CC BY
51
- СТАТТ1 -
ПРОБЛЕМИ СТОМАТОЛОГИ
© Шинкевич В.И., Шешукова О.В. УДК 616.314.18-002.4:612.017.1
АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ В ПАТОГЕНЕЗЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА
Шинкевич В.И., Шешукова О.В.
Высшее государственное учебное заведение Украины «Украинская медицинская стоматологическая академия», г.Полтава
У статтг обговорюетъся роль гмуноцитгв - основних представникгв адаптивного гмунгтету, у деструкцгг власних тканин г остеорезорбцгг при запалъних захворюваннях пародонту: пергодон-титг та пародонтитг. Висвгтлено локалънг поди адаптивног гмунног вгдповгдг гз залученням дендритних, В- клгтин, СБ8+ Т- та СБ4+ Т-клгтин в аспектг прогресування захворюванъ. Наведено критичний огляд вгдомостей щодо етгологгг захворюванъ, вгдомого внеску гмунних клгтин у деструкцгю, гмуномоделюючого впливу пародонтопатогенног гнфекцгг, а також власнг резулъ-тати етгологгчних та гмунопатогенетичних дослгдженъ. Подалъшг дослгдження гмунних меха-нгзмгв, що маютъ мгсце при запалъних захворюваннях пародонту, дозволятъ зрозумгти в цглому патогенетичний комплекс, отримати кориснг й новг дгагностичнг та терапевтичнг стратеггг.
Ключовi слова: пародонтит, ¡муноцит, Т-кл1тина, В-кл1тина,
В связи с внедрением и широким распространением новых микробиологических технологий, в частности полимеразной цепной реакции- (ПЦР-) анализа, в последнее время в научной литературе серьезно пересмотрена этиология периодонтитов, воспалительных заболеваний пародонта. Среди этиологических, т.н., пародонтопатогенных или периодонтопато-генных микроорганизмов сейчас названы: Capnocytophaga, Porphyromonas endodotalis, Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus anaerobius, Eikenella corrodens [35]. Наиболее часто сообщается о 5 анаэробных видах: Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus (seu Tannerella forsythensis), Prevotella intermedia, Treponema denticola, Actinobacillus
actinomycetemcomitans [22,44]. Важно, что исследования ключевых патогенов в пародонтальных карманах (десневых бороздках) и эндодонтически (в корневых каналах) дали практически одинаковые результаты [14], что позволило сформулировать один из главных выводов о принципиальной идентичности этиологических микроорганизмов для апикального периодонтита и хронического пародонтита.
Повреждения пародонта и периодонта, вызванные микроорганизмами, опосредованы прямыми и непря-
адаптивний 1мун!тет.
мыми механизмами [28]. Прямое негативное влияние оказывают бактерии и их продукты: энзимы (коллаге-наза, гиалуронидаза, хондроитиназа, кислая фосфа-таза), эндотоксины и метаболиты (бутират, пропио-нат, полиамины аммония, сульфо-компаунды). Помимо этого, бактериальные компоненты: пептидоглика-ны, тейхоевая кислота, фимбрии, наружные мембранные протеины, капсула и липополисахариды (ЛПС) и др. стимулируют развитие иммунных реакций макроорганизма, способных вызывать тканевую деструкцию. Колонизация и инвазия патогенных микроорганизмов приводит к тканевой деградации посредством активации одного из разрушительных механизмов самого макроорганизма - металлопротеиназного, плазминоген-зависимого, фагоцитарного, механизма сериновых протеиназ ПМЯЛ-происхождения, КАЫК1_-активации остеокластов и остеокпастической костной резорбции; либо вызывает прямое расщепление экс-трацеллюлярного матрикса микробными протеиназа-ми. Активация этих эндогенных деструктивных механизмов может быть опосредована иммунным ответом, который влечет за собой экспрессию деградирующих клеточных фенотипов среди мигрирующих и резидентных клеточных популяций. Доказана связь перечисленных механизмов с локальной продукцией
провоспалитеьных цитокинов и факторов роста, а также с прямым действием микробных продуктов (ЛПС, энзимы, токсины) [10]. Таким образом, в настоящее время, большинство авторов рассматривают повреждения и патологические изменения в тканях пародонта как результат комбинированного воздействия микроорганизмов и защитных процессов самих тканей, даже преобладания в деструкции последних [9]. Поэтому целью нашего обзора является обсуждение вклада определенных клеток адаптивного иммунитета в тканевую деструкцию при воспалительных заболеваниях пародонта.
Не вдаваясь в подробности классификаций, одним из общих признаков периодонтитов и воспалительных заболеваний пародонта является резорбция костной ткани в месте локализации клеточной инфильтрации. Результаты собственных исследований по ПЦР-определению P.gingivalis, P.intermedia, B.forsythus, T.denticola, A.actinomycetemcomitans в корневых каналах при хроническом периодонтите временных моляров и его обострении установили наличие минимум одного из микроорганизмов в подавляющем большинстве случаев. Определенного лидерства какого-либо одного из микроорганизмов не наблюдалось, и мы сделали вывод о значении всех 5 инфекций и микробных ассоциаций в этиологии хронического периодонтита временных зубов [5]. В то же время эти же микроорганизмы, как доказано, ассоциированы с хроническими пародонтитами.
В результате исследований клеток инфильтрата при пародонтите показан преимущественно лимфои-дный его состав [3,42]. Нами проведены иммуногис-тохимические исследования инфильтратов при хроническом генерализованном пародонтите (ХГП) и прикорневых грануляций при хроническом периодонтите временных моляров по выявлению в них основных иммунных клеток: CD3+ общей Т-кпеточной популяции, CD20+ В-кпеточной популяции, CD8+ цитоток-сических лимфоцитов (ЦТЛ), CD4+ Т-кпеток и HLA-DR+ дендритных клеток (ДК) [1,11]. Результаты показали, что в инфильтратах присутствуют все перечисленные иммуноциты. На представленных ниже иллюстрациях (рис.1-4) продемонстрированы наиболее многочисленные из них.
(Г" . <
ш* ^
к- Чг-ЛДж--,:. ш^ШЗШ
Рис. 1. 0й3+ клеткив прикорневой грануляционной ткани молочного моляра: криостатный срез 5-6 мкм; мкАТ1 - 0й3 («Сорбент», Россия); проявка - аминоэтилкарбазон; контраст. - метиленовий синий; ув. х 60.
Рис. 2. 0й4* клетки в прикорневой грануляционной ткани молочного моляра: криостатный срез 5-6 мкм; мкАТ1 -0й4 («Сорбент», Россия); проявка - аминоэтилкарбазон; контраст. - метиленовий синий; ув. х 60.
Рис. 3. CD8+ клетки в тканях десны приХГП II степени тяжести: криостатный срез 5-6 мкм; мкАТ1 - CD8 («Сорбент», Россия); проявка - аминоэтилкарбазон; контраст. - гематоксилин; ув. х 60.
Рис. 4. И1А-йИ+ клетки (созревающие дендритные клетки) в тканях десны при ХГП II степени тяжести: криостатный срез 5-6 мкм; мкАТ1 - анти- ИLA-DR («Сорбент», Россия); проявка - аминоэтилкарбазон; контраст. - гематоксилин; ув. х 60.
В общих чертах, возникновение хронического па-родонтита характеризуется ранними сосудистыми изменениями в периодонте с экссудацией и миграцией фагоцитирующих клеток: нейтрофилов и моноцитов, в соединительный эпителий и кревикулярную борозду в ответ на зубную бляшку, приобретающую особый состав из пародонтопатогенных бактерий, что
проявляется начальным воспалением десны (гингивитом). Эти проявления соответствуют работе врожденных механизмов иммунитета, которые, при нормальных условиях, являются протективными, хотя при воспалении тканей пародонта играют и защитную и деструктивную роль: макрофаги продуцируют про-воспалительные цитокины ИЛ-1, ФНО-а, затем активируют наивные Т-, В-кпетки [9]; нейтрофилы способствуют деструкции вследствие высвобождения про-теиназ ММР-2, ММР-9, цитокинов: ИЛ-1, ФНО-а, антагониста ИЛ-1-рецептора [32,40]. При продолжающейся персистенции микробной бляшки к ответу подключаются убТ-кпетки, NK Т-клетки и, как показано, начинают продуцировать значительные количества цитокинов после контакта с антигенами зубной бляшки [19]. Клиническая картина дополняется увеличением лейкоцитарных инфильтратов в соединительной ткани, утратой периваскулярных коллагеновых волокон и пролиферацией соединительного эпителия. В итоге инфильтрат может состоять преимущественно из Т-клеток или B-клеток, что отображает развитие адаптивного иммунного ответа. Точные механизмы взаимодействия между врожденным и адаптивным звеньями иммунитета, приводящие к стабилизации заболевания еще до начала остеорезорбции, не известны [41], тем не менее, было показано, что ранние взаимодействия между клетками адаптивного иммунитета и у5Т-, NK Т-клетками, моноцитами/макрофагами, ДК [8] могут вести к резкому утяжелению пародонтита.
Известно, что и клеточно- опосредованный и гуморальный иммунные ответы играют важную роль в защите против пародонтальных инфекций [17]. Однако, вопрос о конкретных вкладах иммуноцитов в про-грессирование воспалительных заболеваний пародонта дискуссируется, кроме положения о его одновременно двусторонней направленности: и защитной и деструктивной. ДК играют ключевую роль в механизмах врожденного и адаптивного иммунитета. Многочисленные ДК присутствуют in locus morbi при ХГП [3,29,31], и при периодонтитах [2], и ДК являются естественными адъювантами иммунных ответов, влияют на их поляризацию, способны к локальным межклеточным взаимодействиям и продукции цитокинов [4,13]. Один из механизмов вклада ДК в поддержание воспаления in situ при пародонтите, периодонтите -это влияние на цитокиновое микроокружение. Миграция ДК в регионарные лимфоузлы с последующим примированием наивных Т- клеток во многом обусловливает последующие события. По-видимому, роль ДК не является непосредственной в деструктивных процессах пародонта. Тем не менее, ключевой она может быть для индукции аутоиммунных процессов при ХГП [31].
Роль гуморального антигенспецифического иммунитета в большей степени считается защитной при пародонтитах. B-клетки, выявленные в десне при хроническом пародонтите, продуцируют главным образом IgG, и лишь некоторые IgA [16]. Было показано, что IgA и IgG4 субклассы способствуют уменьшению воспаления во время хронической инфекции слизистых оболочек [37]. А временное истощение В-кпеток in vivo приводило к усиленной остеорезорбции при комбинированной инфекции A.viscosus и P.gingivalis [27]. И, наконец, на модели пародонтита у животных показано, что B-клетки не являются необходимыми
для деструкции костной ткани альвеолярной кости [24]. Тем не менее, при заболеваниях пародонта показана апрегуляция экспрессии CD86 и CD83 на В-кпетках, что позволяет считать эти клетки потенциальными антиген-презентирующими клетками (АПК), которые регулируют и поддерживают локальный Т-кпеточный ответ [43]. Важно, что плазматические клетки, инфильтрирующие десну при пародонтите, способны синтезировать не только защитные антитела против пародонтопатогенов, но и антитела другой, не оральной специфичности [7], и, очевидно, аутоанти-тела, поскольку, как доказано ранее в патогенез пародонтита вовлечены аутоиммунные процессы в основном на коллаген 1-го, 3-го, 4-го, 5-го типов [21]. Недавние исследования продемонстрировали, что В-клетки способны продуцировать RANK-L, ФНО-а, ИЛ-6, MIP-1a, MCP-3 и ИЛ-ip, которые вовлечены в активацию остеокластогенеза in vitro [33].
Гуморальный иммунный ответ, как правило, нуждается в Т-клеточном участии. Наличие Т-кпеток в составе инфильтратов тканей пародонта при хроническом пародонтите, при периодонтите не вызывает сомнений. Роль классических CD8+ap Т-лимфоцитов (ЦТЛ) предположительно не являются ведущей в им-муноопосредованной тканевой деструкции при пародонтите [12,18], хотя имеются сведения, полученные при некоторых формах артритов, о способности активированных ЦТЛ экспрессировать RANK-L, CD40L и ФНО-а [6].
При пародонтите было выявлено повышенное число активированных интраэпителиальных ЦТЛ (CD8+y5 Т-лимфоцитов) в периферической крови и локально, в десне [15] и предположен их вклад в модулирование развития адаптивного иммунного ответа через экспрессию цитокинов и реализацию цитоли-тической активности [38].
Возможность перекрестной реактивности уб Т-лимфоцитов с белками теплового шока бактериального происхождения и собственными может быть одним из механизмов индукции аутоиммунитета in situ при пародонтите [20].
Для CD4+ лимфоцитов было показано прямое участие в остеорезорбции, вследствие экспрессии RANK-L после активации типичными пародонтопато-генными микроорганизмами [42]. Многочисленные исследование Тх1/Тх2- цитокиновых профилей in situ при пародонтите привели к выводу о том, что оба они способствуют костной деструкции [26], хотя интерпретаций выявляемого преобладания цитокинов несколько - что цитокины Тх1 клеток опосредуют деструкцию, а Тх2- цитокины (ИЛ-10, ТФР-Р) служат для тканевого гомеостаза, репарации или ремоделирования во время воспаления [26]; цитокиновый профиль может отображать стадии развития заболевания [25], индивидуальные особенности иммунорегуляции, в некоторой степени характеристики специфических пародонтопатогенов и др. [42].
Наличие сенсибилизированных аутоантигенами пародонта CD4+ клеток и представительство этих клеток in situ при пародонтите совместно с ДК и В-кпетками, предполагает трехкпеточную кооперацию и продукцию аутоантител [3] (Рис.5). Совместно, приведенные данные демонстрируют центральную им-мунопатогенетическую роль CD4+ клеток в деструкции тканей пародонта.
Рис. 5. Схема реализации локальных аутоиммунных
механизмов при ХГП: АГ- антиген; АТ- антитела; ПлК- плазматическая клетка;
Примечание. Схема отображает собственные результаты, стрелками обозначены ранее известные звенья патогенеза ХГП [ 10].
Обсуждение вопроса о том, как же призванный быть защитным иммунный ответ может вносить вклад в деструкцию собственных тканей было бы неполным, если не упомянуть об иммуномодулирующем влиянии пародонтопатогенных бактерий. Протеоли-тическая система Р. дтдмаНв, представителями которой являются цистеиновые протеиназы, или гингипа-ины, дисрегулируют большинство механизмов, контролирующих воспаление [36]. Путем неконтролируемой активацией калликреин-кининовой системы и коагуляции, гингипаины способствуют локальной генерации брадикинина и тромбина - воспалительных реагентов со строгим, хоть и непрямым, эффектом стимуляции остеорезорбции. Способность взаимодействовать с цитокинами потенциально нарушает регуляцию локального воспаления, например, они гидролизуют ИЛ-12 [23]; гингипаины владеют сильным влиянием на механизмы, контролирующие активность матриксных металлопротеиназ макроорганизма на уровне генной экспрессии и активации зимоге-на. РАСБ-анализ Р.дтдмаНв-специфических Т-кпеток показал продукцию обоих профилей цитокинов, не зависимо от взаимодействия с АПК [34]. Р.дтдмаНв и Р.^егтесНа способны индуцировать усиленную продукцию ИЛ-8 и ИЛ-6 у фибробластов, что может усиливать воспаление [30,39].
В последнее время появились сообщения об иммуномодулирующем влиянии вирусов при развитии хронических пародонтитов. В частности установлена ассоциация ВИЧ-инфекции и определённой формы пародонтита, - так называемой некротической; подтверждено, что ВИЧ-инфекция способствует развитию хронических пародонтитов; показана связь герпесви-русов с заболеваниями пародонта: признаки активации этих вирусов выявлены в кревикулярной жидкости в очагах поражения [11]. Тем не менее, для дальнейших выводов необходимы заключения относите-
льно выбора проб и методов исследования вирусов как этиологии заболеваний пародонта.
Приведенные данные демонстрируют многогранность иммуномодуляции пародонтопатогенной инфекции. Дальнейшие исследования иммунных механизмов, имеющих место при воспалительных заболеваниях пародонта, позволят понять в целом патогенетический комплекс, получить полезные и новые диагностические и терапевтические стратегии.
Литература
1. Декларацшний патент Украши № 48519 А, МПК 7 А61С17/00. Cnoci6 оцшки функцюнального стану сли-зовоТ оболонки порожнини рота / Кайдашев 1.П., Тка-ченко П.1., Куроедова В. Д. та ¡н. (Украша).-Заявл.24.09.2001; 0публ.15.08.2002, Бюл.№ 8.-3с.
2. Дендритные клетки в периапикальных воспалительных повреждениях. Иммуноэлектронный микроскопический анализ / Т. Канеко, X. Суда, М. Такаги и др. // Российский стоматологический журнал .-2003.-№2.-С.7-9.
3. Кайдашев 1.П., Шинкевич B.I. Характеристика ¡мунних кл1тин слизовоТ оболонки ясен при хроычному генера-л1зованому пародонтил вщповщно ступеыв тяжкосл // 1мунолопя та алерголопя.-2004.-№ 4.-С.15-19.
4. Роль дендритных клеток в обеспечении локального иммунитета полости рта / И.П. Кайдашев, Л.И. Волошина, О.А. Карасюнок и др. // Украшський стоматоло-пчний альманах.-2001.- №5.-С.80-87.
5. Шешукова О.В., Кайдашев 1.П., Шинкевич B.I. Зв'язок м1ж наявнютю пародонтопатогенноТ ¡нфекци у корене-вих каналах i пстолопчними особливостями грануля-цшноТ тканини при хроычному перюдонтил тимчасо-вих 3y6iB // В1сник проблем бюлогп i медицини.-2006.-Вип.2.-С.413-416.
6. Activated T cells regulate bone loss and joint destruction in arthritis via OGPL / Y.Y. Kong, U. Feige, I. Sarosi et al. // Nature.-1999.-Vol.402.-P.304-309.
7. Antibody synthesis specific for nonoral antigens in inflamed gingiva / S.M. Mallison, A.K. Szakal, R.R. Ranney, J.G. Tew // Infect Immun.-1988.-Vol.56, N 4.-P.823-830.
8. Bachmann M.F., Kopf M. Balancing protective immunity and immunopathology // Curr Opin Immunol.-2002.-Vol.14.-P.413-419.
9. Baker P.J. The role of immune responses in bone loss during periodontal disease // Microbes and Infection.-2000.-Vol.2, Issue 10.-P.1181-1192.
10. Bircedal-Hensen H. Role of citokines and inflammatory mediators in tissuer destruction // J Periodontal Res.-
1993.-Vol.28, N 6.-P.500-510.
11. Cappuyns I., Gugerli P., Mombelli A. Viruses in periodontal disease - a review // Oral Diseases.-2005.-Vol.11, Issue 4.-P.219.
12. CD4(+) T cells and the proinflammatory cytokines gamma interferon and interleukin-6 contribute to alveolar bone loss in mice / P.J. Baker, M. Dixon, R.T. Evans et al. // Infect Immun.-1999.-Vol.67.-P.2804-2809.
13. Characterization of dendritic cells from the oral mucosa: new Langerhans' cell type with high constituitive Fc epsilon RI expression / J.P. Allam, N. Novak, C. Fuchs et al. // Allergy Clin Immunol.-2003.-Vol.112.-P.141-148.
14. Comparison of profiles of key periodontal pathogens in periodontium and endodontium / S. Rupf, S. Kannengiesser, K. Merte et al. //Endod.Dent.Traumatol.-2000.-Vol.16, N6.-P.269-275.
15. Cytokine profiles of T-lymphocytes from gingival tissues with pathological pocketing / O. Takeichi, J. Haber, T. Kawai et al. // J Dent Res.-2000.-Vol.79.-P.1548-1555.
16. Cytokine regulation of localized inflammation. Induction of activated B cells and IL-6-mediated polyclonal IgG and IgA syntesis in human gingiva / Y. Kono, K. W. Beagley, J. R. McGhee et al. // J. Immunol.-2004.-Vol.172.-P.4167-4175.
17. Ebersole J.L., Taubman M.A. The protective nature of host responses in periodontal diseases // Periodontol .-
1994.-Vol.200, N 5.-P.112-141.
npo6^eMH eKO^ori'i Ta Me^HqHHH
18. Functional human T-cell immunity and osteopro-tegerin-ligand control alveolar bone destruction in periodontal infection / Y.-T.A. Teng, H. Nguyen, X. Gao et al. // J Clin Invest.-2000.-Vol.106.-P.R59-R67.
19. Gadue P., Stein P.L. NK T cell precursors exhibit differential cytokine regulation and require Itk for efficient maturation. J Immunol.- 2001.-Vol.169.-P.2397-2406.
20. Goulhen F., Grenier D., Mayrand D. Oral microbial heat-shock proteins and their potential contributions to infections // Crit. Rev. Oral. Biol. Med.-2003.-Vol.-14, N 6.-P.399-412.
21. Hahn C. L., Schenkein H.A., Tew J. G. Polyclonal B cell activators and in vitro induction of auto-antibody reactive with collagen // Periodontal Res.-1997.-Vol.32, N 7.-P.-608-613.
22. Humoral responses to porphyromonas gingivalis gingipain adhesion domains in subjects with chronic periodontitis / K.-A. Nguyen, A.A. DeCarlo, M. Paramaesvaran et al. // Infect.Immun.-2004.-Vol.72, N 6.-P.3260-3266.
23. Hydrolysis of Interleukin-12 by Porphyromonas gingivalis Major Cystein Proteinases May Affect Local Gamma Interferon Accumulation and the Th1 or Th2 T-Cell Phenotype in Periodontitis / P. L. Yun, A. A. Decarlo, C. Collyer, N. Hunter // Infect. Immunity.-2001 .-Vol.69, N 9.-P.5650-5660.
24. Immunization with the RgpA-Kgp proteinase-adhesin complexes of Porphyromonas gingivalis protects against periodontal bone loss in the rat periodontitis model / P.S. Rajapakse, N.M. O'Brien-Simpson, N. Slakeski et al. // Infect Immun.-2002.-Vol.70.-P.2480-2486.
25. Infante-Duarte C., Kamradt T. Th1/Th2 balance in infection // Springer Semin Immunopathol.-1999.-Vol.21.-P.317-338.
26. Kinane D.F., Lappin D.F. Clinical, pathological and immu-nological aspects of periodontal disease. Acta Odontol Scand.-2001.-Vol. 59.-P.154-160.
27. Klausen B., Hougen H.P., Fiehn N.E. Increased periodon-tol bone loss in temporarily B lymphocyte deficient rats // J Periodontal Res.-1989.-Vol.24.-P.384-390.
28. Lacevic A., Vranic E., Zulic I. Etiological findings in endodontic-periodontal infections // Bosn J Basic Med Sci.-2004.-Vol.4, N 1.-P.57-61.
29. Lamina propria dendritic cells express activation markers and contact lymphocytes in chronic periodontitis / C. Cir-rincione, N. Pimpinelli, L. Orlando, P. Romagnoli // J Pe-riodontol.-2002.-Vol.73.-P.45-52.
30. Lipopolysaccharides of Bacteroides intermedius (Prevotella intermedia) and Bacteroides (Porphyromonas) gingivalis induce interleukine-8 gene expression in human gingival fibroblast cultures / M. Tamura, M. Tokuda, S. Nagaoka, H. Takada // Infect.Immun.-1992.-Vol.60, N11.-P.4932-4937.
Summary
THE ROLE OF ACQUIRED IMMUNITY IN PATHOGENESIS OF PERIODONTAL DISEASE Shinkevich V., Sheshukova O.
Key words: peridontal disease, immunocell, T-cell, B-cell, acquired immunity.
The paper is devoted to the role of immunocells, that are main represents of acquired immunity, in a host tissue destruction and alveolar bone loss at inflammatory periodontal diseases: periodontitis and parodontitis. The present review will focus on some recent advances in acquired immune responses involved dendritic cells, B-cells, CD8+ T-cells, and CD4+ T-cells in the context of periodontal disease progression. Here we analyzing recent studies about etiology, investigated participate of immunocells in destruction, immunomodulation influence of parodontopathogenic infections, and own results on by etiological and immunopathogenetical studying at periodontal disease. New approaches will further facilitate our understanding of their underlying mechanisms that may lead to the development of new treatment modalities for periodontal diseases and their associated complications.
Ukrainian Ministry of the Health Public Service, Ukrainian Medical Stomatological Academia, Shevchenko Str., 23, Poltava, 36024
Mamepian nadiumoe do pedaKu,i'i 15.06.06.
31. Mature dendritic cells infiltrate the T cell-rich region of oral mucosa in chronic periodontitis: in situ, in vivo, and in vitro studies / R. Jotwani, A.K. Palucka, M. Al-Quotub et al. // J Immunol.-2001.-Vol.167.-P.4693-4700.
32. McCulloch C.A. Collagenolytic enzymes in gingival crevi-cular fluid as diagnostic indicators of periodontitis // Ann NY Acad Sci.-1994.-Vol.732.- P. 152-164.
33. Osteoclastogenesis is enhanced by activated B cells but suppressed by activated CD8(+) T cells / Y. Choi, K.M. Woo, S.H. Ko et al. // Eur J Immunol.-2001 .-Vol. 31.-P.2179-2188.
34. P.gingivalis-specific T-cell Lines Produce Th1 and Th2 Cytokines / E. Gemmell, C.L. Carter, D.A. Grieco et al. // J Dent Res.-2002.-Vol.81, N 5.-P.303-307.
35. PCR-based identification of bacteria associated with en-dodontic infections / A.F. Fouad, J. Barry, M. Caimano et al. // J.Clin.Microbiol.-2002.-Vol.40, N9.-P.3223-3231.
36. Potempa J., Banbula A., Travis J. Role of bacterial proteinases in matrix destruction and modulation of host responses // Periodontol.-2000.-Vol.24.-P. 153-192.
37. Reversal of proinflammatory response by ligating the macrophage Fcg receptor / F.S. Sutterwala, G.J. Noel, P. Salgame, D.M. Mosser // J Exp Med.-1998.-Vol.188.-P.217-222.
38. Sugita M., Brenner M.B. T lymphocyte recognition of human group 1 CD1 molecules: implications for innate and acquired immunity // Semin Immunol.-2000.-Vol.12.-P.511-516.
39. Takeshita A., Imai K., Hanazawa S. CpG Motifs in Porphyromonas gingivalis DNA Stimulate Interleukin-6 Expression in Human Gingival Fibroblasts // Infect. Immun.-1999.-Vol.67, N 9.-P.4340-4345.
40. Teng Y.T., Sodek J., McCulloch C.A. Gingival crevicular fluid gelatinase and its relationship to periodontal disease in human subjects // J Periodontal Res.-1992.-Vol.27.-P.544-552.
41. Teng Y.-T.A. Mixed periodontal Th1/Th2 cytokine profile in Actinobacillus actinomycetemcomitans-specific osteopro-tegerin-ligand-mediated alveolar bone destruction in vivo // Infect Immun.-2002.-Vol.70.-P.5269-5273.
42. Teng Y.-T.A. The role of acquired immunity and periodontal disease progression // Crit Rev Oral Biol Med.-2003.-Vol.14, N4.-P.237-252.
43. Upregulation of co-stimulatory molecular expression and dendritic cell marker (CD83) on B cells in periodontal disease / R. Mahanonda, N. Sa-Ard-Iam, K. Yongvanitchang et al. // J. Periodontal. Res.-2002.-Vol.37, N 3.-P.177-183.
44. Virulence factors of Porphyromonas gingivalis / S.C. Holt, L. Kesavalu, S. Walker, C.A. Genco // Periodontol.-2000.-Vol.20.-P.168-238.
