Review
https://doi.org/10.31631/2073-3046-2024-23-2-94-101
Ревакцинация против COVID-19: современное состояние проблемы
Н. П. Андреева*134, С. Р. Раджич2, С. В. Леженина1, Т. Г. Денисова13
1 ФГБОУ ВО Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова, г. Чебоксары
2 Институт профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет) Минздрава России, Москва
3 ФГБОУ ВО Марийский государственный университет, г. Йошкар-Ола
4 БУ Городская детская клиническая больница Минздрава Чувашии, г. Чебоксары
Резюме
Значительные успехи вакцинации против COVID-19, которые привели к снижению заболеваемости и смертности среди взрослых и детей, требуют изучения разных сторон ревакцинации. Патогенные свойства вируса SARS-CoV-2 и его непредсказуемые мутации продолжают поддерживать неблагоприятную эпидемическую ситуацию в различных регионах планеты. В разных странах разрабатываются схемы ревакцинации против COVID-19 по эпидемиологическим показаниям. Целесообразность введения вакцинации против COVID-19 в национальные календари профилактических прививок взрослых и детей требует дальнейшего изучения. Цель. Систематизировать данные по ревакцинации против COVID-19. Задачи: изучить эффективность схем ревакцинации по срокам введения бустерной дозы; по видам вакцин при иммунизации: гомологичная или гетерологичная; по особенностям ревакцинации наиболее уязвимых групп населения. Заключение. Для обеспечения надежной защиты от новой коронавирусной инфекции взрослого населения ревакцинация необходима, так как уровень нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 со временем снижается. С каждой последующей ревакцинацией улучшается функциональное качество антител. Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, вакцинация, ревакцинация, группы населения Конфликт интересов не заявлен.
Для цитирования: Андреева Н. П., Раджич С. Р., Леженина С. В. и др. Ревакцинация против COVID-19: современное состояние проблемы. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2024;23(2):94-101. https://doi:10.31631/2073-3046-2024-23-2-94-101_
Revaccination against COVID-19: Current Status of the Problem
NP Andreeva**134, SR Radzhich2, SVLezhenina1, TG Denisova13
1 Chuvash State University, Cheboksary, Russia
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) of the Ministry of Health of the Russian Federation, Russia
3 Mari State University, Yoshkar-Ola, Russia 4City Children's Clinical Hospital, Cheboksary, Russia Abstract
The considerable success of vaccination against the new coronavirus infection, which has led to a decrease in morbidity and mortality in adults and children, requires the study of the problem of revaccination against SARS-CoV-2. The pathogenic properties of the virus and its unpredictable mutations continue to support an unfavorable epidemic situation in different regions of the world. Revaccination regimens against SARS-CoV-2 are being developed in different countries and populations based on epidemiological indications. The issue of introducing vaccination against a new coronavirus infection into national vaccination calendars for adults and children is debatable and requires further study.
Keywords: new coronavirus infection, vaccination, revaccination, population groups No conflict of interest to declare.
For citation: Andreeva NP, Radzhich SR, Lezhenina SV, et al. Revaccination against SARS-CoV-2 coronavirus infection: current status of the problem. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2024;23(2):94-101 (In Russ.). https://doi:10.31631/2073-3046-2024-23-2-94-101
* Для переписки: Андреева Наталия Петровна, к. м. н., доцент, доцент кафедры организации здравоохранения и информационных технологий ФГБОУ ВО Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова, 428018, г. Чебоксары, ул. Афанасьева 9/2-16. +7 (903) 358-27-02, NataliUTT@yandex.ru. ©Андреева Н. П. и др.
** For correspondence: Andreeva Natalia P., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of Health Care Organization and Information Technology, Chuvash State University, 9/2-16, Afanasyeva str., Cheboksary, 428018, Russia. +7 (903) 358-27-02, NataliUTT@yandex.ru. ©Andreeva NP, et al.
Введение
COVID-19 - одна из ведущих проблем медицинского сообщества с декабря 2019 г. За короткий промежуток времени заболеваемость резко возросла, и уже 11 марта 2020 г. ВОЗ заявила о пандемии. Коронавирусы, патогенные для человека, относятся к роду Betacoronavirus. Их можно разделить на группы: 1) круглогодично приводящие к заболеваниям, в клинике которых преобладает нетяжелая острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ) - HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKUl; 2) приводящие к тяжелым поражениям нижних дыхательных путей - по типу ближневосточного респираторного синдрома (Middle East respiratory syndrome: MERS); 3) коронавирус, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром (Severe acute respiratory syndrome: SARS); 4) SARS-CoV-2 - вызвавший пандемию COVID-19, длившуюся с 2020 г. по 2023 г.
Вирус SARS-CoV-2 динамично изменяется вследствие мутаций, что приводит к появлению и исчезновению его новых вариантов. С момента первой вспышки в 2019 г. у SARS-COV-2 было тринадцать вариантов исходной линии D614G (Ухань-1), пять вариантов, вызывавших тяжелое течение заболевания: дельта (B 1.617.2), бета (B 1.354), альфа (B 1.1.7.), гамма (P. 1), омикрон (B.1.1.529), восемь вариантов с менее выраженными симптомами тяжелого респираторного синдрома: эпсилон (B.1.427 и B.1.429), дзета (P.2), эта (B.1.525), Theta (P.3), йота (B.1.526), каппа (B.1.617.1), лямбда (C.37) и мю (B.1.621) [1,2].
Последовательно D614G (Ухань-1), бета (B.1.351), дельта (B.1.617.2) и омикрон (B.1.1.529) определили четыре волны подъема заболеваемости и продемонстрировали растущую трансмиссив-ность и снижение чувствительности к иммунным механизмам [3-5]. Таким образом, SARS-CoV-2 стал представлять проблему в борьбе с его распространением и вызвал необходимость формирования иммунитета от вируса среди населения.
Крупномасштабная вакцинация против COVID-19 началась в 2020 г. Россия первой в мире 11 августа 2020 г. зарегистрировала вакцину от COVID-19, получившую название «ГамКовидВак» («Спутник V»), а массовая вакцинация началась 18 января 2021 г. После первой волны пандемии, в соответствии с информацией ВОЗ на июль 2021 г., зарегистрированы 22 различные вакцины; кроме того, многие вакцины находятся на стадии доклинического изучения [6,7]. Вакцины, используемые в настоящее время для проведения массовой иммунизации, относятся к следующим типам: РНК-вакцины - BNT162b2 (Pfizer/BioNTech, Германия, США) и mRNA1273 (Moderna, США); векторные ре-комбинантные вакцины - Гам-КОВИД-Вак (Спутник V) (НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи, Россия), Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson, США) и ChAdOx1-S (AZD1222) (AstraZeneca, Великобритания, Швеция); - инак-тивированные вакцины - BBIBP-CorV (Sinopharm,
Китай) и CoronaVac (Sinovac, Китай); субъединичные вакцины - NVX-CoV2373 (Novavax, США).
Вакцинация против COVID-19 взрослого населения показала значительную ее безопасность, формирование высокого уровня нейтрализующих антител и иммунного ответа [8,9]. Это позволило сделать вывод о существенном вкладе вакцины против COVID-19 в борьбе с распространением инфекции среди взрослых.
Однако уровень охвата вакцинацией детей был намного ниже, чем взрослых [10]. Несмотря на то, что клинические данные доказывают, высокую эффективность вакцинации в предотвращении инфекции и снижении риска заболеваемости COVID-19 у детей, сохраняется настороженное отношение к их иммунизации [11-13].
С появлением новых штаммов SARS-CoV-2 некоторые из них могут ускользать из-под действия вакцинных антител, поэтому сегодня повторная вакцинация становится все более актуальной.
Цель обзора - систематизировать данные по ревакцинации против COVID-19 и по срокам введения бустерной дозы.
Задачи; изучить эффективность схем ревакцинации от SARS-CoV-2 по срокам введения бу-стерной дозы и видам вакцин при иммунизации: гомологичная или гетерологичная; обобщить данные о ревакцинации наиболее уязвимых групп населения.
Методы исследования
Библиографический, информационно- аналитический. Рассматривались публикации авторитетных медицинских информационных баз, как отечественных так и зарубежных (Федеральная электронная медицинская библиотека (ФЭМБ), RusMed, PubMed, Web of Science).
Вопрос необходимости проведения массовой ревакцинации объясняется циркуляцией новых штаммов коронавируса. В связи с этим при определении срока введения бустерной дозы должны быть оптимально учтены три фактора: особенности организма человека, штамм коронавируса и тип вакцины. По мнению ученых, проведение исследования уровня защитных антител не является обязательным для решения вопроса о необходимости ревакцинации. Это обусловлено тем, что прошло мало времени с начала пандемии и ученые продолжают изучать потенциальные параметры, которые могут быть приняты мировым сообществом в качестве маркерных. Одним из маркеров рассматривается сероконвер-сия: статус серопозитивности относится к обнаруживаемым стандартными методами показателям, но зависит от чувствительности и специфичности тест-системы. В связи с этим, в качестве международного стандарта измерения гуморального иммунитета (First WHO International Stendart for anti-SARS-CoV-2 immunoglobulinum (human)) на настоящее время ВОЗ утвердила единицу связывающих антител BAU (binding antibody units).
В условиях продолжающейся активной мутации генов коронавируса, в результате которой каждый реассортант с определенной цикличностью приводит к новым волнам заболеваемости, проведение массовой вакцинации еще не вошло в рутинную фазу. Вакцинация в России проводится по эпидемическим показаниям, срок ревакцинации определен 6 месяцам после первичной вакцинации [14].
В США по рекомендации CDC (Центра по контролю и профилактике заболеваний-федераль-ного агентства министерства здравоохранения) срок ревакцинации сократили с 6 до 5 месяцев. Так, уровень нейтрализующих антител после введения второй дозы вакцины Comirnaty (Pfizer/ BioNTech) снизился в течение первых 6 месяцев, это исследование проведено в США в декабре 2021 г. [15]. Также показано, что наиболее защищенными от коронавируса являются переболевшие люди, прошедшие вакцинацию [16]. Для разных вакцин установлен разный интервал между вакцинацией и ревакцинацией: для бустериза-ции после вакцинации Comirnaty (Pfizer/BioNTech) и Spikevax (Moderna) - 6 месяцев; для вакцины Johnson&Johnson - каждые 2 месяца [17]. В Великобритании рассматривается вопрос о назначении бустерной дозы через 3 месяца.
При определении сроков ревакцинации значение имеет тип вакцины, используемой для массовой вакцинации. Высокий профиль серопротекции вакцин уже сегодня позволяет делать выводы об эпидемиологической эффективности иммунизации против COVID-19.
Группа ученых из Великобритании провела сравнительную оценку безопасности и иммуноген-ности различных вакцин против COVID-19, вводимых в качестве третьей (бустерной) дозы. Чтобы сделать оптимальный выбор бустерных препаратов, исследовались реактогенность и иммуноген-ность семи различных вакцин. До проведения ревакцинации испытуемые были привиты вакцинами ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford-AstraZeneca) (далее - ChAd) или BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) (далее - BNT). Схема полного начального курса вакцинации включала введение ChAd с интервалом в 21 день (далее - ChAd/ChAd) или двух доз вакцины BNT с интервалом в 21 день (далее - BNT/BNT). Участники этого исследования были в возрасте старше 30 лет, и у них проходило от 70 дней и более после двух прививок вакциной ChAd или 84 дня и более после курса первичной иммунизации против COVID-19 вакциной BNT. Все испытуемые не имели в анамнезе лабораторно подтвержденного COVID-19. Были выделены группы исследования А, В и С, внутри которых оценивались безопасность (реактогенность) и иммуногенность разных вакцин против COVID-19, использовавшихся в качестве бустера, и вакцина против менингококковой инфекции в качестве контроля.
Группа исследования А получила: а) вакцину NVX-CoV2373 (Novavax, далее - NVX), б) половинную
дозу вакцины NVX, в) вакцину ChAd и для контроля г) четырехвалентную менингококковую конъюгированную вакцину (MenACWY) (1:1:1:1). Группа исследования В получала: а) вакцину BNT, VLA2001 (Valneva, далее - VLA), б) половинную дозу вакцины VLA, в) вакцину Ad26.COV2.S (Janssen, далее - Ad26) и для контроля г) MenACWY (1:1:1:1:1). Группа исследования C получала: а) вакцину mRNA1273 (Moderna, далее - m1273), б) вакцину CVnCov (CureVac, далее - CVn), в) половинную дозу вакцины BNT и для контроля г) MenACWY (1:1:1:1). Исследование было двойным слепым и плацебо контролируемым: участники исследования в группах и весь исследовательский персонал не знали о типе вакцин. Изучались безопасность, реактогенность и иммуногенность по отношению к выработке анти-спайковых IgG. В исследовании также оценивалась активность вирус-нейтрализации и клеточных реакций. Всего с 1 по 30 июня 2021 г. было обследовано 3498 человек, поделенных на «младшие» и «старшие» возрастные группы. При этом средний возраст участников, привитых ChAd, в «младшей» возрастной группе составил 53 года (от 44 лет до 61 года), вакцинированных BNT/BNT - 51 год (41-59 лет). В «старшей» возрастной группе привитых ChAd средний возраст составил 76 лет (73-78 лет) и у участников, получавших BNT/BNT, - 78 лет (75-82 лет). Три вакцины показали общую повышенную реактогенность: m1273 после ChAd/ChAd или BNT/BNT; и ChAd и Ad26 после BNT/BNT. По итогам проведения исследования результаты по безопасности были одинаковыми у участников в возрасте 41-69 лет и лиц в возрасте 70 лет и старше.
Наиболее часто среди нежелательных явлений после иммунизации были общее нарушение самочувствия и боль в месте инъекции, которые наблюдались у людей в возрасте 41-69 лет чаще, чем у людей в возрасте 70 лет и старше. Серьезные побочные эффекты были редкими, аналогичными в контрольных группах. В общей сложности было зарегистрировано 24 серьезных нежелательных явления.
Иммуногенность - все исследуемые вакцины увеличивали выработку антител и нейтрализующий эффект антител после схемы начального курса вакцинации ChAd/ChAd, и все, кроме одной, после BNT /BNT, имели хороший профиль безопасности. Выявленные различия в гуморальных и клеточных реакциях иммунной системы на вакцины, а также доступность вакцин будут в дальнейшем иметь значение при решении вопроса о повторной иммунизации [18].
В Израиле в исследовании оценивалась эффективность использования вакцины мРНК BNT162b2 после полного курса первичной вакцинации для предотвращения тяжелых исходов COVID-19. Исследование базировалось на данных организации Clalit Health Services, обеспечивающей обязательное медицинское обслуживание более
половины населения страны. Включенные в исследование лица получали третью дозу вакцины мРНК BNT162b2 с 30 июля 2020 г. по 23 сентября 2021 г. В качестве контрольной группы в исследование были включены лица, которые не получали ревакцинацию. Группы исследования и контроля были сопоставимы. Участники группы исследования были привиты по полной схеме против COVID-19 за 5 месяцев до начала исследования, ранее не имели подтвержденного диагноза «COVID-19» и не обращались за медицинской помощью в течение 3 дней до согласия участвовать в исследовании. Критерии исключения из исследования: медицинские работники; лица, проживавшие в учреждениях долгосрочного ухода или по медицинским показаниям находившиеся дома без активного контакта с внешним миром. В качестве критерия эффективности бустерной дозы были приняты -отсутствие госпитализации, тяжелого течения COVID-19 и смерть. Основная и контрольная группы включали по 728 321 человек. Средний возраст участников составлял 52 года (от 37 до 68 лет). Среднее время наблюдения в обеих группах составило 13 дней. Эффективность вакцины оценивалась у лиц из группы исследования не ранее 7 дней после введения третьей дозы и сравнивалась с лицами из контрольной группы, получившими, только две дозы вакцины за 5 месяцев до начала исследования. Относительно потребности в госпитализации эффективность ревакцинации составила 93% (231 случай при двух дозах против 29 случаев при приеме трех доз; [95% ДИ 88-97]), по критерию тяжелого течения заболевания при поступлении в больницу - 92% (157 случаев против 17 случаев; [95% ДИ 82-97]) и по критерию случаев смерти, связанных с COVID-19, - 81% (44 против 7 случаев; [95% ДИ 59-97]). Таким образом, ревакцинация мРНК BNT162b2 эффективна для защиты людей от тяжелых исходов, связанных с SARS-CoV-2, по сравнению с только двумя прививками [19].
Оценка ревакцинации пациентов старшей возрастной группы
В Израиле в октябре 2021 г. в The New England Journal of Medicine были опубликованы результаты масштабного проведенного исследования эффективности бустерных доз вакцин против COVID-19 [20]. Ученые анализировали данные о более чем миллионе пациентов старше 60 лет, одна группа которых прошла ревакцинацию, вторая - нет. Спустя 12 дней после бустерной дозы частота подтвержденной инфекции была ниже в группе ре-вакцинированных, чем в группе не прошедших ревакцинацию в 11,3 раза [95% ДИ 10,4-12,3]; частота тяжелого течения COVID-19 была ниже в 19,5 раза [95% ДИ 12,9-29,5].
В России зарегистрировано 9 вакцин против COVID-19: комбинированные векторные вакцины -«Гам-КОВИД-Вак», «Гам-КОВИД-Вак» (капли назальные), «Гам-КОВИД-Вак-М», «Гам-КОВИД-Вак-Лио»
и «Спутник Лайт»; химически синтезированные пептидные вакцины - «ЭпиВакКорона» и «АВРОРА-КоВ»; инактивированная вакцина «КовиВак» и рекомбинантная вакцина «Конвасэл»
[21]. Для проведения первичной вакцинации рекомендованы: «Гам-КОВИД-Вак», «Спутник Лайт», «ЭпиВакКорона» и «АВРОРА-КоВ», «КовиВак» и «Конвасэл». Две вакцины имеют возрастные ограничения, это «ЭпиВакКорона» и «АВРОРА-КоВ» - их введение не рекомендуется людям старше 60 лет. Введение назальной вакцины «Гам-КОВИД-Вак» (капли назальные) допускается только при ревакцинации. Российскими учеными проведен ретроспективный анализ эффективности вакцинации у лиц старше 60 лет. У 296 человек (180 женщин и 116 мужчин) оценен уровень антител класса G к SARS-CoV-2 к спайковому белку вируса после вакцинации против COVID-19. Из 296 госпитализированных пациентов вакцинированные составили 19,3% (57 человек), невакцинированные - 80,7% (239 человек). Из обследованных лиц положительные значения уровня антител имели 140 человек (47,2%), среди них лица старшей возрастной группы (старше 75 лет) - 102 человека (72,8%). Уровень антител был статистически значимо выше у вакцинированных лиц и в группе 60- 74 года и в группе старше 75 лет по сравнению с невак-цинированными, что позволило сделать выводы о благоприятном влиянии вакцинопрофилактики на тяжесть и длительность заболевания COVID-19
[22].
Таким образом, эффективность ревакцинации подтверждена для лиц старшего возраста.
Оценка эффективности третьей (бустерной) прививки гомологичной или гетерологичной вакцинами
Гетерологичный прайм-буст предполагает введение двух различных векторов или систем доставки, экспрессирующих одни и те же или перекрывающиеся антигенные вставки в отличие от гомологичного бустера (введение той же вакцины, что и во время первичной иммунизации), воздействующие на тот же антигенный участок. Вакцины против SARS-CoV-2, выпускаемые на разных платформах, различаются по эффективности, продолжительности защиты и развитию поствакцинальных реакций. Чтобы максимизировать преимущества вакцинации, ученые исследуют эффективность различных схем вакцинации с использованием препаратов, отличающихся по составу и технологии изготовления, которые в конечном итоге могут задействовать как гуморальные, так и клеточные механизмы противовирусной защиты.
Так, ученые Китая использовали стратегию ге-терологичного прайм-буста, в которой различные комбинации четырех типов ведущих кандидатов на вакцину против SARS-CoV-2, были протестированы на мышиной модели. Результаты показали, что последовательная иммунизация аденовирусной
векторной вакциной с последующим введением вакцины с инактивированной/рекомбинантной субъединицей/мРНК специфически повышала уровни нейтрализующих антител и способствовала модуляции ответов антител на преимущественно нейтрализующие антитела. Более того, гетероло-гичная схема прайм-бустинга с аденовирусной векторной вакциной также улучшал Thl-зависимые Т-клеточные ответы. Данные результаты дают новые возможности для разработки и применения вакцин против COVID-19 [23].
В США изучали последовательное применению гомологичных бустеров и гетерологичных у полностью вакцинированных реципиентов. В открытом клиническом исследовании фазы 1-2, проведенном в 10 объектах в США, участвовали взрослые, которые прошли курс вакцинации против SARS-CoV-2 за 12 недель до включения в исследование и не имели в анамнезе COVID-19. Все участники исследования были ревакцинированы одной из трех вакцин: mRNA-1273 (Moderna, США) в дозе 100 мкг, Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson-Janssen) в дозе 5х1010 вирусных частиц или BNT162b2 (Pfizer-BioNTech, Германия, США) в дозе 30 мкг. Критериями эффективности были обозначены безопасность, реактогенность и иммуногенность на 15-й и 29-й дни испытаний.
В результате наблюдения за 458 участниками, включенными в исследование, авторы указывают, что реактогенность при ревакцинации была аналогична той, которая встречалась при первичной вакцинации. Более половины участников сообщили о боли в месте инъекции, головной боли, нарушении самочувствия или миалгии.
Для всех комбинаций титры нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 D614G увеличились в 4-73 раза, а титры связывания антитело-антиген повышались в 5-55 раз.
Гомологичные бустерные вакцины увеличивали титры нейтрализующих антител в 4 - 20 раз, тогда как гетерологичные - в 6-73 раза.
Спайк-специфичные Т-клеточные ответы увеличились при всех вариантах, кроме гомологичного с вакциной Ad26.COV2.S. Уровень CD8+ Т-клеток были более устойчивым у реципиентов, получивших в качестве бустера Ad26.COV2.S, а гетерологичный бустинг вакциной Ad26.COV2.S существенно увеличивал спайк-специфичные CD8+ Т-клетки у реципиентов мРНК-вакцины.
Полученные данные свидетельствовали о приемлемом профиле безопасности введения гомологичных и гетерологичных бустерных-доз вакцин, они были иммуногенными у взрослых, которые прошли первичную вакцинацию против COVID-19 не менее чем за 12 недель до этого. При этом гетерологичная ревакцинация существенно увеличивала спайк-специфичные CD8+ Т-клетки у реципиентов, получивших ранее мРНК-вакцины, что свидетельствует об активации как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета [24].
Оценка заболеваемости коронавирусной инфекцией, вакцинации и ревакцинации у детей
Изучение патофизиологии инфекционного процесса при COVID-19 показало, что у детей ниже концентрация АСЕ-рецептора - основного рецептора-мишени для SARS-CoV-2 [25]. Соответственно заболеваемость COVID-19 у детей ниже, чем у взрослых. Однако дети имеют факторы врожденного иммунитета, которые преобладают в реагировании на SARS-CoV-2, что делает их восприимчивыми к развитию тяжелого мульти-системного воспалительного синдрома (М^-С) при COVID-19, с характерной для факторов неспецифичной реакции врожденного иммунитета гиперэкспрессией, характеризующейся диареей, головокружением, аритмией и другими мультисис-темными симптомами.
В настоящее время имеются результаты анализа исходов COVID-19 у детей. В исследованиях, проведенных в разных странах, показано, что более чем 80% детей COVID-19 протекал в легкой или бессимптомной форме, а постинфекционный мультисистемный воспалительный синдром легкой или средней степени тяжести развивался менее чем у 9%, и у небольшого количества пациентов наступало прогрессирование заболевания до тяжелого и критического с формированием полиорганной недостаточности (ПОН) или смерти. Таким образом, из всех обследованных детей около 2,5% были госпитализированы, 0,8% нуждались в интенсивной терапии, а уровень смертности составил около 0,025% [26,27].
Согласно имеющимся данным, по состоянию на 31 декабря 2021 г. в мире было введено около 9,17 млрд доз вакцины против COVID-19, из которых 86,4-90,4% доз - взрослым и только 9,6-13,6% - детям. ВОЗ одобрила применение мРНК-вакцин для детей в возрасте 16-17 лет еще в декабре 2020 г., а затем расширила разрешенный возраст до 12-17 лет в августе 2021 г. После этого нереплицирующийся вирусный вектор и инактивированные вакцины были последовательно разрешены ВОЗ для вакцинации детей старше 12 лет [28,29]. Однако, несмотря на высокую безопасность и иммуногенность вакцин, разрешенных ВОЗ для назначения детям, эта возрастная группа составляет небольшую долю от общего числа привитого населения.
Дети имеют более сильный врожденный иммунитет по сравнению со взрослыми, что приводит к раннему контролю инфекции в месте проникновения и меньшей вероятности передачи между детьми, но также делает детей более восприимчивыми к мультисистемному воспалительному синдрому [30]. Кроме того, предполагается, что низкая экспрессия АСЕ2 у детей, слабое сродство SARS-CoV-2 с АСЕ2 рецептором у детей и высокая способность к регенерации эпителия легких являются у детей защитными факторами в отношении инфицирования SARS-CoV-2 [31,32]. Тем не менее,
последние волны COVID-19 демонстрируют рост заболеваемости среди детей.
Предварительные данные о безопасности в первые 11 недель после введения бивалентной бустерной дозы детям в возрасте 5-11 лет обнадеживают в отношении безопасности и эффективности вакцинации детей. С 12 октября по 1 января 2023 г. в общей сложности 861 251 ребенок в возрасте от 5 до 11 лет получил бивалентную ревакцинацию вакциной Pfizer-BioNTech, а 92 108 детей в возрасте от 6 до 11 лет ревакцинированы бивалентной вакциной Moderna. Среди 3259 детей в возрасте 5-11 лет, получивших бивалентную ревакцинирующую дозу, в течение недели после вакцинации наиболее часто отмечались местные реакции (68,7%), реже - системные реакции (49,5%). До 99,8% побочных проявлений после иммунизации у детей в возрасте 5-11 лет после бивалентной ревакцинации были легкими. Сообщений о миокардитах или смерти после бивалентной бустерной вакцинации не было. Местные и системные реакции, о которых сообщалось после получения двухвалентной бустерной дозы, согласуются с теми, о которых сообщалось после моновалентной бустерной дозы; серьезные побочные проявления после иммунизации встречались редко [33].
Оценка эффективности третьей бустерной дозы у медицинских работников
В Израиле изучена эффективность бустерной дозы BNT162b2, введенной медицинским работникам, которые ранее были вакцинированы двумя дозами BNT162b2 [34]. В исследовании участвовало 1928 медицинских работников, средний возраст которых составил 44 года (от 36 лет до 52 лет), из них 1381 женщин (71,6%). Участники получили две прививки в среднем за 210 дней (от 205 до 213 дней) до включения в исследование. В общей сложности 1650 участников (85,6%) были ревакцинированы.
В течение в среднем первых 39 дней (от 35 до 41 дня) заражение SARS-CoV-2 произошло у 44 участников (уровень заболеваемости 60,2 на 100 тыс. человеко-дней), из них у 31 (70,5%) отмечались симптомы заболевания, у остальных - бессимптомное течение. Заболели COVID-19 пять участников, получивших бустер-ную дозу, и 39, не ревакцинированных участников (показатель заболеваемости 12,8 против 116 на 100 тыс. человеко-дней соответственно). Это позволило сделать выводы, что среди медицинских работников одного центра в Израиле, которые ранее были вакцинированы (две прививки) BNT162b2, введение бустерной дозы по сравнению с ее отсутствием было связано со значительно более низкой частотой заражения SARS-CoV-2 в течение 39 дней наблюдения. Данное исследование обосновывает изучение полученных результатов в более длительном временном промежутке.
Иммунологический эффект бустерной дозы у медицинских работников изучен в другом проспективном обсервационном исследовании, где сравнили гуморальный и клеточный иммунный ответ до и после введения третьей дозы вакцины BNT162b2 от BioNTech/Pfizer после различных схем первичной вакцинации.
Результаты исследования
У 243 медицинских работников, которые предоставили образцы крови и анкеты до и после третьей вакцинации, выявили, что медианный уровень связывающих антител против SARS-CoV-2 значительно увеличился после третьей дозы вакцины до 2663,1 ВАи/мл по сравнению с 101,4 ВАи/мл (р<0,001) до введения бустерной дозы. Также было обнаружено повышение титров нейтрализующих антител с ингибированием связывания 99,68% ± 0,36% против 69,06% ± 19,88% после второй дозы (р<0,001). Данные результаты позволяют сделать заключение, что исследование в соответствии с различными протоколами вакцинации выявило значительное увеличение количества и качество антител после введения третьей дозы BNT162b2. Доказанная иммуногенность в сочетании с низкой частотой развития поствакцинальных реакций подчеркивает потенциальный положительный эффект бустерной дозы BNT162b2 у медицинских работников [35].
Заключение
Несмотря на значительные успехи в вакцинации против COVID-19 в снижении заболеваемости и смертности среди взрослых и детей [36-38], патогенные свойства вируса [39,40] и его непредсказуемые мутации продолжают поддерживать неблагоприятную эпидемическую ситуацию в различных регионах планеты. Это делает обоснованным продолжение рутинной вакцинации против COVID-19 среди различных возрастных групп населения и усовершенствование схем проведения ревакцинации [41,42].
Как показывают исследования, для обеспечения надежной защиты от COVID-19 взрослого населения ревакцинация необходима, так как уровень нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 со временем снижается. В течение 2021 г. и 2022 г. в мире была активная ревакцинация взрослого населения. Так, в Германии третьей дозой было привито около 18 млн человек. Израиль стал прививать четвертой дозой людей старше 60 лет и медицинских работников. В России официально рекомендованы 5 вакцин для проведения первичной вакцинации и 9 вакцин для ревакцинации.
В большинстве случаев ревакцинация (как и вакцинация) проходит без побочных реакций. При этом описаны отдельные случаи нежелательных реакций на введенные препараты. Эффективность вакцин в отношении новых штаммов изучается,
штаммовый состав вакцин будет обновляться по мере мутации гена коронавируса.
Бустерная доза вакцины против COVID-19 эффективна во всех возрастных группах взрослых пациентов, но в первую очередь ревакцинация актуальна для лиц из групп риска. Это прежде всего пожилые люди, люди с хроническими заболеваниями и медицинские работники. Ревакцинация приводит к увеличению уровня защитных антител к SARS-CoV-2, усиливает Т-клеточный иммунитет. С каждой последующей ревакцинацией улучшается функциональное качество антител.
Гомологичная и гетерологичная бустеризации показывают во многих исследованиях одинаковый профиль безопасности и иммуногенности. По имеющимся на настоящий момент данным, наиболее
эффективной является комбинация веторных и мРНК вакцин. Векторные вакцины активируют Т-клеточное, а мРНК - В-клеточное звенья иммунитета, делая его защитные свойства более эффективными.
Дети, по сравнению со взрослыми, переносят COVID-19 в легкой форме, но при наличии отягощающих факторов и фоновых состояний у них возможно развитие мультисистемного воспалительного синдрома. Последние волны коронавирусной инфекции демонстрируют, что заражение SARS-CoV-2 может быть высоким среди детей. Полученные данные по вакцинации детей и подростков свидетельствуют о хорошем профиле безопасности вакцин против COVID-19 у детей. Ревакцинация детей требует дальнейшего изучения.
Литература
1. Hirabara S.M., Serdan T.D.A., Gorjao R, et al. SARS-COV-2 Variants: Differences and Potential of Immune Evasion. Front Cell Infect Microbiol. 2022. Jan 18:11:781429.
2. Mistry P, Barmania F, Mellet J, et al. SARS-CoV-2 Variants, Vaccines, and Host Immunity Front. Immunol. 2022. Jan 3:12:809244.
3. Mahase E. Covid-19: Omicron and the need for boosters. BMJ. 2021.375.
4. He X, Hong W, Pan X, et al. SARS-CoV-2 Omicron variant: Characteristics and prevention. MedComm. 2021. Dec 16;2(4):838-845.
5. Jackson C. B., Zhang L., Farzan М., et al. SARS-CoV-2 spike protein. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2021. Jan 29:538:108-115.
6. Kumar A, Dowling W.E., Román R.G., et al. Status report on COVID-19 vaccines development. Curr. Infect. Dis. Rep. 2021.23(6):9.
7. Kim J.H., Marks F., Clemens J.D. Looking Beyond COVID-19 vaccine phase 3 trials. Nat. Med. 2021.27:205-11.
8. Tada T., Zhou H., Samanovic M.I., et al. Comparison of Neutralizing Antibody Titers Elicited by mRNA and Adenoviral Vector Vaccine against SARS-CoV-2 Variants. Front Immunol. 2022. Mar 8:13:797589.
9. Wu Q., Dudley M.Z., Chen X., et al. Evaluation of the safety profile of COVID-19 vaccines: a rapid review. BMC Med. 2021 Jul. 28;19(1):173.
10. Karlsson L.C, Soveri A., Lewandowsky S., et al. Fearing the disease or the vaccine: The case of COVID-1. Pers Individ. Dif. 2021. Apr;172:110590
11. Ladhani S.N. Crossing the Rubicon: A fine line between waiting and vaccinating adolescents against COVID-19. J. Infect. 2021. Sep;83(3):294-297.
12. Pastorino R., Pezzullo A.M., Villani L., et al. Change in age distribution of COVID-19 deaths with the introduction of COVID-19 vaccination. Environ Res. 2022. Mar;204(Pt C):112342.
13. Zhu F., Jin P., Zhu T., et al. Safety and Immunogenicity of a Recombinant Adenovirus Type-5-Vectored Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Vaccine With a Homologous Prime-Boost Regimen in Healthy Participants Aged >6 Years: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2b Trial. Clin. Infect. Dis. 2022Aug 24;75(1):e783-e791.
14. Официальный сайт Министерства здравоохранения Российской Федерации. Утверждены временные методические рекомендации «Порядок проведения вакцинации взрослого населения против COVID-19». Доступно на: https:.minzdrav.gov.ru/news/2021/07/02/16927-utverzhdeny-vremennye-metodicheskie-rekomendatsii-poryadok-provedeniya-vaktsinatsii-vzroslogo-naseleniya-protiv-covid-19 Ссылка активна на 30.03.2023.
15. Levin E.G., Lustig Y, Cohen C., et al. Waning Immune Humoral Response to BNT162b2 Covid-19 Vaccine over 6 Months. N. Engl J. Med. 2021. Dec;9;385(24):e84.
16. Schmidt F., Weisblum Y., Rutkowska M., et al. High genetic barrier to SARS-CoV-2 polyclonal neutralizing antibody escape. Nature. 2021. Dec;600(7889):512-516.
17. Официальный сайт Центра по контролю заболеваний США. COVID-19 Vaccine Booster Shots. Доступно на: https:.www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/ booster-shot.html. Ссылка активна на 30.03.2023.
18. Alasdair P., Munro S, Janani L., et al. Safety and immunogenicity of seven COVID-19 vaccines as a third dose (booster) following two doses of ChAdOx1 nCov-19 or BNT162b2 in the UK(COV-BOOST): a blinded, multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet. 2021. Dec;18;398(10318):2246.
19. Barda N., Dagan N., CohenC, et al. Effectiveness of a third dose of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine for preventing severe outcomes in Israel: an observational study. Lancet 2021. Dec;4;398(10316):2093-2100.
20. Bar-On Y.M., Goldberg Y., Mandel M., et al Protection of BNT162b2 Vaccine Booster against Covid-19 in Israel. N. Engl. J. Med. 2021. Oct;7;385(15):1393-1400.
21. Письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 17 июня 2022 года N 30-4/И/2-9890 «О направлении временных методических рекомендаций «Порядок проведения вакцинации против новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» Досту пно на: https:docs.cntd.ru/document/351563923. Ссылка активна на 30.03.2023.
22. Давыдова Е. П., Евневич Ю. В., Рукавишникова С. А. и др. Особенности специфического иммунитета (феномен инфламмейджинга) у лиц пожилого и старческого возраста, вакцинированных от новой коронавирусной инфекции. Клиническая геронтология. 2022; 28 (5-6): 14-20.
23. He Q., Mao Q, An Ch., et al. Heterologous prime-boost: breaking the protective immune response bottleneck of COVID-19 vaccine candidates. Emerg. Microbes Infect. 2021. Dec:10(1):629-637.
24. Atmar R.L., Like K.E., Deming M.E., et al. Homologous and heterologous booster vaccines against Covid-19. N. Engl. J. Med. 2022. 17 марта; 38 (11):1046-1057.
25. Bourgonje A.R., Abdulle A.E, Timens W., et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), SARS-CoV-2 and the pathophysiology of coronavirus disease 2019 (COVID-19). J. Pathol. 2020. Jul;251(3):228-248.
26. Bellino S., Punzo O., Rota М.С., Manso M. Patients in Italy. Pediatrics. 2020. Oct;146(4):e2020009399.
27. Jiang L.,Tang K., Levin M., et al. COVID-19 and multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents. Lancet Infect. Dis. 2020 Nov; 20(11):e276-e288.
28. Thomas S.J., Moreira Jr.E.D., Kitchin N., et al. Vaccine through 6 Months. N. Engl. J. Med. 2021 Nov4;385(19):1761-1773.
29. Fernandes E.G., López-Lopes G.I.S., Silva VD., et al CoV-2 vaccine (CoronaVac) in inadvertently vaccinated healthy children. Rev. Ins.t Med. Trop. Sao Paulo. 2021. Dec;6;63:e83.
30. Netea M.G., Dominguez-Andres J., Barreiro L.B., et al. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2020.20(6):375-388.
31. Pan P., Shen M., Yu Z., et al. SARS-CoV-2 N protein promotes NLRP3 inflammasome activation to induce hyperinflammation. Nat. Commun. 2021 Aug;2;12(1):4664.
32. Bunyavanich S., Do А., Vicencio A. Nasal Gene Expression of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in Children and Adults. JAMA. 2020Jun;16;323(23).
33. Hause A.M., Marquez P., Zhang B., et al. Safety Monitoring of Bivalent COVID-19 mRNA Vaccine Booster Doses Among Children Aged 5-11 Years - United States, October 12-January 1,2023. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2023 Jan 13;72(2):39-43.
34. Spitzer A., Angel Y., Marudi O., et al. Association of a Third Dose of BNT162b2 Vaccine With Incidence of SARS-CoV-2 Infection Among Health Care Workers in Israel. JAMA. 2022Jan;25;327(4):341-349.
35. Herzberg J., Fischer B., Blecher H., et al. Cellular and humoral immune response to the third dose of the BNT162b2 COVID-19 vaccine - a prospective observational study. Front. Immun. 2022 Jul 1;13:896151.
36. Ткачева О. Н., Котовская Ю. В., Намазова-Баранова Л. С. и др. Вакцинация лиц пожилого возраста. Методическое руководство. 2 версия.-М.а: ПедиатрЪ;2022.
37. Костинов М. П., Адамян Л. В., Черданцев А. П. и др. Вакцинация и экстренная иммунопрофилактика инфекционных заболеваний у беременных и кормящих женщин: руководство для врачей (изд. 1-е). М.:Группа МДВ; 2022.
38. Костинов М. П., Квасова М. А, Тарасова А. А. и др. Влияние COVID-19 на исход беременности и оценка вакцинопрофилактики SARS-CoV-2 у беременных и кормящих женщин. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2022;101(1):128-134.
39. Bhuiyan M.U., Stiboy E., Hassan M.Z., et al. Epidemiology of COVID-19 infection in young children under five years: a systematic review and meta-analysis. Vaccine 2021;39:667-77.
40. Костинов М. П. Иммунопатогенные свойства SARS-CoV-2 как основа для выбора патогенетической терапии. Иммунология. 2020;41(1):83-91.
41. Костинов М. П. Вакцинопрофилактика COVID-19 у пациентов с коморбидными заболеваниями. Руководство для врачей. М.:Группа МДВ, 2022.
42. Тарасова А. А., Костинов М. П., Квасова М. А. Вакцинация детей против новой коронавирусной инфекции и тактика иммунизации у пациентов схроническими заболеваниями. Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. 2021; 100(6):15-22.
References
1. Hirabara SM, Serdan TDA, Gorjao R, et al. SARS-COV-2 Variants: Differences and Potential of Immune Evasion. Front Cell Infect Microbiol. 2022;Jan 18;11:781429. doi: 10.3389/fcimb.2021.781429.
2. Mistry P, Barmania F, Mellet J, et al. SARS-CoV-2 Variants, Vaccines, and Host Immunity. Front Immunol. 2022;Jan3;12:809244. doi: l0.3389/fimmu.202l.809244.
3. Mahase E Covid-19: Omicron and the need for boosters. BMJ. 202l;375. doi.org/l0.ll36/bmj.n3079
4. He X, Hong W, Pan X, et al. SARS-CoV-2 Omicron variant: Characteristics and prevention. MedComm. 202l;Decl6;2(4):838-845. doi: I0.l002/mco2.ll0.
5. Jackson CB, Zhang L, Farzan M, et al. SARS-CoV-2 spike protein. Biochem. Biophys. Res. Commun. 202l;Jan29;538:l08-ll5. doi: I0.l0l6/j.bbrc.2020.ll.026.
6. Kumar A, Dowling WE, Román RG, et al. Status report on COVID-19 vaccines development. Curr. Infect. Dis. Rep. 202l;23(6):9. doi. org/l0.l007/sll908-02l-00752-3.
7. Kim JH, Marks F, Clemens JD Looking Beyond COVID-19 vaccine phase 3 trials. Nat. Med. 202l;27:205-ll. doi.org/l0.l038/s4l59l-02l-0l230-y.
8. Tada T, Zhou H, Samanovic MI, et al. Comparison of Neutralizing Antibody Titers Elicited by mRNA and Adenoviral Vector Vaccine against SARS-CoV-2 Variants. Front Immunol. 2022;Mar8;l3:797589. doi: l0.3389/fimmu.2022.797589.
9. Wu Q, Dudley MZ, Chen X, et al. Evaluation of the safety profile of COVID-l9 vaccines: a rapid review. BMC Med. 202l;Jul.28;l9(l):l73. doi: l0.ll86/sl29l6-02l-02059-5.
10. Karlsson LC, Soveri A, Lewandowsky S, et al. Fearing the disease or the vaccine: The case of COVID-l. Pers Individ. Dif. 202l;Apr;l72:ll0590. doi: l0.l0l6/j.paid.2020.ll0590.
11. Ladhani SN Crossing the Rubicon: A fine line between waiting and vaccinating adolescents against COVID-l9. J. Infect. 202l;Sep;83(3):294-297. doi: l0.l0l6/j. jinf.202l.07.0l5.
12. Pastorino R, Pezzullo AM, Villani L, et al. Change in age distribution of COVID-l9 deaths with the introduction of COVID-l9 vaccination. Environ Res. 2022;Mar;204(Pt C):ll2342. doi: l0.l0l6/j.envres.202l.ll2342.
13. Zhu F, Jin P, Zhu T, et al. Safety and Immunogenicity of a Recombinant Adenovirus Type-5-Vectored Coronavirus Disease 20l9 (COVID-l9) Vaccine With a Homologous Prime-Boost Regimen in Healthy Participants Aged >6 Years: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2b Trial. Clin. Infect. Dis. 2022;Aug24;75(l):e783-e79l. doi: l0.l056/NEJMoa2ll4583
14. Oficial'nyj sajt Ministerstva zdravoohraneniya Rossijskoj Federacii. Utverzhdeny vremennye metodicheskie rekomendacii «Poryadok provedeniya vakcinacii vzroslogo nas-eleniya protiv COVID-l9». Available at: https://minzdrav.gov.ru/news/202l/07/02/l6927-utverzhdeny-vremennye-metodicheskie-rekomendatsii-poryadok-provedeniya-vaktsinatsii-vzroslogo-naseleniya-protiv-covid-l9. Accessed30March 2023 (In Russ).
15. Levin EG, Lustig Y, Cohen C, et al. Waning Immune Humoral Response to BNTl62b2 Covid-l9 Vaccine over 6 Months. N. Engl J. Med. 202l;Dec;9;385(24):e84. doi: l0.l056/ NEJMoa2ll4583.
16. Schmidt F, Weisblum Y, Rutkowska M, et al. High genetic barrier to SARS-CoV-2 polyclonal neutralizing antibody escape. Nature. 202l;Dec;600(7889):5l2-5l6. doi: l0.l038/ s4l586-02l-04005-0.
17. Oficial'nyj sajt Centra po kontrolyu zabolevanij SSHA. COVID-l9 Vaccine Booster Shots. Available at: https://www.cdc.gov/coronavirus/20l9-ncov/vaccines/booster-shot. html. Accessed30March 2023 (In Russ).
18. Alasdair P, Munro S, Janani L, et al. Safety and immunogenicity of seven COVID-l9 vaccines as a third dose (booster) following two doses of ChAdOxl nCov-l9 or BNTl62b2 in the UK (COV-BOOST): a blinded, multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet. 202l;Dec;l8;398(l03l8):2246. doi: l0.l0l6/S0l40-6736(2l)02785-9.
19. Barda N, Dagan N, CohenC, et al. Effectiveness of a third dose of the BNTl62b2 mRNA COVID-l9 vaccine for preventing severe outcomes in Israel: an observational study. Lancet202l;Dec;4;398(l03l6):2093-2l00. doi: l0.l0l6/S0l40-6736(2l)02249-2.
20. Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, et al Protection of BNTl62b2 Vaccine Booster against Covid-l9 in Israel. N. Engl. J. Med. 202l;Oct;7;385(l5):l393-l400. doi: l0.l056/ NEJMoa2ll4255
21. Pis'mo Ministerstva zdravoohraneniya Rossijskoj Federacii ot l7 iyunya 2022 goda N 30-4/I/2-9890 «O napravlenii vremennyh metodicheskih rekomendacij «Poryadok provedeniya vakcinacii protiv novoj koronavirusnoj infekcii (COVID-l9)» Available at: https://docs.cntd.ru/document/35l563923. Accessed 30 March 2023 (In Russ).
22. Davydova EP, Evnevich YUV, Rukavishnikova SA, et al. Osobennosti specificheskogo immuniteta (fenomen inflammejdzhinga) u lic pozhilogo i starcheskogo vozrasta, vak-cinirovannyh ot novoj koronavirusnoj infekcii. Klinicheskaya gerontologiya. 2022;28 (5-6):l4-20 (In Russ). doi.org/l0.26347/l607-2499202205-060l4-020
23. He Q, Mao Q, An Ch, et al. Heterologous prime-boost: breaking the protective immune responsebottleneck of COVID-l9 vaccine candidates. Emerg. Microbes Infect. 202l:Dec;l0(l):629-637. doi: l0.l080/2222l75l.202l.l902245.
24. Atmar RL, Like KE, Deming ME, et al. Homologous and heterologous booster vaccines against Covid-l9. N. Engl. J. Med. 2022;l7 marta; 38 (ll):l046-l057. doi: l0.l056/ NEJMoa2ll64l4.
25. Bourgonje AR, Abdulle AE Timens W, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), SARS-CoV-2 and the pathophysiology of coronavirus disease 20l9 (COVID-l9). J. Pathol. 2020;Jul;25l(3):228-248. doi: l0.l002/path.547l.
26. Bellino S., Punzo O., Rota M.S., Manso M. Patients in Italy. Pediatrics. 2020;Oct;l46(4):e2020009399. doi: l0.l542/peds.2020-009399.
27. Jiang L,Tang K, Levin M, et al. COVID-l9 and multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents. Lancet Infect. Dis. 2020;Nov; 20(ll):e276-e288. doi: l0.l0l6/ Sl473-3099(20)3065l-4.
28. Thomas SJ, Moreira JrED, Kitchin N, et al. Vaccine through 6 Months. N. Engl. J. Med. 202l;Nov4;385(l9):l76l-l773. doi: l0.l056/NEJMoa2ll0345.
29. Fernandes EG, López-Lopes GIS, Silva VO, et al CoV-2 vaccine (CoronaVac) in inadvertently vaccinated healthy children. Rev. Ins.t Med. Trop. Sao Paulo. 202l;Dec;6;63:e83. doi: l0.l590/Sl678-9946202l63083.
30. Netea MG, Dominguez-Andres J, Barreiro LB, et al. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2020;20(6):375-388. doi.org/l0.l038/ s4l577-020-0285-6.
31. Pan P, Shen M, Yu Z, et al. SARS-CoV-2 N protein promotes NLRP3 inflammasome activation to induce hyperinflammation. Nat. Commun. 202l;Aug;2;l2(l):4664. doi: l0.l038/s4l467-02l-250l5-6.
32. Bunyavanich S, Do A, Vicencio A Nasal Gene Expression of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in Children and Adults. JAMA. 2020;Jun;l6;323(23). doi: l0.l00l/jama.2020.8707.
33. Hause AM, Marquez P, Zhang B, et al., Safety Monitoring of Bivalent COVID-l9 mRNA Vaccine Booster Doses Among Children Aged 5-ll Years - United States, October l2-January l, 2023. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2023;Jan l3;72(2):39-43. doi: l0.l5585/mmwr.mm7202a5.
34. Spitzer A, Angel Y, Marudi O, et al. Association of a Third Dose of BNTl62b2 Vaccine With Incidence of SARS-CoV-2 Infection Among Health Care Workers in Israel. JAMA. 2022;Jan;25;327(4):34l-349. doi: l0.l00l/jama.202l.2364l.
35. Herzberg J, Fischer B, Blecher H, et al. Cellular and humoral immune response to the third dose of the BNTl62b2 COVID-l9 vaccine - a prospective observational study. Front. Immun. 2022;Jul l;l3:896l5l. doi: l0.3389/fimmu.2022.896l5l.
36. Tkacheva ON, Kotovskaya YuV, Namazova-Baranova LS, et al. Vakcinaciya lic pozhilogo vozrasta. Metodicheskoe rukovodstvo. (2nd ed). Moscow: Pediatr, 2022 (In Russ).
37. Kostinov MP, Adamyan LV, CHerdancev AP, et al. Vakcinaciya i ekstrennaya immunoprofilaktika infekcionnyh zabolevanij u beremennyh i kormyashchih zhenshchin: rukovodstvo dlya vrachej (lnd ed). Moscow:Gruppa MDV, 2022 (In Russ).
38. Kostinov MP, Kvasova MA, Tarasova AA, et al. Vliyanie COVID-l9 na iskhod beremennosti i ocenka vakcinoprofilaktiki SARS-CoV-2 u beremennyh i kormyashchih zhenshchin. Pediatriyaim. G.N. Speranskogo. 2022;l0l(l):l28-l34 (In Russ). doi:l0.24ll0/003l-403X-2022-l0l-l-l28-l34.
39. Bhuiyan MU, Stiboy E, Hassan MZ, et al. Epidemiology of COVID-l9 infection in young children under five years: a systematic review and meta-analysis. Vaccine202l;39:667-77. doi:l0.l0l6/j.vaccine2020.ll.078.
40. Kostinov MP. Immunopatogennye svojstva SARS-CoV-2 kak osnova dlya vybora patogeneticheskoj terapii. Immunologiya. 2020;4l(l):83-9l (In Russ). doi: l0.33029/0206-4952-2020-4l-l-83-9l.
41. Kostinov MP. Vakcinoprofilaktika COVID-l9 u pacientov s komorbidnymi zabolevaniyami. Rukovodstvo dlya vrachej. Moscow:Gruppa MDV:2022 (In Russ).
42. Tarasova AA, Kostinov MP, Kvasova MA. Vakcinaciya detej protiv novoj koronavirusnoj infekcii i taktika immunizacii u pacientov s hronicheskimi zabolevaniyami. Pediatriya. Zurnalim. G.N. Speranskogo. 202l;l00(6):l5-22 (In Russ) doi:l0.24ll0/003l-403X-202l-l00-6-l5-22.
Об авторах About the Authors
• Наталия Петровна Андреева - к. м. н., доцент, доцент кафедры ор- • Natalia P. Andreeva - Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Department
ганизации здравоохранения и информационных технологий ФГБОУ of Health Care Organization and Information Technology, Chuvash State Uni-
ВО Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова; доцент versity, Cheboksary, Russia; Department of Pediatrics, Obstetrics and Gyne-
кафедры педиатрии, акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО Марийский cology, Mari State University, Yoshkar-Ola, Russia; allergist-immunologist BU
государственный университет; врач аллерголог-иммунолог БУ «Город- «City Children's Clinical Hospital, Cheboksary, Russia. +7 (903) 358-27-02, Na-
ская детская клиническая больница» г. Чебоксары. +7 (903) 358-27-02, taliUTT@yandex.ru. ORCID 0000-0002-1989-3334.
NataliUTT@yandex.ru. ORCID 0000-0002-1989-3334.
Stephan Radoljub Racic - Cand. Sci. (Med.), Assistant of the Department
• Стефан Радолюб Рачич - к. м. н., ассистент кафедры эпидемиологии и со- of Epidemiology and Modern Vaccination Technologies of the Institute of Pro-временных технологий вакцинации Института профессионального образо- fessional Education, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, вания ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ, Москва. +7 (962) Moscow, Russia. +7 (962) 931-33-37, raichich_s_r@staff.sechenov.ru. ORCID 931-33-37, raichich_s_r@staff.sechenov.ru. ORCID 0000-0002-7734-7382. 0000-0002-7734-7382.
• Светлана Валерьевна Леженина - к. м. н., зав. кафедрой организации • Svetlana V. Lezhenina - Cand. Sci. (Med.), Head of the Department здравоохранения и информационных технологий ФГБОУ ВО «Чувашский of Health Care Organization and Information Technology Chuvash State государственный университет им. И.Н. Ульянова». +7 (987) 126-81-84, svl- University, Cheboksary, Russia. +7 (987) 126-81-84, svl-8@bk.ru. ORCID 0000-8@bk.ru. ORCID 0000-0002-9449-8086. 0002-9449-8086.
• Тамара Геннадьевна Денисова - д. м. н., зав. кафедрой педиатрии, • Tamara G. Denisova - Dr. Sci. (Med.), Head of the Department of Pediat-акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Марийский государственный уни- rics, Obstetrics and Gynecology, Mari State University, Yoshkar-Ola, Russia. верситет». +7 (905) 197-37-07, tomadenisova@mail.ru. ORCID 0000-0002- +7 (905) 197-37-07, tomadenisova@mail.ru. ORCID 0000-0002-0517-2632. 0517-2632. Received: 01.10.2023. Accepted: 09.01.2024.
Поступила: (Л.10.2023. Принята к печати: 09.01.2024. Creative Commons Attribution CC BY 4.0.
Контент доступен под лицензией CC BY 4.0.