкцией, кратковременны и локализуются лишь в отдельных зонах. Поэтому распространенность гингивита у обследованных лиц достигает 90%, в то время как одновременное наличие гингивита и пародонтита отмечается лишь в 10% случаев [5, 6]. Существуют различные формы пародонтита, выделяемые в зависимости от этиологии, характера течения и терапевтического ответа. Полиморфизм пародонтита можно связать с различиями субгин-гивальной микрофлоры. Определенную роль при этом играют также факторы, влияющие на антимикробный ответ [24, 25].
Гингивит развивается как результат неспецифического бактериального раздражения, но необходимы еще и так называемые специфические пародонтальные патогеные факторы, важнейшими из которых являются: Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum, Tannerella forsythia, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Treponema denticola, Prevotella nigrescens/ Prevotella intermedia. Важно, что субгингивальная микрофлора обладает свойствами биопленки, позволяющей микроорганизмам персистировать, будучи защищенными от реакции макроорганиза.
Возможно ли участие пародонтальных патогенных микроорганизмов в развитии РА?
Некоторые патогенетические механизмы, участвующие в развитии пародонтита, близки к тем, которые действуют при РА. Микроорганизмы при различных формах хронического пародонтита (ХП) организованы в биопленке и их можно обнаружить в соскобах налета. Выявляются различные эндотоксины — в основном, это липополисахариды и структурные антигены в стенках грамотрицательных бактерий. Эндотоксины вызывают и поддерживают воспаление пораженного пародонта. В налете установлена также местная продукция ревматоидных факторов классов IgG и IgM. Предполагают, что эндотоксины биопленки могут реагировать перекрестно с антигенами суставного хряща и обусловливать развитие воспаления сустава. При этом молекулярные и электронно-микроскопические исследования активированных Т-лимфоцитов при РА не выявили какого-либо определенного агента, способствующего воспалению синовиальной оболочки [26, 27].
Иммуногенетические исследования доказывают роль генетических факторов и нарушений иммунного ответа в возникновении, развитии и тяжести хронических воспалительных заболеваний. При РА наблюдается выраженная ассоциация с антигенами системы HLA. Установлена связь с антигенами II класса гистосовместимости, в частности с локусам D, DR, DQ и DP. Специфичность и сила иммунного ответа определяются экспрессией антигенов на поверхности Т-лимфоцитов. Теория взаимосвязи системы HLA и генов иммунного ответа IR (Immune response) рассматривает способность индивида к клеточно-опосредованному иммунному ответу и синтезу специфических антител. HLA-D/DR молекулы участвуют в передаче информации о внешних антигенах между макрофагами и Т-лимфоцитами. У 50% больных РА обнаруживается HLA-DR4, тогда как среди здоровых лиц он встречается всего у 14%. РА ассоциируется также со следующими аллелями: HLA-DRB10401, 0404 и 0408 (для белой расы); HLA-DRB10405 (в Азии) и DRB1/1402 (среди греческой популяции) [13, 28, 45, 46]. Показано, что наличие HLA-DR4 антигена и HLA-DRB1 аллеля определяет более тяжелое течение РА.
Иммуногенетические исследования больных ХП также подтверждают связь заболевания с антигенами системы HLA. У пациентов с активным пародонтитом встречаются антигены HLA I и II классов А9, А28, BW15 и отмечается повышение частоты носи-тельства DR4 антигена. Генерализованная форма ювенильного пародонтита ассоциируется с HLA-A9 и HLA-BW15 антигенами [21, 35, 38]. Обследование семей, в которых пародонтит начинается в раннем возрасте, подтверждает роль генетических факторов в развитии болезни [11, 12]. Однако при очаговой форме болезни специфические антигенные маркеры не обнаруживаются [36].
Иммунные реакции при РА и ХП
Важную роль в патогенезе РА играют провос-палительные цитокины, определяющие развитие ревматоидного синовита. Уточнены молекулярные процессы, приводящие к суставному воспалению с последующей деструкцией хряща и кости. Внешний фактор индуцирует каскад самоподдерживающихся воспалительных процессов у лиц с генетической предрасположенностью (положительные по Н1_А-ЭР4 и HLA-DR1 антигенам). Молекулы анти-ген-репрезентативных клеток II класса системы Н1_А выявляют антигенные пептиды Т-клеток [31]. Клетки воспаления проникают в синовиальную оболочку через венулы. Молекулы адгезии, цитокины и их рецепторы облегчают развитие этого процесса [23]. Т-клетки синовиальной оболочки синтезируют интерлейкины (ИЛ) 2, 10, и 12, а также интерферон у (ИФу). Моноциты и фибро-бласты синовиальной ткани также синтезируют цитокины и их ингибиторы. Воспаление при РА характеризуется нарушениями в регуляции синтеза биологически активных веществ, измененной экспрессией их рецепторов и нарушением механизмов обратной связи [43].
Провоспалительные цитокины фактор некроза опухоли а (ФНО-а) и ИЛ-1 играют ключевую роль в патогенезе РА [15]. ФНО-а индуцирует синтез простагландинов (ПГ), лейкотриенов, тромбоцит-активирующего фактора, закиси азота (N0) и про-воспалительных цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6. Наряду с этим, ФНО-а угнетает синтез протеогликанов и стимулирует резорбцию кости [9]. ИЛ-1 связан с клеточной инфильтрацией синовии и эрозивным процессом в хряще [1]. ИЛ-1, ФНО-а и ИФ-у подавляются синтетазой циклооксигеназы-2 (СОХ-2), что ведет к повышению синтеза ПГ. Цитокины при РА участвуют в формировании богато васку-ляризированной грануляционной ткани (паннуса), разрушающей суставный хрящ и подлежащую кость [16, 17,34].
В деструктивных процессах при РА участвуют также матриксины и металлопротеиназы (ММП). ММП синтезируются синовиальными фибробла-стами и моноцитами. ФНО-а и ИЛ-1 индуцируют синтез ММП хондроцитами и синовиальными фибробластами, вследствие чего снижается продукция коллаген-синтетазы и протеогликанов. Таким образом, в результате комплексного воздействия различных механизмов прогрессирует поражение суставов [19, 20].
При ХП происходят аналогичные иммунные процессы и выявляется схожий цитокиновый профиль. Прогрессирование пародонтита ассоциируется, с одной стороны, повышенным уровнем про-воспалительных цитокинов, прежде всего ФНО-а и ИЛ-1, а с другой, — снижением синтеза ИЛ-10 и фактора роста опухоли р (ФРО-р) [4, 40]. Обестрение как РА, так и ХП характеризуется низ-
ким уровнем тканевых ингибиторов ММП и высоким содержанием простагландина ПГЕ2 и ММП.
Состояние экстрацеллюлярного матрикса при обоих заболеваниях определяется соотношением ММП и их ингибиторов. Костная резорбция зависит от балланса процессов синтеза и резорбции костной ткани. На костную резорбцию влияют ПГЕ2, ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6. В целом, как РА, так и ХП связаны со сходными генетическими факторами, контролирующими иммунный ответ, синтез антител и патологию мягких тканей и кости [32, 39].
Приведенные данные литературы указывают на общие звенья патогенеза РА И ХП (табл. 1) [46].
Таким образом, патогенез РА и ХП представляет собой ряд сходных взаимосвязанных иммунных нарушений. Неизвестный этиологический фактор попадает через кровеносное русло в ткань-мишень (синовия или пародонт). Антигенпрезентирующие клетки захватывают антиген и фрагментируют его. Затем клетки моноцитарного ряда экспрессируют их на своей поверхности, при этом антиген остается связанным с молекулами II класса системы гистосовместимости. НЬА-ОЯ4 является общим генетическим маркером у пациентов как с РА, так и с ХП. «Этиологический» антиген распознается С04+Т-лимфоцитами, которые активируются и индуцируют синтез различных цитокинов. ТЫ-лимфоциты продуцируют, в основном, провос-палительные цитокины (ИЛ-2 и ИФу), а Т1т2-лимфоциты — противовоспалительные (ИЛ-4 и ИЛ-10). На этом этапе синтезируются и другие цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а). Наблюдается выраженная инфильтрация ткани-мишени преимущественно С04+ лимфоцитами. После активации С04+Т клеток антиген-презентирующими клетками следует дифференциация В-лимфоци-тов в антителопродуцирующие клетки. Последние синтезируют различные иммуноглобулины, в том числе и ревматоидные факторы. При ХП выявлен локальный синтез ревматоидных факторов классов 1§в и ^М. Известно, что они представляют собой аутоантитела, направленные против собственно-
го 1§С, который после связывания с гипотетическим экзогенным этиологическим агентом изменяет свою структуру и превращается в аутоантиген. Сходные процессы происходят при ХП. Открытым остается вопрос об этиологической роли в развитии РА так называемых пародонтопатогенов и их определяющем влиянии на тяжесть и течение артрита. Аналогичные механизмы развития РА и ХП наводят на мысль об идентичных подходах к терапии этих тяжелых, хронических, прогрессирующих заболеваний.
Лечение РА и ХП, основанное на сходстве их патогенеза
Действие нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) направлено на угнетение фермента СОХ-2 с последующим подавлением синтеза ПГ и тромбоксана А2. НПВП уменьшают боль и воспаление, но не влияют на прогрессирование РА и неэффективны при пародонтите [7]. У пациентов с ХП не наблюдается различий в индексе зубного налета и десны, в глубине зондирования пародонта-льных карманов и в степени резорбции альвеолярной кости до и после лечения НПВП [22]. Эти результаты подтверждают мнение о нецелесообразности назначения НПВП при этом заболевании.
Ведущее место в комплексной терапевтической программе при РА занимают базисные противовоспалительные препараты (БПВП), обладающие большим потенциалом влияния на развитие болезни. К этой группе препаратов относятся синтетические антималярийные средства, сульфасалазин, соли золота, метотрексат, имуран, циклоспорин А, лефлуномид и др. [10]. В последнее десятилетие для лечения РА применяются биологические агенты, влияющие прежде всего на различные популяции активированных Т-клеток. В настоящее время также актуальны препараты, направленные против основных цитокинов иммунного ответа — ФНО-а и ИЛ-1. Наряду с этим, применяются нейтрализующие антитела, жидкие протеины цитокиновых рецепторов, рекомбинантные цитокины, рецепторные антагонисты и др. [30].
Таблица /
ОБЩИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ РА И ХП
Ревматоидный артрит Хронический пародонтит
Хроническое воспалительное заболевание Хроническое воспалительное заболевание
Бактерии / пептиды, индуцирующие синтез антител (?) Бактерии - основной этиологический фактор
Участие клеток моноцитарного ряда Участие клеток моноцитарного ряда
Участие ИЛ-1,ФНО-а,ПГЕ2 Участие ИЛ-1, ФНО-а, ПГЕ2
Нарушенная иммунная регуляция ТЫ/ТЪ2 Нарушенная иммунная регуляция ТЫ/ТЬ2
Роль закиси азота —
Генетическая предрасположенность и влияние факторов окружающей среды Генетическая предрасположенность и влияние факторов окружающей среды
Персистенция антигенов/ пептидов Персистенция пародонтопатогенных антигенов/ пептидов
Генная терапия продолжает биологический подход в лечении РА. Ее основная цель состоит в повышении локальной продукции противовоспалительных молекул в синовиальной оболочке. В экспериментальных условиях показан положительный эффект введения иммуносупрессивных молекул ИЛ-1 pa, sOHO-R, sRTI-lR, ИЛ-10, ИЛ-4 и ИЛ-13 [1].
Применение БПВП при РА требует тщательного мониторирования пациентов из-за частого развития нежелательных реакций.
Для лечения экспериментального пародонтита также применяли такие БПВП, как соли золота. Результаты обнадеживающие, т.к. у животных выявлена редукция пародонтальной деструкции [14). Однако в целом применение БПВП при ХП сопряжено с опасностью развития тяжелых системных токсических реакций и осложнений.
Известна существенная роль ММП в соединительнотканной альтерации. Подавление синтеза ММП может привести к регрессии этого-го процесса. Установлено, что тетрациклиновые антибиотики угнетают образование и активность ММП. Имеются данные о хорошем терапевтическом эффекте тетрациклинов в лечении РА [35]. Синтезированные химически модифицированные тетрациклины не обладают антибактериальными свойствами, но оказывают выраженный супрессивный эффект на ММП [36, 37]. При ХП применение низких доз тетрациклинов способствует уменьшению глубины пародонтальных карманов и резорбции альвеолярной кости и ведет к клиническому улучшению.
Рецепторный антагонист ИЛ (ИЛ-1-ра) и растворимый ИЛ-1 рецептор (р IL-lp) являются естественными ингибиторами ИЛ-1. На экспериментальных моделях показан хороший потивовоспалительный эффект ИЛ-1-pa. Обнадеживают предварительные результаты внутрисуставного ретровирусного ИЛ-1-pa [38, 39]. Среди биологических агентов, направленных против ФНО-а, самое широкое при-
ЛИТЕРАТУРА
1. Afeltra A. Treatment of rheumatoid arthritis: new therapeutic approaches with biological agents. Ann. Rheum. Dis., 1993, 52,457.
2. American College of Rheumatology. Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines, Clinical guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1996, 39, 713 - 731.
3. Arnett F., Edworthy S., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1988, 31. 315 - 324.
4. Assuma R., Oates Т., Cohran D. et al. IL-1 and TNF Antagonists inhibit the inflammatory response and bone loss in experimental periodontitis. J.
менение находит Remicade (Infliximab) — химерное моноклональное антитело, нейтрализующее биологическую активность ФНО-а, снижающее уровнь провоспалительных цитокинов, а также сывороточной уровнь ММП-3. Наряду с этим препарат подавляет активность синтетазы N0 [40].
Действие биологических агентов, в частности растворимых рецепторов, направленных против ИЛ-1 и ФНО-а, изучены при экспериментальном пародонтите млекопитающих. Их применение приводит к снижению воспалительно-клеточного инфильтрата в подлежащей кости в 80% случаев и количества остеокластов - в 67%, а также к уменьшению потери костной массы — на 60% [26]. Таким образом, результаты лечения экспериментального ХП биологически активными препаратами продемонстрировали хороший терапевтический эффект, аналогичный наблюдающемуся при РА.
Учитывая доказанную бактериальную этиологию ХП, контроль бактериальной инфекции остается среди основных приоритетов пародонтальной профилактики и терапии. Хроническое раздражение бактериальными липополисахаридами в субгин-гивальной биопленке при ХП является вероятным источником суперантигенов как причины воспалительного каскада, сходного с патогенетическим каскадом при РА [41, 42]. Интересно, что у пациентов с тяжелым РА развивается более тяжелый, чем в популяции, пародонтит, что, вероятно, объясняется сходными нарушениями иммунного ответа, поэтому и терапевтические подходы к этим заболеваниям близки [43, 44, 45 ].
Создание новых лечебных препаратов при РА и ХП основано на восстановлении нарушенного равновесия между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами. Терапевтический подход ставит перед собой цель подавлять провос-палительные цитокины и деструктивные протеазы, С помощью биоактивных молекул, генной терапии и ингибиторов ММП возможно контролирование обоих хронических воспалительных заболеваний.
Immunol., 1998, 160, 403 - 409.
5. Bartold P.M. Turnover in periodontal connective tissues; dynamic homeostasis of cells, collagen and ground substances. Oral Dis., 1995, 1, 238 — 253.
6. Bergstmm J., Preber H. Tobacco use as a risk factor. J. Periodontol., 1994, 65, 545 - 556.
7. Brooks P., Lee G. The therapy of rheumatic diseases, In: Textbook of Clinical Rheumatology, H.S.Howe& PH.Feng/Eds/. Singapore, 1998, 389 -417.
8. Callin A., Elswood, J., Klouda. PT. Destructive arthritis, rheumatoid factor, and HLA-DR susceptibility versus severity, a case control study. Arthr. Rheum., 1989, 32, 1221 - 1225.
9. Clancy R.M. The role of nitric oxide in inflammation and immunity, Arthr. Rheum., 1998, 7, 1141.
10. Conaghan P.G., Brooks P.. Disease modifying antirheumatic drugs, including methotrexate, gold, antimalarials, and D-penicillamine. Curr. Opin, Rheum., 1995,7, 167- 173.
11. Cullinan M. P., Sachs J., Wolf E. et al. The distribution of HLA-A and B antigens in patients and their families with periodontitis. J. Periodontal Res., 1980, 15, 177- 184.
12. De Jongh B., van Ronunde J., Valkenberg H. Epidemiological study of HLA and GM in rheumatoid arthritis and related symptoms in an open Dutch population. Ann. Rheum. Dis., 1984, 43,613-619.
13. Dingle J.T., Leeming M.R.G., Martindale J.J. Effect of Tenidap on cartilage integrity in vitro. Ann. Rheum. Dis„ 1993, 52, 292 - 299.
14. Evans C.H., Ghivizzani S., Kang R. et al. Gene therapy for rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1999,42, 1 -16.
15. Feldmann M. Cytokines in rheumatoid arthritis, Ann.Rev.Immunol., 1996, 14, 397.
16. Firestein G.S., Xu W., Townsend K. et al. Cytokines in chronic inflammatory arthritis. I. Failure to detect T-cell lymphokines /IL-2 and IL-3/ and presence of macrophage colony-stimulating factor /CSF-1/ and a novel mast cell growth factor in rheumatoid arthritis. J. Experim. Med., 1988, 168, 1573 - 1586.
17. Folkman J., Klagsbrun M. Einflup von b-FGF auf die regeneration von distrahierten unterkiefern nach radiation. Science, 1987, 235, 44.
18. Goronzy J., Weyand C.. Epidemiology, pathology and pathogenesis. In: Primer on rheumatic diseases, ed. KlippelJ., 11th edit., Atlanta G.A. Arthr. Found., 1997, 155 - 161.
19. Hakala M., Risteli L., Manelius J. et al. Increased type I collagen degradation correlates with disease severity in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1993, 52, 866 - 869.
20. Hakala M., Aman S., Luukkainen R.et al. Application of markers of collagen metabolism in serum and synovial fluid for assessment of disease process in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis.. 1995, 54, 886 - 890.
21. Hassell T., Harris E.. Genetic influences in caries and periodontal diseases. Crit. Rev. Oral Biol. Med., 1995, 6,319- 342.
22. Heasman P.A., Seymour PA. An association between long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and the severity of periodontal disease. J. Clin. Periodontol., 1990, 17, 654 - 658.
23. Jalkanen S. Leukocyte-endothelial cell interaction and the control of leukocyte migration into inflamed synovium. Spring. Semin. Immunopathol., 1989,11, 187.
24. Johnson N.W., Griffiths G.S., Wilton J.M. et al. Detection of high-risk groups and individuals for
periodontal diseases. Evidence for the existence of high risk groups and individuals and approaches to their detection. J. Clin. Periodontol., 1988, 15, 276 -282.
25. Kasser U.R., Gleissner C., Dehne F.et al. Risk for periodontal disease in patients with longstanding rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1997, 40, 2248 -2251.
26. Mercado F., Marshal R., Klestov A. et al. A relationship between rheumatoid arthritis and periodontal disease. J. Periodontol., 2001, 72, 779
- 787.
27. Mercado F., Marshal R., Klestov A. et al. Is there a relationship between rheumatoid arthritis and periodontal disease? J. Clin. Periodontol., 2000, 27, 267 - 272.
28. Nepom G., Nepom B. Prediction of susceptibility to rheumatoid arthritis by human leukocute antigen genotyping. Rheum. Dis. Clin. North Amer., 1992,
18, 785 -792.
29. Nishioka K., Sumida T., Hasunuma T.. Human T lymphotropic virus type I in arthropathy and autoimmune disorders. Arthr. Rheum., 1996, 39, 1410-1418.
30. Novak M.J., Poison A. M., Freeman E. Effectsofgold salts on experimental periodontitis, J. Periodontol., 1984, 55, 69- 77.
31. OlliverW.E.R., MacGregorA. Genetic epidemiology of rheumatoid disease. Brit. Med.Bull., 1995, 51, 267.
32. Page R.C., Offenbacher S., Schroeder H.E. et al. Advances in the pathogenesis of periodontitis: summary of developments, clinical implications and future directions. Periodontol., 1997, 14, 216 -247.
33. Phillips P. Evidence implicating infectious agents in rheumatoid arthritis and juvenile rheumatoid arthritis. Clin. Exper. Rheumatol., 1988, 6, 87 - 94.
34. Polverinin P.J. Lipoteichoic acid up-regulates VEGF expression in macrophages and pulp cells. Crit.Rev. Oral Biol.Med., 1995, 6, 230.
35. Schroder A.K., Gharavi A.E., Steinitz M. et al. Binding of monoclonal IgM rheumatoid factor to streptococci via the antibody combining site. Inter. Arch. Aller. Appl. Immunol., 1987, 83, 88 - 91.
36. Reinholdt J., Bay I„ Svejgaard A. Association between HLA-antigens and periodontal disease. J. Dental Res., 1977, 56, 1261 - 1263.
37. Saven I.. Koskimies S. Juvenile periodontitis — no linkage with HLA antigens. J. Periodont. Res., 1984,
19,441 -444.
38. Shapira L., Eizenberg S., Sela M.N. et al. HLA A9 and B15 are associated with the generalized form, but not the localized form, of early-onset periodontal diseases. J. Periodontol., 1994, 65, 219
- 223.
39. Sibraa P.D., Reinhardt R.A., Dyer J.K. et al, Acute phase protein detection and quantification in gingival
crevicular fluid by direct and indirect immunodot. J. Clin. Periodontol., 1991, 18, 101 — 106.
40. Snyderman R., McCarty A. G. Analogous mechanism of tissue destruction in rheumatoid arthritis and periodontal disease. In: Host-parasite interaction in periodontal disease, eds. Genco, R.J.&Mergenhagen S.E., Washington DC: Amer. Soc. Microbiol., 1982, 354 - 362.
41. Stransky G., Vernon J., Aicher W.K. et al. Viruslike particles in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis. Brit. J. Rheumatol., 1993, 32, 1044- 1048.
42. The J., Ebersole J. Rheumatoid factor from
periodontitis patients cross-reacts with epitopes on oral bacteria. Oral Dis., 1996, 2, 253 — 262.
43. van den Berg W.B. Treatment of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1999, 58, suppl. 1, 140.
44. Venables P. Infection and rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Rheum., 1989, 1, 15 — 20.
45. Weyand C., Hicok K., Conn D.et al. The influence of HLA-DRB1 genes on disease severity in rheumatoid arthritis. Ann. Internal Med., 1992, 117, 801 - 806.
46. Weyand C., McCarthy T., Goronzy J. Correlation between disease phenotype and genetic heterogeneity in rheumatoid arthritis. J. Clin. Invest., 1995, 95, 2120- 2126.
riocTynHJia 24.11.04
