CC BY
81
Л S
й-5 О ^
m ш о
ФОРМИРОВАНИЕ ГИДРОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ КРОВИ И ЭКЗОСЕКРЕТОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫХ ЖЕЛЕЗ
Коротько Г. Ф.
МУЗ «Городская больница № 2 «Краснодарская многопрофильное лечебно-диагностическое объединение (КМЛДО)», Краснодар Коротько Геннадий Феодосьевич E-mail: korotko@rambler.ru
РЕЗЮМЕ
Представлены результаты собственных исследований и данные литературы о транспорте ферментов пищеварительных желез в кровоток управляемой одновременной экзосекреции двух пулов ферментов — полигландулярного рекретируемого из крови и заново синтезируемого, гематогландулярной рециркуляции гидролитических ферментов.
Ключевые слова: ферменты пищеварительных желез, экзосекреция, рекреция, резорбция, рециркуляция ферментов.
SUMMARY
The results of own study and literature review about digestive glands enzymes transport into the bloodstream, simultaneous controlling exosecretion of two enzyme pools — poliglandular, recreting from blood, and new synthesized, gematoglandular recirculation of hydrolytic enzymes are presented. Keywords: digestive gland enzymes, exosecretion, recretion, resorption, enzyme recirculation.
Деполимеризация питательных веществ в ходе пищеварения в желудочно-кишечном тракте человека и животных производится гидролитическими ферментами, синтезируемыми гландулоци-тами пищеварительных желез и эпителиоцитами слизистой оболочки кишечника. В зависимости от субстратной специфичности основные пищеварительные ферменты делятся на протеиназы, липазы, карбогидразы, фосфатазы и др., каждая группа которых специализируется на гидролизе полимеров, олигомеров и димеров, доводя гидролиз до мономеров нутриентов, являющихся основными конечными продуктами их всасывания. На протяжении пищеварительного тракта последовательно реализуются процессы гидролиза и всасывания нутриентов, лежащие в основе жизнеобеспечивающего питания макроорганизмов. Ферментовыделительная деятельность пищеварительных желез и тонкой кишки адаптирована к длительным диетам, к виду принимаемой пищи, составу и свойствам содержимого отделов пищеварительного тракта, имея так называемые медленные и быстрые (срочные) адаптации соотношения различных гидролаз в составе секретов пищеварительных желез [33]. Таков общий принцип функциональной организации ферментовыделения в пищеварительном конвейере.
Продукты деятельности гландулоцитов принято делить на секреты — специфические продукты внутриклеточного анаболизма (в том числе синтез белков — ферментов); экскреты — продукты катаболизма данной клетки; рекреты — поглощенные гландулоцитами из крови и затем в неизмененном виде выделенные гландулоцитами продукты. В гландулоцитах пищеварительных желез совмещено выделение секретов, экскретов и рекретов [14]. В зависимости от направления выделения из клетки секреторного продукта гландулоциты и образованные ими железы принято делить на экзосекре-торные, выделяющие секреты во внешнюю среду (на поверхность кожи, в протоки экзосекреторных желез и на поверхность слизистой оболочки через апикальные плазматические мембраны гландулоцитов) и эндосекреторные или инкреторные гландуло-циты, выделяющие секреты во внутреннюю среду макроорганизма — в интерстиций, кровь и лимфу. Однако полярность внутриклеточного транспорта и выделения секреторного продукта из клетки нестрогая. Ферментсинтезирующие гландулоциты внешнесекреторных пищеварительных желез основное количество ферментов транспортируют в полость пищеварительного тракта, а некоторое их количество переносят в интерстиций, откуда
CD 1-Л
они попадают в лимфо- и кровоток. То есть эти клетки являются дуакринными [36, 40]. Это свойство гландулоцитов объясняет наличие в составе крови ферментов пищеварительных желез [14, 15, 31].
Вторым механизмом происхождения гидролаз пищеварительных желез в крови названа резорбция — обратное всасывание ферментов и их зимоге-нов из протоков желез и тонкой кишки. Протоковая резорбция, названная в свое время «уклонением ферментов», большинством исследователей считается трансцеллюлярной из-за непроницаемости для ферментов межклеточных плотных контактов [23]. Однако не исключается и возможность парацеллюлярного «уклонения» ферментов из протоков желез, особенно при повышенном гидростатическом давлении секрета в них и, тем более, при нарушении целостности протоковой системы железы [8]. Мы полагаем, что основным местом «уклонения» панкреатических ферментов из поджелудочной железы являются микрорезервуары протоков, имеющие минимальную толщину стенки, еще более утончающуюся при наполнении этих депо секретом при закрытых дистальнее их расположенных клапанах в физиологических условиях и, тем более, нарушении оттока секрета из протоков железы [11]. Это относится и к слюнным железам, протоковая система которых организована по тому же принципу [12, 26, 27].
Повышение гидростатического давления эк-зосекретов в протоках желез снижает объем эк-зосекретов и транспорт в их составе ферментов, увеличивает «уклонение» их в интерстиций, лимфу и кровь. Это показано в секреторной деятельности поджелудочной [11], слюнных [12] и желудочных [13] желез, подтверждено клиническими наблюдениями, и общепризнано.
Важным путем поставки ферментов пищеварительных желез в кровь назван их транспорт из тонкой кишки, преимущественно из подвздошной кишки — кишечная резорбция [4, 9, 11, 40, 41]. По данным разных авторов [34, 35, 36, 40], из тонкой кишки человека и лабораторных животных всасывается 40-70% трипсина, химотрипсина, амилазы. Нами в опытах in vitro на вывернутых кусочках разных отделов тонкой кишки крыс отмечена резорбция амилазы, наиболее выраженная в дис-тальных отделах кишки, и скорость всасывания существенно повышалась желчными кислотами и аутожелчью [22]. По наблюдениям [1], из тонкой кишки в оттекающую от нее лимфу всасываются амилаза, мальтаза, липаза. Всасываются из кишки сигнальные молекулы белков — гормонов, антител и антигенов, ферментов [25].
Апоптоз гландулоцитов также назван механизмом поставки в кровь ферментов, а некроз желез выступает важным механизмом гиперферментемии при патологии и чреват полиорганными нарушениями за счет энзимоинтоксикации [8, 11, 16].
Итак, эндосекреция, резорбция ферментов из протоков желез и полости тонкой кишки в лимфу
и кровь доказаны, хотя размеры данного транспорта как физиологического процесса требуют уточнения адекватными методами в естественных условиях.
Стимуляция секреторной активности пищеварительных желез многократно повышает экзосе-крецию ими ферментов за счет увеличения объема (скорости) секреции и концентрации (активности) ферментов в секрете. Что касается эндосекреции гидролаз при этом, то заключения об аналогичном эффекте, судя по гидролазам сыворотки крови и мочи, неоднозначны. В наблюдениях здоровых и больных людей, в экспериментах на лабораторных животных одними отмечены стимулирующие эффекты, другими нет. Обзор литературы о пост-прандиальных эффектах и парентерально вводимых адекватных стимуляторов секреции пищеварительных желез (слюнных, желудочных и поджелудочной) сделан в недавних монографиях автора [11, 12, 13, 14]. Общим итогом является несомненное постстиму-ляционное повышение дебитов гидролаз пищеварительных желез в лимфе грудного протока, более того, эти ферментные подвижки адаптированы к видам нутриентов — стимуляторов (в составе пищи или интрадуоденально вводимым их растворам [11, 18, 20]). Такого категоричного заключения нельзя сделать по результатам определения гидролитической активности сыворотки или плазмы крови [7, 8]. Данные факты имеют не только научное значение, но и прикладное, в связи с распространенностью определения гидролаз крови с диагностической целью. В чем причина нерегулярности или слабой выраженности постстимуляционного повышения гидролитической активности крови и мочи?
Называется несколько причин. Во-первых, разведение транспортированных в кровь гидролаз в большом общем объеме ее и тканевой жидкости [4, 44]; во-вторых, неадекватность общепринятых методов определения сериновых протеиназ в сыворотке крови [4] и наличие в крови высокоактивных ингибиторов протеиназ [4]. Данные причины актуализированы в связи с системной энзимотерапией [4, 29], но они имеют и общефизиологический интерес, относятся не только к протеиназам, но и другим гидролазам крови. В связи с обсуждаемым вопросом, заметим о несомненной диагностической информативности гидролаз и мочи о ферментном потенциале желез (числе ферментсинтезирующих гландулоцитов в них), их деструктивных трансформациях и размерах «уклонения» экзосекретов, например, в результате препятствия оттоку экзо-секрета из железы и нарушения проницаемости гистогематических барьеров желез. Однако срочные функциональные подвижки ферментативной активности сыворотки крови и мочи, как правило, невелики, и могут отсутствовать.
Одной из обойденных причин этого нам представляется выключение ферментов из кровотока путем адсорбции гидролаз эндотелием кровеносных сосудов. Известно это свойство кровеносных капилляров [24], и в свое время был показан выраженный
гидролиз крахмала в составе перфузируемого через сосуды лягушки раствора [32]. А. М. Уголев интерпретировал эти экспериментальные данные (как и упомянутые результаты позже проведенных аналогичных экспериментов в ином составе экспериментаторов) с позиций концепции функциональных блоков: «мембранное пищеварение и вообще пищеварительные свойства мембран — не уникальное свойство кишечных клеток, а характерное для многих соматических клеток. Типичные гидролазы щеточной каймы обнаружены в мембранах клеток непищеварительных органов, где эти ферменты выполняют другие функции» ( [31], с. 233). Мы это подтвердили в острых экспериментах на собаках, в которых гепаринизированной кровью или растворами перфузировались аркады сосудов изолированных отрезков тонкой кишки. Причем, сосуды двенадцатиперстной кишки имели в 2-3 раза больше адсорбированной амилазы, чем сосуды подвздошной кишки (что, видимо, является результатом панкреатической инкреции и про-токовой резорбции ферментов и их транспорта от поджелудочной железы) [19]. Перфузия через энтеральные сосуды гипоамилазной крови десор-бировала амилазу с эндотелия сосудов, а перфузия гиперамилазной крови приводила к выраженной адсорбции ферментов эндотелием сосудов. Нами, по результатам данных экспериментов, было сделано заключение о демпферирующем эффекте адсорбции ферментов эндотелием сосудов в срочных подвижках эндосекреции и резорбции ферментов в пищеварительном тракте [14, 16, 19].
Это объясняет одну из причин того, что стимуляция панкреатической секреции вызывает эффект гиперферментемии на фоне базальной гиперфер-ментемии (например, при остром панкреатите), а вне ее (например, при хроническом панкреатите) такого эффекта нет, он нерегулярен или незначителен. Поэтому постпрандиальный или иной эффект гиперферментемии может быть не только свидетельством нарушения гематопанкреатического барьера и структуры железы [3, 5, 8, 23, 28], но произошедшего при этом «энзимного насыщения» эндотелия капилляров в условиях панкреатической гипер-ферментемии.
Назначением адсорбции гидролаз на колоссальной поверхности эндотелия кровеносных капилляров («другой функции ферментов», как указано в приведенной выше цитате А. М. Уголева) является демпферирование срочных изменений ферментативной активности циркулирующей крови и депонирование гидролаз, которые высвобождаются в кровоток по мере их элиминации из кровотока рекреторной активностью гландулоцитов пищеварительных и непищеварительных желез.
Немаловажной причиной демпферирования стимулирующего эффекта в ферментативной активности крови выступает выведение ферментов из ее состава и другими путями. Традиционно принято делать акцент на ренальную экскрецию
ферментов, но ее дебит в норме относительно невелик [10, 16]. Видимо, существенно более велика рекреция ферментов пищеварительными железами, хотя суммарные размеры данной рекреции еще не определены [10]. Тем не менее, 2/3 амилолитической активности ротовой жидкости здорового человека обеспечивается слюнной, а 1/з рекретируемой из крови панкреатической а-амилазой [11]. В связи с этим напомним, что в крови здорового человека панкреатическая и слюнная амилазы распределены примерно поровну [11]. В слюне человека и собак содержатся и другие рекретируемые из крови гидролитические ферменты и зимогены протеиназ: пепсиноген, липаза, трипсиноген [12], будучи в прямой зависимости от их содержания в крови в норме и при патологии, в экспериментальных и клинических наблюдениях [12]. В натощаковом желудочном секрете человека и собак также содержатся рекретируемые из крови панкреатические гидролазы [13]. По нашим данным, в зимогеном секрете вир-сунгова протока и панкреатических свищей у человека 7 - 8 % амилолитической активности обеспечивается слюнной а-амилазой [11]. Показано также, что в тонкокишечном секрете содержатся не только собственно кишечные гидролазы, но и рекретируемые из крови ферменты других желез, прежде всего поджелудочной железы [21].
Следовательно, экзосекреты пищеварительных желез содержат два пула ферментов — заново синтезированный и рекретируемый из крови. Последний имеет в своем составе ферменты данной железы и ферменты других желез, которые совместно циркулируют в кровотоке (рис.). Понятно, что первый пул за счет синтеза ферментного белка формируется медленнее второго, который обеспечивается более мобильными транспортными процессами — эндо-цитозом и последующим экзоцитозом молекул ферментов через базальную плазматическую мембрану, по цитозолю, через апикальную плазматическую мембрану в полость протока и по нему. При этом секреторный материал может быть и не заключен в секреторные везикулы. Впрочем, данный вопрос должен быть предметом специального цитологического исследования. Нами он фрагментарно исследовался и описан в ультрамикроскопических трансформациях энтероцитов при панкреатической гиперферментемии [21].
По расчетам [40], для обеспечения постпран-диально фактически выделяемого в двенадцатиперстную кишку за 3 часа количества ферментов требуется 60 часов протеосинтеза (необходимо 3 мин для синтеза одной молекулы амилазы). Для формирования одной пептидной связи белка требуется 3,5 кДж/г энергии, а фактические энергетические затраты (выведенные по потреблению кислорода) могут обеспечить только 4-15% фактически выделяемого
Л 5
й-5 о &
т
ш
о
eg
LЛ
3
Рисунок. Циркуляция гидролаз пищеварительных желез. А, Б — ферментсинтезирующие гландулоциты; 1 — синтез ферментов; 2 — интрагландулярный пул подлежащих рекреции ферментов; 3 — тонкокишечный химус; 4 — кровоток;
а — экзосекреция ферментов; б — рекреция ферментов; в — эндосекреция ферментов в кровоток; г — транспорт ферментов из циркулирующего с кровотоком эндосекреторного пула гландулоцитами аутожелезы и иных пищеварительных желез; д — образованный двумя пулами ферментов (а, б) общий их экзосекретор-ный транспорт в полость пищеварительного тракта; е — резорбция ферментов из полости тонкой кишки в кровоток; ж — ренальная и экстраренальная экскреция ферментов из кровотока; з — инактивация и деградация ферментов; и — адсорбция и десорбция ферментов эндотелием капилляров;
-0--транспорт ферментов в кровоток и из кровотока.
в составе панкреатического сока ферментного белка. По заключению авторов, синтез гидролаз без многократного его пополнения циркулирующими с кровотоком ферментами не может обеспечивать потребность в них в процессе кишечного пищеварения. Данная энергосберегающая технология рециркуляции ферментов подобна энтеропанкреатической циркуляции у человека желчных кислот с 4-12 циклами за 1 сутки, которая снижает их синтез гепатоцитами до 10 - 12 % выделяемого количества в двенадцатиперстную кишку [14].
Общеизвестна стародавняя дискуссия о параллельности и непараллельности секреции ферментов поджелудочной железой. Нереальность непараллельной секреции их и срочной адаптации ферментного спектра аргументировалась длительностью
синтеза белков — ферментов в ациноцитах железы [2], продолжительность стадий которого к настоящему времени точно определена [11], и требуются десятки минут для его полного совершения. А вместе с тем, фактами, начиная с опытов И. П. Павлова, доказана срочная адаптация ферментного спектра панкреатического экзосекрета [11, 30, 33] и перестройки соотношения ферментов в лимфе (т. е. и эн-досекреции их железой) к виду принятой пищи и нутриентному составу дуоденального содержимого [11, 18, 20]. Данное противоречие может найти разрешение в признании участия в срочных начальных изменениях ферментного спектра секрета (и секретов) транспортного процесса-рекреции, который многократно мобильнее процесса синтеза гидролаз de novo. Селективность рекреции ферментов пищеварительными (и непищеварительными) железами доказана [11], и она может обеспечиваться сигнальными свойствами ферментов как лиган-дов мембранных транспортеров [17, 37, 38, 39, 42]. Впрочем, данный вопрос в настоящее время разработан еще недостаточно.
Данное заключение, сделанное относительно экзосекреции ферментов поджелудочной железой, должно быть отнесено к ферментовыделительной деятельности всех пищеварительных желез, ее системной организации на уровне целостного организма. Оно представляется принципиально важным в плане актуальности механизмов транспорта ферментов в формировании характерной динамики, количества и свойств экзосекретов желез в процессе пищеварения. Это делает понятной сложную морфофункциональную организацию протоковой системы главных пищеварительных желез с наличием в ней регулируемых микрорезервуарных и клапанных структур [6, 11], расширяет представления о значимости регуляторных и модулирующих свойств ферментов пищеварительных желез в функциональной организации всех этапов деятельности пищеварительного конвейера. Ярким примером этого выступает система сериновых протеиназ и инициируемых ими протеиназо-активируемых рецепторов [37, 38, 39]. Но это отдельные аспекты проблемы, которой посвящена настоящая обзорная статья, заслуживающие специального рассмотрения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алиев А. А. Лимфа и лимфообращение у продуктивных животных — Л.: Наука, 1982. — 288 с.
2. Бабкин Б. П. Секреторный механизм пищеварительных желез. —
Л.: Медгиз, 1960. — 777с.
3. Вебер В. Р., Швецова Т. П. Лабораторные методы исследования. Учебное пособие. — М.: МИА. 2008. — 496 с.
4. ВеремеенкоК. Н., КизимА. И., Терзов А. И. О механизмах лечебного действия полиэнзимных препаратов // Мистецтво л1кувания. — 2005. — № 4 (20). С.
5. Вилкинсон Д. Принципы и методы диагностической энзимологии (пер. с англ.). — М.: Медицина, 1981. — 624 с.
6. Восканян С. Э. Дуоденальная энзимоингибиция панкреатической секреции при хирургических заболеваниях. Приложение 2 //
Коротько Г. Ф. Секреция поджелудочной железы. Краснодар. —
2005. С. 288-307.
7. Геллер Л.И., Пашко М. М. Значение активности трипсина, амилазы и липазы в сыворотке крови для дифференциальной диагностики хронического панкреатита и других заболеваний органов брюшной полости // Врачебное дело. — 1990. — № 3. С. 86-88.
8. Губергриц Н. Б. Практическая панкреатология. — Донецк, 2008. — 318 с.
9. Досенко В. Е., Веремеенко К. Н., Кизим А. И. Современные представления о механизмах всасывания протеолитических ферментов в желудочно-кишечном тракте // Пробл. медицины. — 1999. —
№ 7 - 8. С. 6 - 12.
10. Коротько Г. Ф. Рекреция ферментов и гормонов экзокринными железами // Успехи физиологических наук. — 2003. Т. 34, № 2. С. 21-32.
11. Коротько Г. Ф. Секреция поджелудочной железы. 2-е доп. изд. — Краснодар: Изд. КГМУ, 2005. — 312 с.
12. Коротько Г. Ф. Секреция слюнных желез и элементы саливади-агностики. — М.: Издательский Дом «Академия естествознания», 2006. — 192 с.
13. Коротько Г. Ф. Желудочное пищеварение. — Краснодар: Изд. ООО БК «Группа Б», 2007. — 256 с.
14. Коротько Г. Ф. Пищеварение — естественная технология. — Краснодар: Изд. Эдви, 2010. — 304 с.
15. Коротько Г. Ф. Экзо- и эндосекретируемые пищеварительными железами ферменты как модуляторы их секреции // Эксперим. и клинич. гастроэнтерол. — 2010. — № 12. — С. 81-87.
16. Коротько Г. Ф. Рециркуляция ферментов пищеварительных желез // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2011. — № 11. — С. 27-34.
17. Коротько Г. Ф. Сигнальная и модулирующая роль ферментов пищеварительных желез // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатол., колопроктол. — 2011. — № 2. С. 4-13.
18. Коротько Г. Ф., Баткаева Н.Х. Лимфоток — путь транспорта инкретированных пищеварительными железами ферментов //
Физиол. журн. СССР. — 1973. — Т. 59, № 6. — С. 924-931.
19. Коротько Г. Ф., Веприцкая Э. А. О фиксации амилазы эндотелием сосудов // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. — 1985. — Т. 71, № 3. — С. 373-376.
20. Коротько Г. Ф. Коваленко О. К. Гидролазы лимфы, плазмы и мочи при скармливании животным различных видов пищи // Вопр.
питания. — 1976. — № 5. — С. 29-34.
21. Коротько Г. Ф., Пулатов А. С. Зависимость амилолитической активности тонкой кишки от амилолитической активности крови // Физиол. журн. СССР. — 1977. — Т. 63, № 8. — С. 1180-1187.
22. Коротько Г. Ф., Курзанов А. Н., Лемешкина Г. А., Алейник В.А., Байбекова Г. Д., Саттаров А. А. О связи гидролаз крови и содержимого тонкой кишки // Вопросы питания. — 1988. — № 3. — С. 48-52.
23. Камышников В. С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. — М.: Медпресс-информ. — 2004. — 920 с.
24. Куприянов В. В., Карачанов Я. Л., Козлов В. И. Микроциркулятор-ное русло. — М.: Медицина, 1975. С.
25. Мазо В. К. Всасывание белковых антигенов и пищевая аллергия // Ногаллер А. М., Гущин И. С., Мазо В. К., Гмошинский И. В. // Пищевая аллергия и непереносимость пищевых продуктов. — М.: ОАО Изд. Медицина, 2008. С. — 93-117.
26. Макаров А. К., Сенькова Т. М., Восканян С. Э. Морфологическое обоснование механизмов регуляции пассажа и резервации секрета дуктальными системами больших пищеварительных желез человека // 14 Рос. науч. конф. Физиол. и патол. пищеварения. — Краснодар, 1997. — С. 82-84.
27. Макарова Т.М. Секвестрирующие квазиобъекты про-токовой системы больших слюнных желез // Морфология. — 2002. — №2 - 3. — С. 96 - 97.
28. Назаренко Г. И. Кишкун А. А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. — М.: Медицина, 2000. — 544 с.
29. Рансбергер К. Теория системной энзимотерапии. // Опыт и перспективы системной энзимотерапии. К.: Фада ЛТД. — 2003. — Ч. I. — С. 5-18.
30. Розин Д. Г. Ферментовыделительная деятельность поджелудочной железы. — Ташкент: Медицина, 1981. — 163 с.
31. Уголев А.М. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций. Элементы современного функционализма. — Л.: Наука, 1985. — 544 с.
32. Уголев А. М., Черноусова В. В. Материалы по физиологии пристеночного (контактного) пищеварения. Сообщ. IV. О расщеплении крахмала в сосудистом русле лягушки // Бюлл. эксперим. биол. и мед. — 1963. — Т. 55, № 5. — С. 25-28.
33. Уголев А. М., Тимофеева Н. М., Груздков А. А. Адаптация пищеварительной системы // Физиология адаптационных процессов. Рук. по физиологии. М: Наука. — 1986. — С. 371 -480.
34. Gotze H., Rothman S. S. Enteropancreatic circulation of digestive enzyme as a conservation mechanism // Nature. — 1975. — Vol. 257. — P. 607-609.
35. Heinrich H. C., Gabbe E. E., Briiggeman L. et al. Enteropancreatic circulation of tripsin in man // Klin. Wschr. — 1979. — Vol. 57. — P. 1295-1297.
36. Isenman L., Liebow C., Rothman S. The endocrine secretion of mammalian digestive enzymes by exocrine glands // Am. J. Physiol. — 1999. — Vol. 276. — P. 223-232.
37. Kawabata A., MatsunamiM., SekiguchiF. Gastrointestinal roles for proteinase-activated receptors in health and disease. Review. // Br. J. Pharmacol. — 2008. — Vol. 153. — P. 230-240.
38. Ossovskaya V. S., Bunnett N. W. Protease — activated receptors: Contribution to physiology and disease // Physiol. Rev. — 2004. — Vol. 84. — P. 579-621.
39. Ramachandran R., Hollenberg M. D. Proteinases and signalling: pathophysiological and therapeutic implications via
PARs and more // Br. J. Pharmacol. — 2008. — Vol. 153. — P. 263-282.
40. Rothman S., Liebow C., Isenman L. Couservation of digestive enzymes // Physiol. Rev. — 2002. — Vol. 82. — P. 1-18.
41. Seifert I., Ganser R., Rendel W. Die resorption eines proteolitischen enzyms pflanzlichen ursprunges aus dem magen-darm-trakt in das blut und die lymphe von erwachsenen // Z. Gastroenterol. — 1979. — Vol. 17, № 1. — P. 1-8.
42. VergnolleN. Clinical relevance of proteinase activated receptors (pars) in the gut // Gut. — 2005. — Vol. 54. — P. 867-874.
J 5
й^ О CL
m ш a
m
1-Л
