CC BY
107
ТОМ 4
НОМЕР 1
ЯНВАРЬ - МАРТ 201 1
КЛИНИЧЕСКАЯ
ОНКОгематология
РЕДКИЕ И СЛОЖНЫЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ
Ревматическая маска Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза. Описание клинического наблюдения
В.Р. Городецкий1, В.И. Васильев1, Е.В. Николаева1, Ю.В. Сидорова2, Т.Н. Обухова2, Е.А. Смирнова3, Н.А. Купрышина3, Н.А. Пробатова3, Л.В. Мехеда3, Е.Л. Насонов1
РЕФЕРАТ
Паранеопластические проявления опухоли могут быть чрезвычайно разнообразными и ставить серьезные диагностические проблемы перед врачами различных специальностей. Мы приводим клиническое наблюдение 45-летней женщины с Т-клеточным пролимфоцитарным лейкозом, который манифестировал с развития энтезитов и тендинитов.
Ключевые слова
Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, энтезит, тендинит, паранеопластический синдром.
The rheumatic mask of T-cell prolymphocytic leukemia: A case report
V.R. Gorodetskiy1, V.I. Vasilyev1, E.V. Nikolaeva1,
Yu.V. Sidorova2, T.N. Obuhova2, E.A. Smirnova3,
N.A. Kupryshina3, N.A. Probatova3, L.V. Meheda3,
E.L. Nasonov1
SUMMARY
Paraneoplastic manifestations of tumors can be extremely variable and present serious diagnostic problems for doctors of various specialties. We report a clinical case of a 45-year-old woman with T-cell prolymphocytic leukemia, which manifested in the guise of multiple enthesitis and tendinitis.
Keywords: T-cell prolymphocytic leukemia, enthesitis, tendinitis, paraneoplastic syndrome.
1 Research Institute of Rheumatology RAMS, Moscow
2 Haematologic Research Center, Moscow
3 N.N. Blokhin Cancer Research Center RAMS, Moscow
Контакты: gorodetskiyblood@mail.ru Принято в печать: 08 февраля 2011 г.
ВВЕДЕНИЕ
Паранеопластические проявления опухоли могут быть чрезвычайно разнообразными и ставить серьезные диагностические проблемы перед врачами различных специальностей. Мы столкнулись с необычными проявлениями Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза (Т-ПЛЛ), который манифестировал с энтезитов (воспаление места прикрепления сухожилия или связки к кости) и тендинитов (воспаление сухожилия). Т-ПЛЛ — редкий агрессивный Т-клеточный лейкоз и характеризуется гепатоспленомегалией, лимфадено-патией и выраженным лейкоцитозом (часто превышающим 100 х 109/л) за счет увеличения уровня пролимфоцитов. Различные кожные поражения и выпоты в серозные полости (особенно в плевральную) достаточно часто встречаются у пациентов с этой патологией [1—3]. Однако развитие энтезитов и тендинитов у пациентов с Т-ПЛЛ абсолютно нетипично для клинической картины этого заболевания и, насколько нам известно, не описано в литературе.
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ
Больная Б.Н.И., 1965 года рождения, в июне 2010 г. обратилась в НИИР РАМН в связи с жалобами на интен-
сивную стреляющую боль в области плечевых и тазобедренных суставов с иррадиацией в мышцы верхней трети плеч и бедер, ощущение «стянутости мышц», боль в ладонях.
Из анамнеза известно, что в ноябре 2009 г. на фоне полного здоровья без явных причин появились описанные выше жалобы. При осмотре травматологом и ревматологом клинических признаков поражения суставов не отмечено. Проведенные ультразвуковое и рентгенологическое исследования суставов показали минимальные проявления артроза и плечелопаточный периартрит. В крови был выявлен лейкоцитоз до 14,2—18,9 х 109/л с лимфоцитозом до 52—61 %. Антитела к циклическому цитрулиновому пептиду, ревматоидный фактор, СОЭ, белковые фракции, креатинфосфокиназа, аминотрансферазы и С-реактивный белок были в пределах нормы. Клинико-лабораторные проявления не были характерными для какого-либо ревматологического заболевания, и клиническая картина трактовалась как нетипичный вариант серонегативного ревматоидного артрита, фибромиалгия, полимиозит. Изменения в крови расценивались гематологами как «вторичные на фоне ревматологического заболевания». В связи с
50
1 НИИР РАМН, Москва
2 Гематологический научный центр, Москва
3 РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Ревматическая маска Т-клеточного лейкоза
выраженным болевым синдромом пациентке были назначены нестероидные противовоспалительные средства и внутрисуставные введения бетаметазона (Дипроспан), а с апреля 2010 г. — метилпреднизолон в дозе 12 мг/сут. Попытки отмены кортикостероидов приводили к возобновлению болевого синдрома, выраженному снижению объема движений вплоть до полной обездвиженности больной.
При обследовании в НИИР РАМН: лейкоцитоз до 35,07 х 109/л с лимфоцитозом 54 % (абсолютное число лимфоцитов — 18,9 х 109/л). Уровень гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов был в пределах нормальных значений. При цитологическом исследовании мазков периферической крови среди малых лимфоцитов были выявлены единичные лимфоциты с атипичными складчатыми ядрами, с расщелиной в ядре, а также клетки со сглаженной структурой хроматина и остатками нуклеолы (типа пролимфоцитов) (рис. 1). Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови показало, что лимфоидные клетки имели иммунофенотип зрелых Т-лимфоцитов (CD45+/CD7+/ CD3+/TCRaj8+/CD5+/CD1a— /TdT—) и коэкспрессирова-ли CD4 и CD8 на своей поверхности (рис. 2). Исследование клональности лимфоцитов периферической крови методом фрагментного анализа выявило моноклональность реаранжировки у-цепи TCR (рис. 3). В миелограмме наблюдалось незначительное (до 20,8 %) увеличение уровня лимфоцитов, атипичные лимфоидные клетки отсутствовали. При гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях костного мозга была выявлена интерстициальная инфильтрация мелкими лимфоцитоподобными клетками с ядрами несколько неправильной формы, с иммунофенотипом CD3+/CD7+/CD4+/CD8+/TCL1+ (рис. 4), TCRaj3+ и гранзим B+. При исследовании клеток крови методами стандартной цитогенетики и флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) был выявлен клон с комплексными изменениями кариотипа, в т. ч. inv(14)(q11;q32) и i(8)(q10) (рис. 5). Электронно-микроскопическое исследование пунктата костного мозга продемонстрировало наличие пролимфоцитов с маргинальным расположением хроматина в ядре и плотным ядрышком (рис. 6).
Физикальное исследование и компьютерная томография органов грудной, брюшной полости и малого таза не выявили увеличения лимфоузлов, печени и селезенки. Таким образом, на основании проведенных исследований пациентке был поставлен диагноз Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, мелкоклеточный вариант. В июле — августе 2010 г. больной было проведено два курса терапии флударабином без явного эффекта. К декабрю 2010 г. уровень лейкоцитов достиг 55,7 х 109/л, лимфоциты составляли 66 % (абсолютное число лимфоцитов удвоилось за 6 мес. и достигло 36,7 х 109/л). В декабре 2010 г. была начата терапия алемтузумабом по стандартной схеме (30 мг в/в инфузия 3 раза в неделю). Уровень лимфоцитов через 2 нед. от начала терапии снизился до 0,3 х 109/л. Исследование реаранжировки у-цепи TCR в периферической крови моноклональности не выявило. На 6-й неделе терапии алемтузумабом у больной развился агранулоцитоз (абсолютное число нейтрофилов менее 0,2 х 109/л), что потребовало отмены препарата. К моменту написания сообщения агранулоцитоз сохраняется. Несмотря на отмену кортикостероидов боль не рецидивировала. Пациентка находится под нашим наблюдением в стационаре.
ОБСУЖДЕНИЕ
Т-ПЛЛ относится к редким патологиям и составляет менее 2 % зрелоклеточных лимфоцитарных лейкозов у
взрослых [4]. У 70 % пациентов с Т-ПЛЛ опухолевые клетки при светооптической микроскопии имеют типичные характеристики пролимфоцита: более крупное, чем у лимфоцита, ядро с округлыми или неровными контурами, конденсированный хроматин, ярко выраженную ну-клеолу и цитоплазму с характерными выпячиваниями (протрузиями). Однако в остальных случаях морфология опухолевых клеток не позволяет заподозрить диагноз пролимфоцитарного лейкоза. В классификации ВОЗ помимо типичного Т-ПЛЛ выделяют также мелкоклеточный и це-ребриформный варианты [2]. В нашем случае опухолевые лимфоциты не имели морфологии типичных пролимфоцитов. Они скорее соответствовали мелкоклеточному варианту Т-ПЛЛ, хотя встречались опухолевые клетки и с це-ребриформными ядрами.
Иммунофенотипирование лимфоцитов служит неотъемлемым компонентом диагностики Т-ПЛЛ, как и других лимфоидных опухолей. Коэкспрессия CD4 и CD8 на лимфоцитах — почти уникальная черта Т-ПЛЛ и Т-лимфобластного лейкоза/лимфомы [2, 5]. Морфология и зрелоклеточный (CD45+/CD1a— /TdT—) иммунофенотип лимфоцитов позволили с уверенностью исключить диагноз Т-лимфобластного лейкоза/лимфомы у нашей больной и, учитывая коэкспрессию CD4 и CD8, с высокой степенью вероятности заподозрить Т-ПЛЛ. Одним из патогенетических звеньев Т-ПЛЛ считается избыточная продукция белка TCL1. В результате различных цитогенетических перестроек, наиболее часто inv(14)(q11;q32), протоонкоген TCL1 оказывается перемещенным к промотору и/или энхансеру гена TCRafi, что приводит к избыточной экспрессии белка TCL1 [2, 6]. В нашем случае была выявлена inv(14)(q11;q32) и экспрессия белка TCL1 опухолевыми клетками, что окончательно подтвердило правильность диагноза. Присутствие дополнительных копий длинного плеча хромосомы 8 (например, i(8)(q 10), как в нашем случае) также характерно для Т-ПЛЛ [1, 7]. Несмотря на важность цитогенетических маркеров для постановки диагноза Т-ПЛЛ, ни один из них не представляется уникальным для Т-ПЛЛ и эти цитогенетические перестройки могут быть выявлены при некоторых Т-клеточных опухолях, в т. ч. при неспецифицированной Т-клеточной лимфоме, Т-клеточном лимфобластном лей-козе/лимфоме, синдроме Сезари и Т-клеточном лейкозе/ лимфоме взрослых [8]. Экспрессия опухолевыми клетками TCL1 считается специфическим маркером Т-ПЛЛ [3, 9]. Однако она неуникальна для Т-ПЛЛ и была также обнаружена во многих других неоплазиях, включая В-клеточные лейкозы и лимфомы и даже в неопухолевых клетках [3, 10, 11]. В связи с этим электронно-микроскопическое исследование, хотя и не считается рутинным методом в диагностике лимфоидных опухолей, дает чрезвычайно важную диагностическую информацию для установления диагноза мелкоклеточного варианта Т-ПЛЛ. У нашей больной опухолевые клетки при светооптической микроскопии выглядели как малые лимфоциты, однако электронно-микроскопическое исследование четко продемонстрировало, что это пролимфоциты.
Результаты терапии Т-ПЛЛ вне зависимости от морфологического варианта были разочаровывающими. Средняя продолжительность жизни у пациентов с Т-ПЛЛ после прогрессирования заболевания не превышала 1 года [2]. Алемтузумаб, моноклональное антитело к CD52, к настоящему времени не одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в качестве терапии Т-ПЛЛ. Однако многочисленные сообщения показывают высокую эффективность этого препарата как в лечении флударабин-резистентных
www.medprint.ru
51
В.Р.Городецкий и др.
Рис. 1. Лимфоидные клетки в периферической крови представлены малыми лимфоцитами. Среди них выявляются единичные лимфоциты с атипичными складчатыми ядрами, с расщелиной в ядре, а также клетки со сглаженной структурой хроматина и остатками нуклеолы (типа пролимфоцитов). Окраска по Романовскому—Гимзе, Х1000
Рис. 3. Биаллельная моноклональная реаранжировка у-цепи TCR (метод фрагментного анализа)
°1> ІІІІМ1ІІІ
1 2 3 А 5 X Y
1(8)
6 7 а 9 10 11 12 mar
ІПУ(І4)
. /
jfrjj ііі? ss УУ *
13 1-І 15 16 17 18 19 20 21 22
CD4+CD8+ - 81%
10° 101 10° 10° 10* CD 4 F1TC
Рис. 2. Коэкспрессия антигенов CD4 и CD8 в гейте лимфоидных клеток
Рис. 4. Костный мозг. Опухолевые клетки экспрессируют TCL1, Х400
Рис. 5. (а) Кариотип: 44,XX, t(3;12)(q13;p12), t(6;11)(q25;q14), i(8)(q10), inv(14)(q11 ;q32), der(14)add(14)(p10), der(17)add(17)(p12-13), der(20)add(20)(q12), -21, der(22) [19]/46,XX [1]. В составе комплексно измененного кариотипа выявлены инверсия inv(14)(q11;q32) и изохромосома i(8)(q10), характерные для Т-ПЛЛ. (б) FISH с ДНК-зондом LSI TCR alpha/delta Dual Color Break apart Rearrangement Probe (Abbott). Нормальное ядро (слева внизу) содержит два слитных красных/зеленых сигнала от локуса гена TCRad— 14q11. Ядро с inv(14)(q11;q32) (справа вверху) содержит один слитный сигнал от аллеля без инверсии и раздельные красный и зеленый сигналы от аллеля с инверсией
форм Т-ПЛЛ, так и в качестве терапии первой линии [12, 13]. Развитие нейтропении, которое мы наблюдали у нашей больной, — редкое осложнение при применении алемтузу-маба. Механизм этого осложнения до недавнего времени оставался неясным, т. к. предполагали, что нейтрофилы не экспрессируют CD52 [14]. L.R. Ambrose и соавт. в 2009 г. опубликовали работу, в которой показали, что нейтрофилы экспрессируют как мРНК, кодирующую CD52, так и сам белок. Уровень экспрессии CD52 на мембране нейтрофилов ниже, чем на лимфоцитах и эозинофилах. Тем не менее полагают, что дозозависимый комплемент-опосредованный
лизис нейтрофилов служит причиной нейтропении у ряда пациентов на фоне терапии алемтузумабом [15].
В заключение хочется привести высказывание Пара-цельса: «Болезнь не может приспосабливаться к знаниям врача; скорее, наоборот, врач должен понять причины болезни». Запоздалая диагностика Т-ПЛЛ у нашей пациентки может быть обусловлена как морфологическими особенностями опухолевых клеток, которые не имели морфологии типичных пролимфоцитов, так и неправильной трактовкой изменений в крови, которые расценивались как «лейкемоидная реакция на фоне ревматического забо-
52
Клиническая онкогематология
Ревматическая маска Т-клеточного лейкоза
Рис. 6. Пролимфоцит с маргинальным расположением хроматина в ядре и плотным ядрышком (электронно-микроскопическое исследование)
левания». Комплексный подход с использованием имму-нофенотипирования, цитогенетических и молекулярных методов исследований, а также электронной микроскопии позволил установить диагноз Т-ПЛЛ, а тщательная клиническая оценка больной совместно с данными иммунологических исследований — исключить ревматологическое заболевание и трактовать энтезиты и тендиниты как проявления паранеопластического синдрома.
ЛИТЕРАТУРА
1. Matutes E., Brito-Babapulle V., Swansbury J. et al. Clinical and laboratory features of 78 cases of T-prolymphocytic leukaemia. Blood 1991; 78: 3269-74.
2. Catovsky D., Muller-Hermelink H.K., Ralfkiaer E. T-cell prolymphocytic leukaemia. In: WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Ed. by S.H. Swerdlow et al. Lyon: IARC Press, 2008: 270-1.
3. Valbuena J.R., Herling M., Admirand J.H. et al. T-cell prolymphocytic leukemia involving extramedullary sites. Am. J. Clin. Pathol. 2005; 123: 456-64.
4. Dearden C.E. T-Cell prolymphocytic leukemia. Clin. Lymph. Myeloma 2009; 9(Suppl. 3): S239-43.
5. Borowitz M.J., Chan J.K.C. T lymphoblastic leukaemia/lymphoma. In: WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Ed. by S.H. Swerdlow et al. Lyon: IARC Press, 2008: 176-8.
6. Foucar K. Mature T-Cell leukemias including T-prolymphocytic leukemia, adult T-cell leukemia/lymphoma, and Sezary syndrome. Am. J. Clin. Pathol. 2007; 127: 496-510.
7. Brito-Babapulle V., Pomfret M., Matutes E., Catovsky D. Cytogenetic studies on prolymphocytic leukemia. T-cell prolymphocytic leukemia. Blood 1987; 70: 926-31.
8. Hoyer J.D., Ross C.W., Li C.-Y. et al. True T-cell chronic lymphocytic leukemia: A morphologic and immunophenotypic study of 25 cases. Blood 1995; 86: 1163-9.
9. Herling M., Khoury J.D., Washington L.T. et al. A systematic approach to diagnosis of mature T-cell leukemias reveals heterogeneity among WHO categories. Blood 2004; 104: 328-35.
10. Herling M., Patel K.A, Khalili J. et al. TCL1 shows a regulated expression pattern in chronic lymphocytic leukemia that correlates with molecular subtypes and proliferative state. Leukemia 2006; 20: 280-5.
11. Teitell M.A., Lones M.A., Perkins S.L. et al. TCL1 expression and Epstein-Barr virus status in pediatric Burkitt lymphoma. Am. J. Clin. Pathol. 2005; 124: 569-75.
12. Fiegl M., Gastl G., Hopfinger G. et al. Alemtuzumab in chronic lymphocytic leukaemia, other lymphoproliferative disease and autoimmune disorders. MEMO 2008; 1: 211-22.
13. Dearden C.E., Matutes E. Alemtuzumab in T-cell lymphoproliferative disorders. Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2006; 19: 795-810.
14. Knechtle S.J., Fernandez L.A., Pirsch J.D. et al. Campath-1H in renal transplantation: The University of Wisconsin experience. Surgery 2004; 136: 754-60.
15. Ambrose L.R., Morel A.-S., Warrens A.N. Neutrophils express CD52 and exhibit complement-mediated lysis in the presence of alemtuzumab. Blood 2009; 114: 3052-5.
www.medprint.ru
53
