CC BY
9
https://d0i.0rg/10.31146/1682-8658-есд-200-4-138-152
Рециркуляция и адаптация ферментов секреции пищеварительных желез
Коротько Г.Ф.
ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2» Министерство здравоохранения Краснодарского края, Россия, Краснодар, 350012, ул. Красных партизан, 6, корп. 2
Для цитирования: Коротько Г. Ф. Рециркуляция и адаптация ферментов секреции пищеварительных желез. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;200(4): 138-152. doi: 10.31146/1682-8658-есд-200-4-138-152
И Для переписки: Коротько
Геннадий Феодосьевич
korotko@rambier.ru
Коротько Геннадий Феодосьевич, доктор биологических наук, профессор, заслуженный деятель науки УзССР и Кубани, Лауреат Премии Правительства Российской Федерации, действительный член (академик) и член-корреспондент нескольких общественных академий РФ, член правления Российского общества хирургов-гастроэнтерологов и член Американской ассоциации хирургов-гастроэнтерологов, научный консультант
Резюме
Железы пищеварительного тракта выделяют в свои протоки, в полости органов, в лимфо- и кровоток секреты, ре-креты, экскреты. Значительная часть секретированных гидролитических ферментов абсорбируется из тонкой кишки в лимфоток и циркулирующий кровоток. Находящиеся в плазме крови в свободном и адсорбированными ее белками, форменными элементами, эндотелием кровеносных капилляров, ингибиторами. Ферменты рекретируются гландуло-цитами желез в состав химуса, принимают многократное участие в гидролизе нутриентов пищи и секретов, то есть рециркулируют в макроорганизме. Гидролазы обладают свойствами сигнальных молекул, оказывают регуляторные и модулирующие влияния на процессы секреции и рекреции ферментов, на организацию адаптированной к нутри-ентному составу принятой пищи и химуса, моторики. В срочной ферментной адаптации секреции пищеварительных желез существенную роль играет принцип морфофункциональной организации деятельности пищеварительных секреторно-транспортных модулей. Каждый из них имеет специализированные сенсорные, проводниковые афферентные и эфферентные элементы, а в самой железе — специализированные микрорегионы и систему протоков секрета с микрорезервуарноклапанным аппаратом.
Ключевые слова: пищеварительные железы, секреция, рекреция, гидролазы, сигнальная роль, адаптация секреции ферментов.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-200-4-138-152
Recirculation and adaptation secrete enzymes of digestive glands
G. F. Korot'ko
Region clinic hospital Nr 2 Ministry of Health Care of Krasnodar Region, 6, bldg. 2, Krasnye partisan str., Krasnodar, 350012, Russia
For citation: Korot'ko G. F. Recirculation and adaptation secrete enzymes of digestive glands. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2022;200(4): 138-152. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-200-4-138-152
(«У
BY-NC-SA
^ Corresponding author: Gennfdii F. Korot'ko
korotko@rambler.ru
The glands of the digestive tract secrete secrets, secretions and excretions into their ducts, into the cavity of organs, into the lymph and blood flow. A significant part of the secreted hydrolytic enzymes is absorbed from the small intestine into the lymph and circulating bloodstream. The enzymes found in the blood plasma in free and adsorbed by its proteins, corpuscular elements, the endothelium of blood capillaries, inhibitors are rectified by the glandulocytes of the glands into the chyme, take multiple participation in the hydrolysis of food nutrients and secretions, that is, they are recycled in the macroorganism. Hydrolases have the properties of signaling molecules, have regulatory and modulating effects on the processes of secretion and recreation of enzymes, on the organization of food and chyme motility adapted to the nutrient composition of food intake. In the urgent enzymatic adaptation of the secretion of the digestive glands, an essential role is played by the principle of the morphofunctional organization of the activity of the digestive secretory-transport modules. Each of them has specialized sensory, conductive afferent and efferent elements, and in the gland itself — specialized microregions and a system of secretion ducts with a microreservoir-valve apparatus.
Keywords: digestive glands, secretion, recretion, hydrolases, signaling role, adaptation of enzyme secretion Conflict of interest. Author declare no conflict of interest.
Gennfdii F. Korot'ko, Ph. D (biology), professor, scientific consultant; ORCID: ORCID: 0000-0001-5410-433Х
Summary
Секреция - это внутриклеточный процесс синтеза из аминокислот и пептидов, накопления и выведения (экструзии) из секреторной клетки (гландуло-цита) синтезированного в ней продукта (секрета) специфического функционального назначения. Следовательно - секрет это продукт внутриклеточного анаболизма. Химически он может быть белками, липопротеидами, мукополисахарида-ми, растворами солей, основаниями и кислотами. Гландулоцит может одновременно синтезировать и выделять один или несколько секреторных продуктов одной и разной химической природы и мор-фофункционального назначения.
Из перикапилярного пространства исходные вещества, в основном аминокислоты, переносятся в белокситезирующие гландулоциты мембранными транспортерами: Ыа+-зависимая система А (селективная для небольших нейтральных веществ); Ыа+-независимая система у+ (транспортер катионных аминокислот; Ыа+-зависимая система аБС (транспортер промежуточных нейтральных веществ). Транспорт веществ по этим каналам идет против концентрационного градиента и опережает скорость синтеза белка в клетке и, следовательно, имитирует его. Установлена регулируемость этого транспорта [1]. Не исключен и пиноцитоз в транспорте крупных молекул в гландулоцит. Таким путем могут транспортироваться в гландуоцит
молекулы ферментов, которые затем рекретиру-ются в составе экзосекрета.
Секрет может выделяться во внешнюю среду (на поверхность кожи, в полости протоков желез и разных органов). Такие железы названы железами внешней секреции или экзосекреции, их продукт - экзосекрет. Железы, выделяющие свой продукт во внутреннюю среду (крово- и лимфо-ток, межклеточную жидкость) названы железами внутренней секреции или инкреции, или эндо-секреции, а их продукт - эндосекрет или инкрет. Большинство гландулоцитов пищеварительных желез экзосекреторные и в своей экзосекреции полярные - экструзия продукта происходит через апикальную плазматическую мембрану разными видами экструзии, в разных железах и гландуло-цитах посредством разных типов секреции - га-локриновой, апокриновой (макро- и микро-), ме-рокриновой (с экструзией секрета через пору апикальной мембраны или диффузно). В процессе стимулированной секреции желез одновременно совершаются пять фаз:
1. Поступление исходных веществ в гландулоцит;
2. Синтез первичного секрета;
3. Накопление секрета;
4. Транспорт секрета;
5. Выделение секрета [2].
Экзосекреторные белоксекретирующие гланду-лоциты не строго полярны в апикальной экструзии секреторного продукта - ферментов, некоторое их количество через базолатеральную мембрану гландулоцитов транспортируется в околоклеточную жидкость, крово- и лимфоток [3]. Это первый механизм происхождения ферментов пищеварительных желез в крови и лимфе макроорганизма. То есть, железы и их гландулоциты в системе пищеварения не униполярные, а биполярные в экструзии ферментов, или дуокринные.
Вторым механизмом выступает транспорт в них ферментов из протоковой системы желез («уклонение ферментов»). Третьим механизмом назван транспорт ферментов в крово- и лимфоток из полости тонкой кишки. Четвертым механизмом должны быть названы апоптоз и некроз гландулоцитов пищеварительных желез и энтероцитов. Вопросам происхождения гидролаз пищеварительных желез в крови человека посвящено большое число солидных экспериментальных и клинических исследований, так как определение гидролаз и зимогенов в крови является диагностическим методом оценки морфофункционального состояния желез-продуцентов данных ферментов, показателем ферментного гомеостаза макроорганизма по данному ферментсинтезирующему органу системы пищеварения.
Названо несколько механизмов переноса про-теиназ (надо полагать, и других гидролаз) через кишечный барьер в кровоток [4]:
1. рецепторно опосредованный эндоцитоз (пи-ноцитоз);
2. пиноцитоз в отсутствии специфических рецепторов к всасываемым белкам;
3. эндоцитоз через М-клетки кишечника;
4. парацеллюлярная диффузия.
Эластаза и химотрипсиноген из полости тонкой кишки в кровоток не переносятся, поэтому их содержание в кале информативно о размерах панкреатической экзосекреции, в отличие от других панкреатических гидролаз и зимогенов [5].
В нескольких работах [6, 7, 8, 9, 10, 11], в том числе [12] названы значительные размеры всасывания из тонкой кишки лабораторных животных и человека панкреатических гидролаз - от 40 до 70% [10, 13, 31, 43]
Всосавшиеся из тонкой кишки инкретирован-ные гландулоцитами и «уклоненные» из прото-ковой системы желез ферменты, циркулирующие с кровотоком ферменты находятся в разных состояниях: зимогены, активированные протеина-зы, связанные и не связанные с их ингибиторами, активные амилазы и липазы, адсорбированные белками плазмы крови и ее формеными элементами, эндотелием кровеносных сосудов, или не-адсорбированные.
Триптическая и подобная ей активность плазмы крови обеспечивается несколькими протеи-назами: трипсином, химотрипсином, плазмином, тромбином, тромбокиназой, калликреином и др. Сериновые протеиназы связаны с ингибиторами (они составляют около 10% от общего содержания
белка). Основные из них - а1-ингибитор протеиназ и а2-макроглобулин. Первый полностью инакти-вирует панкреатические протеиназы, второй ограничивает их способность расщеплять большинство высокомолекулярных белков [4], но делают это в отношении некоторых низкомолекулярных белков, не подвергаются аутолизу, не проявляют антигенных свойств. Комплексы протеиназ с их ингибиторами сохраняют сигнальные свойства.
Амилаза крови происходит из нескольких источников. В основном это слюнная а-амилаза (8-) и панкреатическая а-амилаза (р-). Значительное количество амилаз (несколько фенотипов каждой) связаны с белками плазмы крови и ее формеными элементами, депонированы ими [7, 10, 11].
Липолитическая активность крови также имеет полиорганное происхождение [14, 15]. Пепсиногены плазмы крови происходят в основном из главных клеток желез фундокорпорального (Рд1) и антраль-ного (Pg2) отделов желудка.
Рекреция - транспорт из кровотока и включение в состав экзосекрета веществ без существенного их изменения. Транспортированные таким образом вещества называются рекретами. В их роли выступают и ферменты, транспортируемые из кровотока, будучи синтезированными другими или тем же гландулоцитами. Белоксинтезирующие гландулоциты имеют выраженную способность рекретировать ферменты.
Слюнные железы человека и подопытных собак рекретируют эндогенную и экзогенную панкреатическую а-амилазу, пепсиноген, ингибитор трипсина, кислую и щелочную фосфатазы. Гиперферментемии и гипоферментемии сопровождаются однонаправленными изменениями рекре-ции ферментов слюнными железами. Стимуляция саливации повышает рекрецию ими ферментов [15, 16]. В ротовой жидкости человека 2/3 амилолитиче-ской активности обеспечивается а-амилазой слюнных желез (8-амилазой) и 1/3 - рекретируемой из крови амилазой поджелудочной железы (р - амилазой). В плазме крови оба вида амилаз содержатся поровну [15]. Гиперпепсиногенемия при язвенной болезни сопровождается повышением рекреции пепсиногена слюнными железами. У больных после резекции желудка снижается рекреция пепсиногена в составе слюны трех пар крупных слюнных желез [15]. При остром панкреатите многократно повышается активность р-амилазы в плазме крови больных и слюне крупных слюнных желез [15]. Глубокий анализ содержания секретированных, рекретированных и регургитированных гидролаз и зимогенов в ротовой жидкости и слюне проведен недавно в солидной монографии И. М. Быковым и А. Н. Курзановым [17].
Железы желудка человека натощак выделяют пепсиноген, амилазу и липазу [18].
Детально исследована рекреция ферментов поджелудочной железой группой американских ученых [8-10, 19-23] и нашим научным коллективом [4, 16, 24].
В составе желчи человека более 30 ферментов, около трети из них гидролазы - липаза, амилаза, щелочная и кислая фосфатазы, а-глюкозидаза, трип-синоген, энтеропептидаза и др. Происхождение
гидролаз желчи разное, в том числе рекреторное [16, 25].
Рекретируются гидролазы и тонкой кишкой, что доказано на многих экспериментальных моделях [14, 16, 26, 27, 35], в том числе в опытах на отрезках тонкой кишки крыс, у которых гипера-милаземия, вызванная лигированием желчно-панкреатического протока или внутривенным введением панкреатической амилазы, повышала содержание в тонкокишечном перфузате содержание а-панкреатической и тонкокишечной у-амилаз.
В числе названных А. М. Уголевым [28, 29] «принципов современного функционализма» названы принцип рециркуляции, принципы множественности и принцип управления или сиг-нальности. Они рассматриваются автором «как основной принцип функционирования биологических систем на всех уровнях организации» (28, стр. 74). Это относится и к ферментовыделительной деятельности пищеварительных желез и состоит в том, что синтезируемые ими гидролитические ферменты и зимогены экзосекретируются гланду-лоцитами желез, циркулируют с системным кровотоком, рекретируются из него гландулоцитами в составе его экзосекрета, реализуют гидролиз нутриентов пищи, затем абсорбируются в тонкой кишке и вновь рекретируют в составе экзосекрета [10, 24]. Следовательно, экзосекрет имеет два пула ферментов - первый синтезированный de novo из транспортированных в гландулоцит аминокислот, второй - продукт рекреции гландулоцита. Такие циклы рециркуляции ферментов повторяются многократно, как это происходит и в энте-рогепатической рециркуляции желчных кислот и пигментов. Желчные кислоты de novo в составе выделяемой в двенадцатиперстную кишку желчи составляют всего 10-15%, а основное количество желчных кислот в желчи 85-90% есть рекретируе-мый гепатоцитами продукт [24].
Рекреция гидролаз и их зимогенов пищеварительных желез производится в том или ином количестве всеми экзосекреторными железами, в том числе и теми, которые синтезировали данный фермент [16, 24]. При этом в процессе рекреции рекретируемый фермент не меняется, но влияет на синтез ферментов рекретирующего гландуло-цита, снижает синтез одноименного фермента и повышает синтез разноименного фермента [24, 30, 31]. Данная регуляторная закономерность доказана в опытах in vitro [22, 23] и в хронических экспериментах на собаках с фистулами желудка и поджелудочной железы [24, 30]. Однако, понятие и термин рекреции и рециркуляции ферментов редко используются в интерпретации клинической и экспериментальной фактологии, и молекулярные механизмы процесса рекреции ферментов пищеварительных желез исследованы недостаточно.
Рециркуляция гидролаз и их зимогенов представлена схемой их транспорта на рисунке 1.
На рисунке два разных гландулоцита (А, Б) разных желез трансцеллюлярно и парацеллюлярно получают из крови аминокислоты и пептиды (а), синтезируют из них белки-ферменты (1), экзосе-кретируют их из гландулоцита через их апикальные плазматические мембраны (б). Из кровотока
же в гландулоцит переносятся ферменты (д), из которых формируется их рекреторный пул (2), также поступающий в протоковую систему желез (в). В составе секрета есть и разнотканевые экскреты (и), переносимые из кровотока трансцеллюлярно и парацеллюлярно как продукты метаболизма. Оба пула ферментов в составе экзосекрета железы поступают (е) в полость желудочно-кишечного тракта (з), где производят гидролиз нутриентов пищи, частично деградируют. Дистально перемещаются в толстую кишку (5) и выводятся в составе фекалий при дефекации (6). Из состава тонкокишечного химуса «освободившиеся» от гидролизованного нутриента ферменты и продукты их деградации резорбируются (ж) в лимфо- и кровоток (4), в него же инкретируются из гландулоцитов синтезированные в них (1) ферменты (г), всасываются они в крово- и лимфоток и из протоковой системы желез с ее клапанами (л), в особенности из ее микрорезервуаров (м). В кровотоке ферменты состоят солюбилизированном состоянии, связаны с плазменными белками и форменными элементами крови, адсорбированы эндотелием кровеносных капилляров (к), и ингибиторами ферментов. Некоторая часть ферментов покидает кровоток путем рекреции пищеварительных желез, эксреции почками и потовыми железами (з), деградирует посредством сериновых гидролаз (и).
Рециклизация секреции ферментов пищеварительными железами производит многократное использование одних и тех же молекул разных ферментов в гидролизе нутриентов, что объясняет закономерность многократного превышения количества выводимых из пищеварительных желез ферментов их синтез за время секреции, в том числе постпрандиальной секреции. Это ярко показано в анализе секреции гидролаз поджелудочной железой [10, 22, 23] и может быть отнесено как закономерность к секреции ферментов слюнными и желудочными железами.
По расчетам американских панкреатологов [5] для обеспечения фактически выделяемого в двенадцатиперстную кишку за три часа ферментов требуется 60 часов протеосинтеза (3 минуты для синтеза одной молекулы полипептида с затратой 3,5кДж/г энергии), а фактические затраты энергии (по потреблению О2 могут обеспечить только 4-15% выделения белка. Авторы заключают, что синтез гидролаз без многократного его пополнения за счет циркуляции уже синтезированных гидролаз и зимогенов нереален.
Высокая скорость рекреции ферментов может лежать в установленной срочной адаптации ферментного спектра секретов (за несколько минут!) к виду принятой пищи, что не может быть совершено с такой же скоростью за счет изменения синтеза ферментов [10]. Следовательно, рециклизация секреции ферментов принимает участие и в механизмах ее адаптации к виду принятой пищи [24].
Важнейшим механизмом исследованной нами срочной ферментной адаптации панкреатической секреции к виду принятой пищи является модульная морфофункциональная организация данного процесса, о котором будет кратко сказано в конце настоящей статьи и сообщено о месте его
Рисунок 1.
Секреция, рекреция ферментов пищеварительных желез и эксреция метаболитов
Примечание:
Белки плазмы крови - О-Ферменты: солюбилизированные - Д;
адсорбированные на белках плазмы - адсорбированные на эндотелии - А ; ингибированные -гидролизующие нутриенты -деградированные -
А, Б - ферментсинтезирующие гландулоциты; 1 - синтез ферментов;
2 - интрагландулярный пул подлежащих рекреции ферментов;
3 - пищевое содержимое полости ЖКТ, химус тонкой кишки;
4 - кровоток; 5 - толстокишечное содержимое; 6 - дефекация.
а - транспорт аминокислот и пептидов из кровотока в гландулоцит; б - экзосекреция ферментов; в - рекреция ферментов; г - эндосекреция ферментов в кровоток; д - транспорт ферментов из циркулирующего с кровотоком эндосекреторного пула гландулоцитами аутожелезы и иных пищеварительных желез; е - образованный двумя пулами ферментов (б) общий их экзосе-креторный транспорт в полость пищеварительного тракта; ж - резорбция ферментов из полости тонкой кишки в кровоток; з - ренальная и экстраренальная рекреция ферментов из кровотока; и - инактивация и деградация ферментов; к - адсорбция и десорбция ферментов эндотелием капилляров; л - клапаны протоков; м - микрорезервуары секрета протоков; н - резорбция ферментов из протоков желез и микрорезервуаров протоков; о - экскреция метаболитов. ^^ - транспорт ферментов в кровоток и из кровотока.
подробного описания. Сейчас же приведем факты, доказывающие нутриентную адаптированность инкреции и экзосекреции панкреатических ги-дролаз в хронических экспериментах на собаках с фистулой панкреатического протока (рис. 2 (I)). Как видно из рисунка 2 (I), в ответ на скармливание собакам мяса часовой дебит трипсина многократно возрос по сравнению с его секрецией натощак, а триптическая активность секрета не изменилась. Постпрандиальная секреция химотрипсина (дебит) возросла еще в большей мере, многократно увеличилась концентрация химотрипсина в секрете. Скармливание хлеба и коровьего масла выраженного селективного повышения секреции протеиназ не произвело. Секреция амилазы в наибольшей мере при скармливании собакам хлеба. В ответ на скармливание масла многократно увеличивались дебит и активность в секрете липазы.
Следовательно, постпрандиально нарастают все компоненты секреции, но в наибольшей мере де-биты ферментов соответственно адаптированы к виду пищи. Постпрандиальная адаптированность секреции нарушена у тех же собак, у которых
был смоделирован экспериментальный острый панкреатит (рис. 2II).
Адаптированность дебита панкреатических ферментов в составе лимфы грудного протока в хронических экспериментах по амилазе, трипсину, ингибитору трипсина прослеживалась как закономерность уже в первые 30 минут после кормления животных (рис. 3). Выделение липазы в составе лимфы было наименее адаптированным. В целом дебиты гидролазы лимфы более адаптированы, чем гидролазы плазмы крови к виду принятой пищи, ее нутриентам.
В ряде работ экпериментаторов и клиницистов указывается, на модулирующие эффекты гиперферментемий [41]. Для примера приведем потенцирующий эффект гиперпепсиногенемии. В хронических опытах на фистульных собаках панкреатическая секреция стимулировалась разными дозами секретина и панкреозимина ("Boots") с одновременным введением пепсиноген и без него. Секреторные эффекты состояли в прямой зависимости и от дозы гормонов. Увеличение секреторных дебитов пепсиногеном отмечено только в секреции,
Рисунок 2 (I).
Экзосекреция панкреатических ферментов при даче различных пищевых раздражителей (в процентах к показателям до кормления собак)
Рисунок 2 (II).
Нарушение ферментной адаптированности экзо-секреции поджелудочной железы при экспериментальном остром панкреатите (в процентах к показателям до корм ления животны х)
Примечание:
А - трипсин; Б - химотрип-син; В - амилаза; Г - липаза. а - выделение на мясо; б - на хлеб; в - на масло; кружки - содержание (активность) в секрете; столбцы -часовые дебиты.
стимулированной минимальной дозой гормонов (по 0,25 Ед/кг). Стимулированная высокой дозой гормонов (по 1 Ед/кг) секреция снижалась в два и более раз. Следовательно, интрадуоденальная и внутривенная инстилляция гидролаз и зимоге-нов не имеет пусковых влияний на секрецию ферментов, но обладают модулирующими влияниями на нее (рис. 4).
И, наконец, панкреатические гидролазы обладают морфокинетическим эффектом. Наши эксперименты на собаках показали, что дистальная транспозиция панкреатического и желчного протоков с изоляцией двенадцатиперстной кишки, из
которной были пересажены оба протока в тощую кишку, приводит к образованию в ней дуоденального эндокринного аппарата, морфологической трансформации эпителиального слоя слизистой оболочки [32]. Если транспозиция протоков сопровождалась дуоденэктомией, то описанные трансформации тощей кишки не происходили («эффект присутствия» двенадцатиперстной кишки) [32]. Данное явление заслуживает специального исследования.
Еще одним транспортным процессом деятельности пищеварительных желез является экскреция в составе экзосекретов желез веществ - продуктов
Рисунок 3.
Влияние скармливания собакам масла (А), мяса (Б) и хлеба (В) на выделение ферментов в составе лимфы грудного протока (в процентах к показателям до скармливания пищи)
Примечание:
1-8 - 30 - минутные периоды; столбики - 30-минутные дебиты, кружки - содержание (активность) ферментов. а - объем лимфы; б - амилаза; в - липаза; г - трипсин; д - ингибитор трипсина; * - р< 0,05.
Рисунок 4.
Влияние пепсиногена на стимулированную секретином с панкреозимином секрецию поджелудочной железы собак (М+т, в процентах к секреции натощак).
Примечание:
а - секреция на гормоны; б - на гормоны и введение 2 мг пепсиногена, дозы секретина и панкреозимина:
1 - по 0,25 Ед/кг;
2 - по 0,50 Ед/кг;
3 - по 1,0 Ед/кг.
ПАР1 ПАР2 ПАР3 ПАР4
Активирующие Тромбин, трипсин, Трипсин, триптаза, Тромбин, трипсин, Тромбин, трипсин,
протеиназы плазмин, ка- трипсин-2, трипсин IV, фактор Ха катепсин G, факто-
тепсин G,гранзим матриптаза, мембран- ры Ха и УПа, гинги-
А, факторы Ха, УПа, ная сериновая протеа- паин,трипсин VI
гингипсин за I, факторы Ха, У11а, гипгипаин, акрозин, др. протеазы
Селективные SFLLRN SLIGKУ, SLIGRL, TFRGAP GYPGKV
пептидные аго- LIGRLO
нисты
Локализация Энтероциты, миэн- Энтероциты, миэн- Недифференци- Энтероциты, под-
в желудочно- теральное нервное теральное нервное рованные клетки слизистое нервное
кишечном сплетение, фибро- сплетение, фибропла- желудка и тонкой сплетение, энте-
тракте бласты, гладкие сты, гладкие мышцы, кишки ральные нейроны,
мышцы, эндотелий, эндотелий, раковый эндотелий, иммуно-
раковый эпителий эпителий толстой киш- циты
толстой кишки, ки, панкреатические
иммуноциты дуктулоциты и ацино-циты, иммуноциты
Известные эффек- Апоптоз, секреция Секреция ионов, ри- Моторная функция
ты в желудочно- ионов, рилизинг Pg, лизинг Pg и эйкозано- (сокращение про-
кишечном пролиферация, со- идов, нейропептидов, дольных мышц)
тракте кращение и релакса- секреция амилазы,
ция гладких мышц активация ионных
каналов, висцеральная
гиперсенсетив-
ность, моторика
Таблица 1
Характеристика протеиназо-активируемых рецепторов в желудочно-кишечном тракте человека [36]
катаболизма гландулоцитов всего макроорганизма. Транспорт экскретов производится трансцел-люлярно и парацеллюлярно. Это, как правило, низкомолекулярные метаболиты. Их выведение поддерживает многокомпонентный гомеостаз макроорганизма, его клеток, тканей, органов, жидких сред организма.
В заключение перечня транспортных процессов желез и системы пищеварения нельзя не назвать межорганный обмен нутриентами. Они разными механизмами поставляются из системного кровотока в пищеварительный тракт, где происходит их гидролиз или иного типа деградация, они всасываются в лимфо- и кровоток, метаболизируются органами и тканями макроорганизма. Данный вид деятельности пищеварительного тракта, открытый и исследованный в нашей стране И. П. Разенковым [33] и его учениками во главе с Г. К. Шлыгиным [34, 35] составляет отечественный научный приоритет.
Вторым названным выше принципом современного функционализма явился принцип множественности, точнее - два его принципа: полифункциональности (мультифункциональности) и полипотентности (мультипотентности) [28, 29]. Сама физиологическая система пищеварения полифункциональна - функция пищеварения или дигестии, моторная, секреторная, иммуногенная, микробиотичная, метаболическая, гематогенная, защитная, резорбционная функции.
Ферменты пищеварительных желез - протеина-зы, липазы, карбогидразы в соответствии с принципом множественности реализуют несколько процессов в организме. Протеиназы производят неограниченный (тотальный) протеолиз, в результате которого пищевые и не пищевые белки расщепляются до аминокислот, и ограниченный протеолиз, в котором специфично (в зависимости
от вида протеиназы и белка-субстрата) расщепляется одна или несколько пептидных связей в молекуле белка и он приобретает новые свойства. По месту гидролитического действия протеиназы делятся на эндо- и экзопептидазы, оба типа протеиназ широко представлены в секретах пищеварительных желез. Первые расщепляют белки внутри пептидной цепи, вторые - с конца пептидной цепи. Дипептидазы расщепляют дипептиды до двух пептидов. Ограниченный протеолиз используется в активации предшественников ферментов (зимогенов, проферментов) и гормонов (прогормонов и пре-гормонов), то есть получение из белков физиологически активных олигопептидов. Следовательно, в ограниченом протеолизе проявляется и принцип управления, сигнальности. Протеиназы обладают бактерицидными и бактериостатическими свойствами, свойствами про- и антикоагулянтов.
Принципы множественности и управления реализованы в проблеме протеиназоактивируемых рецепторов (ПАР) которыми богаты все физиологические системы, в том числе система пищеварения. В настоящее время названы в порядке их последовательного клонирования (1991-1998 годы) четыре группы ПАР (таблица 1).
Общим для всех ПАР является их связь с мембранными G-белками и наличие экстрацеллюляр-ного Ы-домена. От него в результате необратимого протеолиза отщепляется дистальный фрагмент, освобождённый от него пептидный конец домена играет роль гидрофильного лиганда, присоединенного к рецептору. Конфармационно измененный (активированный) рецептор действует на G-белок и через вторичные мессенджеры производит трансдукцию сигнала. Реакции через ПАР имеют модулирующую роль в деятельности органов пищеварения [37-41].
Рисунок 5.
Влияние на панкреатическую секрецию собак введения в двенадцатиперстную кишку амилазы, липазы, трипсина и гидрокарбоната натрия (в процентах к секреции до введения ферментов и бикарбоната, секреция через 1 и 2 часа (часы после их введения; М±т))
Примечание:
1 - объем сока; 2 - амилаза; 3 - липаза; 4 - протеиназы;
5 - общий белок;
6 - бикарбонаты; кружки -активность и концентрация; столбцы - часовой дебит;
* - достоверные отличия от контроля, принятого за 100%; темные столбцы - эффекты от вводимых в кишку растворов.
Сигнальная роль панкреатических ферментов ярко проявляется в возвратном или обратном торможении их секреции в ответ на интрадуоде-нальное введение в двенадцатиперстную кишку аутосекрета и его дуктального или ацинарного компонентов. Это явление исследовано в течение многих лет в экспериментах на лабораторных животных и в клинике, в том числе нашими сотрудниками, результаты опубликованы в нескольких монографиях [24, 34]. Напомним, что отведение панкреатического секрета из двенадцатиперстной кишки или протоковой системы железы вызывает гиперсекрецию железы из-за исключения или снижения возвратного торможения её секреции компонентами секрета. Интродуоденальное введение аутосекрета, имитирующих его гидрокарбоната, зимогенов (трипсиноген, химотрипсиноген), трипсина, химотрипсина, а-амилазы, липазы тормозит секрецию. Это положение иллюстрировано результатами экспериментов с интрадуоденальной инстилляцией амилазы, липазы, трипсина, гидрокарбоната в их характерном ингибирующем секрецию поджелудочной железы (рис. 5).
Возвратное торможение секреции железы происходит при любом виде её стимуляция (пост-прандиальной, фармакологической, нейрогенной, в том числе рефлекторной, в трёх фазах секреции железы и других). То есть, возвратное торможение секреции железы универсальный механизм её саморегуляции.
В зависимости от дозы вводимых в двенадцатиперстную кишку аутосекрета, гидрокарбоната,
ферментов возвратное торможение будет селективным (когда тормозится секреции того компонента секрета, который вводится в кишку) или генерализованным (когда тотально тормозится секреция всех компонентов). Важно характеризовать секрецию по дебитам секреторных компонентов и их концентрации (активности ферментов) в секрете. Закономерна обратная зависимость между дозой тормозного агента и показателями секреции.
Возвратное торможение экспериментально и клинически исследовано многими с применением в качестве тормозных агентов зимогенов и активных протеаз. Нами показано, что селективное и генерализованное и возвратное торможение панкреатической секреции снижается а-амилазой (панкреатической и слюнной) и липазой, вводимыми в двенадцатиперстную кишку и внутривенно, то есть они вызывают растормаживание панкреатической секреции. Но пороги их эффектов существенно выше и дуоденальная топография сенсоров ферментов несколько иная, чем у про-теиназ [24]. Ингибиторы не только протеиназ, но и липазы и амилазы повышают заторможенную эк-зосекрецию поджелудочной железы [24]. Такой же эффект вызывает интрадуоденальное введение ну-триентов - введение белков снижает увеличенную секрецию протеиназ, введение углеводов снижает секрецию карбогидраз, введение жиров - секрецию липаз, то есть, вызывает селективное возвратное торможение секреции.
Данные эффекты градуальны, дозозависимы, определяются количественными соотношениями
специфического субстрата и гидролизующего его фермента, вызывают возвратное торможение панкреатической секреции интродуоденально введённые специфические и секретируемые кишечные слизи, неспецифические адсорбенты ферментов (активированный уголь, например). Десорбция ферментов с дуоденальной слизистой повышает секрецию поджелудочной железы, восстановление (сорбция) на дуоденальной слизистой ферментов тормозит их экзосекрецию [24]. Приведённые нами данные экспериментов аргументируют потенциальную связь полостного и пристеночного кишечного пищеварения.
Итак, секреция поджелудочной железы корригируется в зависимости от соотношений в дуоденальном химусе гидролитических ферментов и их субстратов, что лежит в основе механизма срочной адаптации панкреатической экзосекреции к составу и свойства дуоденального химуса, к нутриент-ному составу принятой пищи.
Результаты многолетних экспериментальных и клинических исследований проблемы саморегуляции панкреатической секреции по принципу возвратного торможения, имеющие не только научный и клинический интерес явились предметом многих публикаций [42-50]. Представляется возможным кратко резюмировать с акцентом на системную роль ферментов пищеварительных желёз.
При аспирации панкреатического секрета из двенадцатиперстной кишки, отведении секрета из протока железы возникает её гиперсекреция в результате исключения возвратного торможения секреции по принципу исключения отрицательной обратной связи. Интрадуоденальное введение ау-тосекрета снимает или снижает гиперсекрецию в прямой зависимости данных эффектов от количества интрадуоденально вводимого аутосекрета. Зондовые аспирация секрета при клинических диагностических исследованиях, исследование секреции поджелудочной железы у животных с постоянной фистулой протока железы как методы клинического и экспериментального изучения её экзосекреции характеризуют гиперсекрецию железы, которая не является адекватным состоянием её секреторного аппарата.
Нами показаны характерные изменения возвратного торможения секреции у различных групп, наблюдавшихся больных. У больных, перенесших операцию панкреатодуоденальной резекции, интрадуоденальное введение панкреатина вызывало в первый получас снижение секреции только амилазы. Это объясняется отсутствием у больных основной энзимосенсорной зоны двенадцатиперстной кишки, с которой производится возвратное торможение секреции, а сенсоры амилазы, как нами установлено, локализованы на большом протяжение проксимального отдела тонкой кишки [24]. У больных с дуоденитом отмечено усиление возвратного торможения секреции поджелудочной железы, что объясняется снижением энзимоген-сорных порогов воспалённой дуоденальной слизистой. Ослаблено возвратное торможение секреции у больных хронически теряющих панкреатический секрет через свищи, что свидетельствует о снижении реактивности дуоденальных хемосенсоров
при недостаточности панкреатического секрета в двенадцатиперстной кишке [24].
Физиологический механизм возвратного торможения панкреатической секреции исследовался и исследуется многими экспериментаторами и клиницистами, описан в научных монографиях и журнальных статьях и кратко резюмирован в таблице 2.
Механизмы возвратного торможения секреции поджелудочной железой а-амилазой и липазой ждут специального исследования.
Снижение панкреатической секреции вызывается внутривенным введением ферментов и зимоге-нов в экспериментах на лабораторных животных у одномесячных щенков возвратное торможение панкреатической секреции более выражено и вызывается более низкими дозами внутривенно вводимых ферментов, чем у взрослых животных; возвратное торможение секреции поджелудочной железы интрадуоденально вводимыми ферментами более выражено у взрослых собак, чем у щенков. Следовательно, гематогландулярный контур саморегуляции панкреатической секреции в онтогенезе формируется раньше дуоденопанкреатогландуляр-ного регуляторного контура [34].
В одной из работ ведущей в проблеме ПАР канадской лаборатории [41], сказано о сигнальной роли протеиназ. «Протеиназы надо теперь считать важными и подобными гормонам посредниками, сигнализирующими клеткам и тканям о многих переменных в норме и при патологии». «С признанием сигнальной роли протеиназ будет развиваться их биология и физиология и нас ждут захватывающие события в этой области» (с. 275). К цитате можно добавить, что сигнальными и модулирующими свойствами обладают экзо- и эндосекретируемые протеиназы, амилазы и липазы. Это актуализирует значение ферментного гомеостаза и лежит в основе системных эффектов его нарушения. Накопленный к настоящему времени материал поясняет и назначение ферментного гомеостаза как своего рода аналога гормонального гомеостаза.
Подтверждая принцип множественности, велики различия ферментативной активности секретов различных пищеварительных желёз. Да и в каждом органе желудочно-кишечного тракта имеются мор-фофункциональные различия пулов гландулоци-тов. Это отмечено у разных слюнных желёз [51, 52], неоднозначны функции отделов желёз желудка [57], фундальных и пилорических, желёз слизистой оболочки большой и малой кривизны, передней и задней стенок желудка [53-55]. Функционально неэквипотенциальны секреторные регионы пищеварительных желёз, состав и свойства их секретов, различны и специфичны механизмы рефлекторного и гуморального управления секреторных модулей желёз. Нами показаны существенные различия секреции, в том числе секреции гидролаз, правой и левой частей поджелудочной железы собак [24], гланулоцитов головки и хвоста железы человека, разобщенных в её медиальной резекции [56].
Модульный механизм панкреатической секреции, её ферментной адаптированности к ну-триентному составу химуса исследован оригинальным авторским методом С. Э. Восканяном
Таблица 2
Механизмы реализации возвратного торможения секреции
панкреатических ферментов
Примечание:
ПЖ - поджелудочная железа; ХЦК - холецистокинин, ХЦК-РП холецистокинина релизинг пептид, ГИП - га-стральный ингибирующий пептид, ПСИТ - панкреатический секреторный ингибитор трипсина, МП -монитор-пептид секреции ПЖ стимулируется блуждающим нервом; ССК - рецепторы холецистокинина; S -секретин стимулирующие секрецию ПЖ клетки.
Механизмы
Влияние ферментов на звенья регуляции секреции ПЖ
Место приложения тормозного эффекта ферментов
Холецистокининовый Угнетение продукции и рилизинга ХЦК
Прямое влияние на ССК-клетки. Протео-лиз ХЦК-рилизинг пептида Конкуренция протеаз и ХЦК-РП на уровне ССК-рецепторов. Разрушение комплекса субстрат-ССК-рецептор
Секретиновый
Угнетение рилизинга секретина
Прямое влияние на 5-клетки. Разрушение секретин-рилизинг фактора Конкуренция с секретин-рилизинг фактором на уровне 5-клеток
М-холинергический
Опосредование эффектов ХЦК и секретина
Прямое угнетение секреции ПЖ Регуляция секреции ХЦК-РП
Снижение влияния на рилизинг ХЦК и секретина
Снижение тонуса холинергической системы. Уменьшение секреции ХЦК-РП
р-адренергический
Неизвестен
Неизвестен
Другие
Торможение секреции нейротензина Увеличение секреции ГИП Уменьшение влияний ПСИТ Уменьшение влияний монитор пептида Всасывание ферментов в кровь
Неизвестна Неизвестна
Разрушение ПСИТ, торможение его секреции.
Протеолиз, торможение секреции МП, конкуренция на уровне ССК-клеток. Прямое влияние на ацино- и эндокри-ноциты
Таблица 3.
Соотношение (проценты) клапанов разных типов в отделах протоковой системы поджелудочной железы здорового человека (по С. Э. Восканяну)
Отделы протоковой системы
Типы клапанов Вставочный Внутри-дольковый Междольковый Междолевой Главный и добавочный протоки
Створчатые Полипообразные Угловые Мышечно-эластические подушки 46,8 25,6 27,6 62,3 37,7 48,5 51,5 82,5 17,5
с использованием открытого с его участием строения и функции микрорезервуарно-клапанного аппарата протоковой системы поджелудочной и слюнных желёз [46]. Описано четыре типа клапанов: створчатые, полипообразные, угловые и за-пирательные мышечно-эластические подушки главного выводного протока. Три типа названных клапанов отнесены к активным, имея гландомы-шечные клетки, створчатые клапаны их не имеют, потому отнесены к пассивным (таблица 3). Во вну-тридольковых и междольковых протоках найдены их расширения, являющиеся резервуарами панкреатического протока. В местах резервуаров в стенках протоков определены тельца Фатер-Пачини и безмякотные нервные волокна, обладающие свойствами баро- и хеморецепторов. Клапанам отведена роль участника внутрипротоковой резервации секрета и транспорта сока в протоки более высокого порядка, защитная роль в демп-ферировании гидродинамической перегрузки, одностороннего движения секрета, селективный характер секреции ферментов преимущественно того или иного типа, адаптируя состав экзосекрета к варианту набора нутриентов кишечного химуса Посредством резервуарноклапанного аппарата разобщаются регионы железы, специализированные на секреции разных ферментных пулов посредством специфики сенсоров разных дуоденальных пулов нутриентов, нервных симпатических
и парасимпатических проводников афферентных сигналов, и регуляторных дуоденинов. Так, стимулятором доминантной секреции химотрипсинно-гена является хемоденин [57, 58], секреции а-ами-лазы - ЫО-эргический механизм [1, 60], секреции трипсиногена - холинергический механизм, секреции липазы - нейротензин [1]. Меняет ферментный спектр панкреатического секрета внутривенное введение в разных соотношениях секретина с ок-тапептидом холецистокинина (ХЦК -8) [61].
Возможно управление клапанным аппаратом поджелудочной железы: миотоник окситоцин не только стимулирует панкреатическую секрецию, но и предотвращает расслабление активных клапанов, тем самым способствует экструзии секрета из протоков железы в двенадцатиперстную кишку; миолитик церулеин тормозит рилизинг холецистокинина и дает дилатацию клапанов, перекрывающих просвет выводных протоков железы [46].
Подытоживая представленный в статье экспериментальный и клинический собственный материал, результаты исследования отечественных и зарубежных панкреатологов, можно заключить об адаптации постпрандиальной панкреатической секреции как обязательной естественной технологии процесса пищеварения здорового человека и экспериментальных животных (собак). Данная технология реализуется, прежде всего, посредством адаптации панкреатического ферментовыделения
к нутриентам дуоденального химуса, она адекватно характеризуется дебитами гидролаз и зимогенов экзосекрета. Менее информативны в этом плане показатели концентрации (активности) гидролаз в панкреатическом постпрандиальном экзосекрете.
Срочные постпрандиальные секреторные реакции поджелудочной железы обеспечиваются стимулирующими и тормозными корригирующими влияниями дуоденального химуса со специализированных хемосенсорных зон двенадцатиперстной кишки на ацинарную и дуктальную секрецию железы путем варьирования активности функционально различающихся секреторно-транспортных микрорегионов, модулей поджелудочной железы. Процессы развиваются в следующей последовательности (в третью фазу после пусковых влияний приема пищи в первую и вторую фазы постпрандиальной секреции): 1 - избирательное срочное и градуальное включение пула модулей секреторных регионов поджелудочной железы с дуоденальных хемосенсоров в зависимости от соотношения в химусе определенного нутриента и специфического для него фермента; 2 - экструзия гидролаз из ациноцитов преимущественного данного пула модулей; 3 - усиление адаптированного синтеза ферментов посредством механизмов трансляции и транскрипции; 4 - экзоцитоз ферментов и их транспорт в составе секрета в двенадцатиперстную кишку. Данная последовательность процессов по ряду позиций гипотетична и требует специального гисто- и цитофизиологического исследования.
Панкреатическое ферментовыделение после приема пищи играет большую не только непосредственную роль в реализации полостного тонкокишечного пищеварения, но и в организации пищеварительного конвейера как естественной технологии. Так, ферментативная активность дуоденального химуса, как потенциал обеспечения тонкокишечного пищеварения, стимулирует эвакуаторную деятельность гастродуоденального комплекса. Замечу, что такой эффект приема препаратов панкреатина не анонсируется в рекламе их профилактического и лечебного применения. В этих рекламных публикациях, адресованных врачам, пациентам и не только им, но и принимающим
Литература | References
1. Metzger A., Di Magno E. P. Enzymes and Digestion. The Pancreas. Blackwell Science. 1998, Vol. 1, pp. 147-160.
2. Permyakov N.K., Podolsky A. E., Titova G. P. [Ultrastructural analysis of the secretory cycle of the pancreas]. Moscow. Medicine Publ., 1973, 238 P. (in Russ.)
Пермяков Н. К., Подольский А. Е., Титова Г. П. Ультраструктурный анализ секреторного цикла поджелудочной железы. М.: Медицина, 1973. - 238 с.
3. Korotko G. F. Enzymes of the digestive glands in the blood (essays on enzyme homeostasis). Tashkent. Medicine Publ., 1983, 212 P. (in Russ.)
Коротько Г. Ф. Ферменты пищеварительных желез в крови (очерки о ферментном гомеостазе). Ташкент: Медицина, 1983. - 212 с.
препараты панкреатина одновременно с трапезой здоровым людям не сообщается о важном физиологическом процессе - недостаточность гидролиза липидов в проксимальном отделе тонкой кишки снижает последующую эффективность гидролиза белков и пептидов, и абсорбцию продуктов их гидролиза аминокислот в более дистальных отделах тонкой кишки [62]. Этот эффект немаловажен в коррекции пищеварения приемом ферментных препаратов панкреатина. Наконец, важна в оптимизации дигестивного эффекта и энергетической экономизации секреторных и моторных пищеварительных процессов, количественного соответствия секретированных панкреатических гидролаз и гидролизуемых ими нутриентов принятой пищи и химуса, то есть ферментной адаптированности панкреатической экзосекреции.
Ферментный спектр постпрандиального панкреатического секрета определяется специфическими механизмами дуоденальной стимуляции и ингибиции секреции поджелудочной железы, в том числе механизмов возвратного торможения секреции панкреатическими ферментами дуоденального химуса. Слизистая оболочка различных отделов двенадцатиперстной кишки имеет полимодальные хемосенсорные различия, в том числе по рецепции панкреатических ферментов дуоденального химуса. Посредством субстрат-ферментных сигналов с дуоденальных сенсоров производится градуальная стимуляция и ингибиция специализированных секреторно-транспортных модулей поджелудочной железы, обеспечивающих пост-прандиальную адаптированную по гидролазам секрецию поджелудочной железы к нутриентам принятой пищи и дуоденального химуса [63].
Принципиально, что количественная характеристика постпрандиальной секреции поджелудочной железы актуальна не только для дигестиологии и нутрициологии, но и клинической диагностики системной дигестии макроорганизма. В идеале адекватный метод клинического диагностического исследования панкреатической секреции должен моделировать постпрандиальную секрецию железы как непременного компонента естественной технологии пищеварения, его многофункциональную нутриентную адаптированность.
4. Veremeenko K.N., Kizim A. I., Terzov A. I. On the mechanisms of therapeutic action of polyenzyme preparations. The art of healing. 2005;4 (20):3-11. Ukrain.
Веремеенко К. Н., Кизим А. И., Терзов А. И. О механизмах лечебного действия полиэнзимных препаратов // Мистецтво лшувания. 2005. № 4 (20). С. 3-11.
5. Rothman S., Liebow C., Isenman L. Couseration of digestive enzymes. Physiol. Pev. 2002;82:1-18.
6. Aliev A. A. Lymph and lymph circulation in productive animals. L. Nauka Publ. 1982, 288 p. (in Russ.)
Алиев А. А. Лимфа и лимфообращение у продуктивных животных - Л.: Наука - 1982. - 288 с.
7. Mazo V. K. Absorption of protein antigens and food allergy. Edd. Nogaller A. M., Gushchin I. S., Mazo V. K.,
Gmoshinsky I. V. Food allergies and food intolerances. Moscow. Medicine Publ.. 2008,.pp. 93-117. (in Russ.) Мазо В. К. Всасывание белковых антигенов и пищевая аллергия // Ногаллер А. М., Гущин И. С., Мазо В. К., Гмошинский И. В. Пищевая аллергия и непереносимость пищевых продуктов. М.: ОАО Изд. Медицина. 2008. С. 93-117.
8. Gotze H., Rothman S. Enteropancreatic circulation of digestive enzyme as a conservation mechanism. Nature London. 1975;25(S):607-609.
9. Heinrich H.C., Gabbe E. E., Briiggeman L., et al. Enteropancreatic circulation of tripsin in man. Klin. Wschr. 1979;57:1295-1297.
10. Rothman S., Liebow C., Isenman L. C., Conservation of digestive enzymes. Physiol. Rev. 2002;82:1-18.
11. Seifert I., Ganser R., Rendel W. Die resorption eines proteolitischen enzyms pflanzlichen ursprunges aus dem magen-darm-trakt in das blut und die lymphe von erwachsenen. Z. Gastroenterol. 1979;17(1):1-8.
12. Korotko G.F., Kurzanov A. N., Lemeshkina G. S. On the possibility of intestinal resorption of pancreatic hydrolases. Membrane digestion and absorption. Riga. Zinatne Publ.. 1986. pp. 61-63. (in Russ.) Коротько Г. Ф., Курзанов А. Н., Лемешкина Г. С. и др. О возможности кишечной резорбции панкреатических гидролаз // Мембранное пищеварение и всасывание. Рига: Зинатне. 1986. С. 61-63.
13. Korotko G. F. Recirculation of enzymes of the digestive glands. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2011, No. 4, pp. 27-34. (in Russ.) Коротько Г. Ф. Рециркуляция ферментов пищеварительных желез // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, № 4, 2011. С. 27-34.
14. Korotko G. F. Enzymes of the digestive glands in the blood (Essays on enzyme homeostasis). Tashkent. Medicine Publ., 1983, 212 p. (in Russ.)
Коротько Г. Ф. Ферменты пищеварительных желез в крови (Очерки о ферментном гомеостазе). Ташкент: Медицина. 1983. - 212 с.
15. Korotko G. F. Secretion of the salivary glands and elements of saliva diagnostics. Moscow. Publishing House "Academy of Natural Sciences". 2006, 192 p. (in Russ.) Коротько Г. Ф. Секреция слюнных желез и элементы саливадиагностики. М.: Издательский Дом «Академия естествознания». 2006. - 192 с.
16. Dosenko V.E., Veremeenko K. N., Kizim A. I. Modern ideas about the mechanisms of absorption of proteolytic enzymes in the gastrointestinal tract. Probl. medicine. 1999, no. 7-8, pp. 6-12. (in Russ.)
Досенко В. Е., Веремеенко К. Н., Кизим А. И. Современные представления о механизмах всасывания протеолитических ферментов в желудочно-кишечном тракте // Пробл. медицины. 1999. № 7-8. С. 6-12.
17. Bykov I.M., Kurzanov A. N. Clinical biochemistry of the oral fluid. Moscow. Ed. home of the Academy of Natural History. 716 p. (in Russ.)
Быков И. М., Курзанов А. Н. (ред.). Клиническая биохимия ротовой жидкости. М.: Изд. дом Академии Естествознания. 716 с.
18. Korotko G. F. Gastric digestion. Krasnodar. BK "Group B" Publ., 2007, 256 p. (in Russ.)
Коротько Г. Ф. Желудочное пищеварение. Краснодар: Изд. ООО БК «Группа Б». 2007. - 256 с.
19. Isenman L., Liebow C., Rothman S. The endocrine secretion ofmammalian digestive enzymes by exocrine glands. Am. J. Physiol. 1999, Vol. 276, pp. 223-232.
20. Isenman L.D., Rothman S. S. Transpancreatic transport of digestive enzyme. Biochim. Et Biophys. Acta. 1979, Vol. 585, pp. 321-332.
21. Gorelick F.S., Jamieson J. D. Structure-function relationship of the Pancreas. In: Phisiol. Of the gastrointestinal tract (Sec. ed.). Raven-Press-New York. 1986, Vol. 2, pp. 1089-1108.
22. Rothman S. S. The digestive enzymes of the pancreas: a mixture of inconstant proportions. Ann. Rev. Phisiol.
1977, Vol. 39, pp. 373-389.
23. Rothman S. S. Passage of proteins through membranes - old assumptions and new perspectives. Am. J. Physiol. 1980, Vol. 238, pp. 391-402.
24. Korotko G. F. Postprandial secretion of the pancreas. Krasnodar. EDVI Publ. 2017. 116 p. (in Russ.) Коротько Г. Ф. Постпрандиальная секреция поджелудочной железы. Краснодар: Изд. «ЭДВИ». 2017. -116 с.
25. Korotko G.F., Kurzanov A. N. Isolation of amylase and lipase in bile. Fiziol. J. THE USSR. 1978, Vol. 64, No. 1, pp. 81-89. (in Russ.)
Коротько Г. Ф., Курзанов А. Н. Выделение амилазы и липазы в составе желчи // Физиол. журн. СССР.
1978. Т. 64, № 1. С. 81-89
26. Korotko G.F., Pulatov A. S. Dependence of the amylolytic activity of the small intestine on the amylolytic activity of the blood. Fiziol. J. THE USSR. 1977. Vol. 63, No. 8, pp. 1180-1187. (in Russ.)
Коротько Г. Ф., Пулатов А. С. Зависимость амило-литической активности тонкой кишки от амилоли-тической активности крови // Физиол. журн. СССР. 1977. Т. 63, № 8. С. 1180-1187.
27. Shlygin G. K. The role of the digestive system in metabolism. Moscow. Synergy Publ., 2001, 232 p. (in Russ.) Шлыгин Г. К. Роль пищеварительной системы в обмене веществ. М.: Синергия, 2001. 232 с.
28. Ugolev A. M. Evolution of digestion and principles of evolution of functions. Elements of modern functional-ism. L. Science Publ., 1985, 544 p. (in Russ.)
Уголев А. М. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций. Элементы современного функционализма. - Л.: Наука. - 1985. - 544 с.
29. Ugolev, A. M. Natural technologies of biological systems. L. Nauka Publ., 1987, 317 p. (in Russ.)
Уголев, А. М. Естественные технологии биологических систем / А. М. Уголев. Л.: Наука, 1987. 317 с.
30. Korotko G.F., Sukhoterin V. G. Stimulating effect of trypsinogen on the enzyme secretory activity of the gastric glands. Fiziol. J. THE USSR. 1979, Vol. 64, No. 3, pp. 449-455. (in Russ.)
Коротько Г. Ф., Сухотерин В. Г. Стимулирующее влияние трипсиногена на ферментовыделитель-ную деятельность желез желудка // Физиол. журн. СССР. - 1979. - Т. 64, № 3. - С. 449-455.
31. Korotko G. F. Signaling and modulating role ofenzymes of the digestive glands. Ros. J. gastroenterology, hepatol., coloproctol. 2011, no.2, pp.4-13. (in Russ.) Коротько Г. Ф. Сигнальная и модулирующая роль ферментов пищеварительных желез // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатол., колопроктол. 2011. № 2. C.4-13
32. Korotko G.F., Sukhoterin V. G. Gastric secretion during transposition of the pancreatic duct into the jejunum. Fiziol. J. THE USSR. 1980, Vol. 66, No. 9, pp. 1393-1399. (in Russ.)
Коротько Г. Ф., Сухотерин В. Г. Желудочная секреция при транспозиции протока поджелудочной железы в тощую кишку // Физиол. журн. СССР. - 1980. Т. 66, № 9. С. 1393-1399.
33. Razenkov I. P. New data on the physiology and pathology of digestion (lectures). Moscow. USSR Academy of Medical Sciences Publ., 1948. 463 p. (in Russ.) Разенков И. П. Новые данные по физиологии и патологии пищеварения (лекции). М.: Изд. АМН СССР, 1948. 463 с.
34. Shlygin G. K. Interorgan metabolism of nutrients and the digestive system. Moscow. Moscow State Horn. Universal Publ., 1997. 136 p. (in Russ.)
Шлыгин Г. К. Межорганный обмен нутриентами и пищеварительная система. - М.: Изд. Мосгосгорн. универс. - 1997. - 136 с.
35. Shlygin G. K. The role of the digestive system in metabolism. Moscow. Synergy Publ., 2001, 232 p. (in Russ.) Шлыгин Г. К. Роль пищеварительной системы в обмене веществ. - М.: Синергия. - 2001. - 232 с.
36. Ossovskaya V.S., Bunnett N. W. Protease - activated receptors: Contribution to physiology and disease. Physiol. Rev. 2004, Vol. 84, pp. 579-621.
37. Kawabata A., Kinoshita M., Nishikawa H., Kuroda R. et al. The protease-activated receptor-2 agonist induces gastric mucus secretion and mucosal cytoprotection. J. Clin. Invest. 2001, Vol. 107, pp. 1443-1450.
38. Kawabata A., Kuroda R., Nagata N., Kawao N., et al. In vivo evidence that protease-activated receptors 1 and 2 modulate gastrointestinal transit in the mouse. Br. J. Pharmacol. 2001, Vol. 133, pp. 1213-1218.
39. Kawabata A., Matsunami M., Sekiguchi F. Gastrointestinal roles for proteinase-activated receptors in health and disease. Review. Br. J. Pharmacol. 2008, Vol. 153, pp. 230-240.
40. Dery O., Corvera C. U., Steinhoff M., Bunnett N. W. Proteinase-activated receptors: novel mechanisms of signaling by serine proteases. Am. J. Physiol. 1998;274 (Cell Physiol 43):1429-1452.
41. Ramachandran R., Hollenberg M. D. Proteinases and signalling: pathophysiological and therapeutic implications via PARs and more. Br. J. Pharmacol. 2008, Vol.153, pp. 263-282.
42. Korotko G. F. Inhibition of pancreatic secretion by reverse administration of its juice into the duodenum. Fiziol. Journal. THE USSR. 1979, Vol.66, No. 7, pp. 10171023. (in Russ.)
Коротько Г. Ф. Торможение секреции поджелудочной железы обратным введением ее сока в двенадцатиперстную кишку // Физиол. Журн. СССР. - 1979. -Т. 66, № 7,. -С. 1017-1023.
43. Korotko G. F. Regulation of pancreatic secretion. Ros. Journal. gastroenterol., hepatol., coloproctol. 1999, Vol. 9, no. 4, pp. 6-15. (in Russ.)
Коротько Г.Ф Регуляция секреции поджелудочной железы // Рос. Журн. гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол. - 1999. -Т. 9, № 4. - 6-15.
44. Korotko G. F. Secretion of the pancreas. Krasnodar. KSMU Publ., 2005. 312 p. (in Russ.)
Коротько Г. Ф. Секреция поджелудочной железы. 2-е доп. изд. - Краснодар: Изд. КГМУ. - 2005. - 312 с.
45. Korotko G.F., Voskanyan S. E. Regulation and self-regulation of pancreatic secretion Advances in physiological sciences. 2001, Vol. 32, No. 4, pp. 36-59. (in Russ.) Коротько Г. Ф., Восканян С. Э. Регуляция и саморегуляция секреции поджелудочной железы Успехи физиологических наук. - 2001б. - Т. 32, № 4. -.36-59.
46. Voskanyan S.E., Korotko G. F. Morphofunctional organization of the pancreas and acute postoperative pancreatitis (experimental and clinical aspects) Moscow. Literature Publ., 2017, 716 p. (in Russ.)
Восканян С. Э., Коротько Г. Ф. Морфофункционвль ная организация поджелудочной железы и острый послеоперационный панкреатит (экспериментальные и клинические аспекты) М.: Изд. Литература, 2017. - 716 с.
47. Case R. M. Pancreatic Exocrine Secretion: Mechanisms and Control. The Pancreas (Eds. H. G. Beger et al.) Blackwell Science. 1998, Vol. 1, pp. 63-100.
48. Corring T. The adaptation of digestive enzymes to the diet: Its physiological significance. Reprod. Nutr. Develop. 1980, Vol. 20, pp. 1217-1235.
49. Fujimiya M., Asakawa A., Ataka K., Kato I., Inui A. Different effects of ghrelin, des-acyl ghrelin and obes-tatin on gastroduodenal motility in conscious rats. World. J. Gastroenterol. 2008. November 7; 14(41):6318-6326.
50. Solomon T. E. Control of Exocrine Pancreatic Secretion. In.: Physiology of the gastrointestinal tract. New York, Raven Press. 1987, pp. 1173-1208.
51. Gromashevskaya L.L., Bogatyr T. V. Serum amylase isoenzymes - source of origin and clinical significance of their determination (literature review). Lab. Case. 1986, No. 8, pp. 453-457. (in Russ.)
Громашевская Л. Л., Богатырь Т. В. Изоферменты амилазы сыворотки крови - источник происхождения и клиническое значение их определения (обзор литературы) // Лаб. дело. 1986. № 8. - С. 453-457.
52. Folbort G. V. Ways of development of my researches. Kyiv. Academy of Sciences of the Ukrainian SSR Publ., 1962, pp. 60-70. (in Russ.)
Фольборт Г. В. Пути развития моих исследований. Избр. труды. Изд. АН УССР, Киев, 1962. - С. 60-70.
53. Korotko G. F. Isolation of enzymes by the glands of the stomach (essays). Tashkent. Medicine Publ., 1971, 366 p. (in Russ.)
Коротько Г. Ф. Выделение ферментов железами желудка (очерки). - Ташкент: «Медицина». 1971. - 366 с.
54. Korotko G. F. To the methodology for the study of secretory activity of the posterior wall of the stomach. Andes. State. MI Publ., 1962, Vol. 3, pp. 128-132. (in Russ.) Коротько Г. Ф. К методике исследования секреторной деятельности задней стенки желудка // Сб. тр. Анд. Гос. МИ. - 1962. - Т. 3. - С. 128-132.
55. Soloviev A. V. New data on the secretory function of the stomach and pancreas. Moscow. ANSSR Publ., 1959. 156 p. (in Russ.)
Соловьев А. В. Новые данные о секреторной функции желудка и поджелудочной железы. - М.-Л.: Изд. АНССР, 1959. - 156 с.
56. Onopriev V. I., Korotko G. F., Rogal M. L., Voskanyan S. E. Pancreatoduodenal resection. Aspects of surgical technique. Krasnodar, 2005, 94 P. (in Russ.) Оноприев В. И., Коротько Г. Ф., Рогаль М. Л., Восканя н С. Э. Панкреатодуоденальная резекция // Аспекты хирургической техники. - Краснодар, 2005. - С. 94.
57. Gorshkov V.A., Kudryashova G. P., Petrova G. V. et al., On the heterogeneity and features of the regulation of proteolysis in different parts of the stomach. Ros. Journal gastroenterol., hepatol., coloproctol. 1995, Vol. 5, No. 1, pp. 26-30. (in Russ.)
Горшков В. А., Кудряшова Г. П., Петрова Г. В. и др. О гетерогенности и особенностях регуляции про-теолиза в разных отделах желудка // Рос. журн. га-строэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1995. - Т. 5, № 1. - С. 26-30.
58. Adelson J. W. Chymodenin: an overview. In: Gastrointestinal hormones. A simposium. Univ. Texas Press. 1975, pp. 563-574.
59. Adelson J.W., Miller P. E. Pancreatic secretion by nonparallel exocytosis: potential resolution of a long controversy. Scince. 1985, Vol. 228, no. 4702, pp. 993-996.
60. Shubnikova E.A. epithelial tissues. Moscow. Moscow State University Publ., 1996, 256 p. (in Russ.) Шубникова Е. А. Эпителиальные ткани. - М.: Изд. МГУ. - 1996. - 256 с.
61. Korotko G. F. Urgent adaptation of pancreatic enzyme secretion. Ros. Journal gastroenterol., hepatol., coloproctol. 1999, No. 6, pp. 14-17. (in Russ.)
Коротько Г. Ф. Срочная адаптация секреции ферментов поджелудочной железой // Рос. журн. гастроэн-терол., гепатол., колопроктол. - 1999. - № 6. - С. 14-17.
62. Ugolev A. M. Membrane digestion: polysubstrate processes, organization and regulation. Science Publ., 1972. 358 p. (in Russ.)
Уголев А. М. Мембранное пищеварение: полисубстратные процессы, организация и регуляция. Л.: Наука. 1972. - 358 с.
63. Korotko G.F., Voskanyan S. E., Gladkiy E. Yu., Makarova T. M., Bulgakova V. A. On the functional differences of the secretory basins of the pancreas and the participation of its ductal system in the formation of the properties of the pancreatic secret. Ros. Physiological Journal them. Them. Sechenov. 2002, Vol. E.88, No. 8, pp. 1036-1048. (in Russ.)
Коротько Г. Ф., Восканян С. Э., Гладкий Е. Ю., Макарова Т. М., Булгакова В. А. О функциональных различиях секреторных бассейнов поджелудочной железы и участии ее протоковой системы в формировании свойств панкреатического секрета // Рос. Физиологич. журнал им. И. М. Сеченова. 2002. Е.88, № 8. С. 1036-1048.
