CC BY
57
Журнал фундаментальной медицины и биологии
УДК 612.4
ЛЕКЦИИ
ГИДРОЛАЗЫ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫХ ЖЕЛЕЗ В КРОВИ: НЕ ТОЛЬКО ИНФОРМАЦИОННО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
Коротько Г.Ф.
Краснодарская краевая клиническая больница № 2 Россия, 350012, Краснодар, ул. Красных партизан, 6, корп.2 korotko@rambler.ru
Реферат
В лекции рассмотрены результаты экспериментальных и клинических работ в связи с гидролазами крови, выполненных под руководством автора лекции в разные годы текущего полстолетия.
В крови млекопитающих животных и человека всегда содержатся в небольшом и относительно постоянном количестве гидролазы пищеварительных желез. Их транспорт в кровоток и лимфоток происходит благодаря дуакринии экзокринных гландулоцитов желез, резорбции гидролаз из протоков желез и тонкой кишки. Повышение содержания гидролаз в крови и лимфе происходит натощак в связи с фазами периодической деятельности пищеварительных желез и при постпрандиальном или ином их возбуждении; повышении гидростатического давления секрета в протоках желез; нарушении целостности последних в связи с патологией желез; находится в прямой зависимости от количества и активности гландулоцитов — продуцентов гидролаз. Это определяет диагностическую информативность содержания гидролаз в сыворотке и плазме крови.
Основная часть гидролаз солюбилизирована в плазме крови, другая — депонированная часть адсорбир-вана белками, форменными элементами, эндотелием кровеносных сосудов. Ферментный гомеостаз обеспечивается сбалансированностью количества инкретированных и резорбированных в кровь ферментов с их ренальной и экстраренальной экскрецией, инактивацией и лизисом.
Гидролазы крови полипотентны — они не только участвуют в метаболизме тканей макроорганизма, но и исполняют сигнальную роль как модуляторы функций системы пищеварения. В наибольшей мере это относится к протеиназам желез, которые участвуют в образовании физиологически активных пептидов, их инактивации, рилизинге гормонов; активируют и инактивируют факторы иммунной защиты, гемакоагуля-ции, тканевого лизиса; активируют мембранные протеиназо-активируемые рецепторы.
Ключевые слова: гидролазы; гидролазы как сигнальные молекулы; диагностическая роль гидролаз; пищеварительные железы; кровь.
HYDROLASE OF DIGESTIVE GLANDS IN BLOOD: NOT ONLY INFORMATIONAL-DIAGNOSTIC ASPECTS
Korot'ko G.F.
Region clinic Hospital N2 6/2, Krasnikh partizan str., Krasnodar, 350012, Russia korotko@rambler.ru
Abstract
Hydrolase of digestive glands are always present in blood of mammals and man in low, relatively constant concentration. Transport of hydrolase to venous blood flow arises due to duacrinia of exocrine glandular granulocytes, hydrolase resorbtion from glandular ducts and the ileum. The increasing of hydrolase content in blood and lymph occurs fasting because of digestive gland periodic activity phases, at postprandial or other stimulation, elevation of hydrostatic pressure of mucus in glandular ducts, damage of its integrity. The increasing of hydrolase content in blood and lymph is in direct correlation from quality and activity of granulocytes that produce hydrolase. It determines the diagnostic comprehension of hydrolase content in serum and plasma of blood.
ЛЕКЦИИ
Журнал фундаментальной медицины и биологии
The main part of hydrolase content is solubilized in plasma and the other depoliroved part one is adsorbed by its proteins, blood corpuscles and blood vascular endothelium. Enzymatic homeostasis is provided by quantitative balance of increted and resorbed in blood enzymes with their renal and extrarenal excretion, inactivation and lysis.
Hydrolase of blood are polypotent. They not only take part in metabolism of microorganism tissues, but play a signal role as modulators of digestive system functions. It concerns mainly to proteinase of glands that take part in formation of physiologically active peptides, their inactivation, hormone relysing, activate and inactivate of immunoprotective factors, hemocoagulation, tissue lysis, activate membrane proteinase-activated receptors.
The results of experimental and clinic studies of blood hydrolase that were performed by author's co-workers during the last 50 years are presented in the lecture.
Keywords: hydrolase, digestive glands, blood, hydrolase effect, diagnostic role, hydrolase as signal molecules.
Почти полвека назад, в 1978 году, в Андижане (Узбекистан) состоялся симпозиум «Инкрекция ферментов пищеварительными железами (фундаментальные и прикладные аспекты)», на котором была отмечена недостаточная изученность и высокая актуальность данной проблемы. Спустя пять лет автором этих строк в предисловии к своей монографии «Ферменты пищеварительных желез в крови (очерки о ферментном гомеостазе)» было написано: «В физиологии и экспериментальной патологии пищеварительных желез трудно назвать теоретически менее разработанный вопрос, чем инкреция ферментов данными железами» [1, с. 3]. Эти слова нам представляются справедливыми и в настоящее время. Особенно в отношении физиологического назначения данного процесса, роли гидролаз пищеварительных желез в крови. Данной проблемой мы в той или иной мере занимаемся или касаемся её в своих разноплановых работах уже полстолетия. Настоящая лекция является конспективным итогом имеющихся наших наработок в этом направлении с упоминанием для заинтересованных читателей соответствующих первоисточников, в основном монографий и научных обзоров прошлых и недавних лет.
Открытие гидролитической активности крови и мочи человека, а также лабораторных животных состоялось в середине XIX века, тогда же была доказана причастность к ее происхождению пищеварительных желез [2]. Это определило исследовательский интерес к гидролазам крови и мочи как диагностическим аналитам, как тестам в гастроэнтерологии и панкреатологии, характеризующим морфофункциональное состояние системы пищеварения, ее секреторного аппарата, ферментовыде-лительную деятельность, обеспечивающую процесс пищеварения.
Гландулоциты всех пищеварительных желез являются дуакринными — синтезируемые ими гидролазы и их зимогенные предшественники выводятся из гландулоцитов экзокринно через апикальные мембраны в протоки желез и далее в полость пищеварительного тракта; и эндокринно — через ба-
золатеральную мембрану в перигландулярные пространства, из них в венозный кровоток и лимфоток [3-8]. Это один из путей происхождения гидролаз в крови.
Другим путем происхождения гидролаз в крови и лимфе является транспорт или «уклонение» ги-дролаз из протоковой системы желез [2, 6, 8]. Еще одним путем названо всасывание (реабсорбция) в кровь гидролаз из полости тонкой кишки [2, 9-14]. Каждому из указанных трех путей происхождения гидролаз пищеварительных желез в крови посвящено немного исследований разных, в основном прошлых, лет.
Названы средние величины содержания в сыворотке крови клинически здорового человека желудочных протеиназ — пепсиногенов [15] и гидролаз поджелудочной железы [8]. Нельзя не обратить внимание, что принятые нормой величины имеют чрезвычайно широкий референсный интервал. Например, его значение по пепсиногену I составляет 30-165 мкг/л, пепсиногену II — 3-15 мкг/л [16], а-амилазе — 28-100 Ед/л, липазе — 8-70 Ед/л; щелочной фосфатазе — 35-104 Ед/л, а-1-антитрип-сину — 0,9-2 г/л*.
Причин, определяющих столь широкую вариабельность содержания гидролаз в крови здорового человека и лабораторных животных несколько. Во-первых, ферментный гомеостаз обеспечивается разными регулируемыми механизмами [1, 2], в том числе ренальным и экстраренальным выделением из организма, инактивацией гидролаз сериновыми протеиназами. В ряде работ показаны фазные изменения содержания пищеварительных гидролаз в крови в результате дуоденэктомии у экспериментальных животных [2, 4, 25]. При этом механизмы обеспечения ферментного гомеостаза достаточно эффективны, что не исключает рефлекторный контроль и данного вида гомеостаза макроорганизма. Так, согласно нашим наблюдениям, в острых опытах у наркотизированных собак содержание в крови амилазы, пепсиногена и липазы существенно ниже, чем у ненаркотизированных животных в хронических опытах. Гиперферментемии, вызванные вну-
'Регистрационное удостоверение № ФСЗ 2011/08936 от 25 февраля 2011 года: а-амилаза (AMYL2/alfa-Amylase EPS); липаза (колориметрический метод) (LIPC/Lipase); щелочная фосфатаза МФКХ (ALP2S(IFCC)/ALP IFCC Small); а-1-Антитрипсин (ААТ2). Cobas.
тривенным введением гидролаз, более выражены и длительны в острых опытах, чем в хронических. Введение одного фермента в острых опытах повышает содержание в крови сразу нескольких гидролаз, а в хронических опытах у бодрствующих собак происходит гиперферментемия только по внутривенно введенному ферменту [25]. Характерные дисферментемии вызывают разные дозы (0,5; 2; 5 мг/кг) аминазина [25].
Во-вторых, периодическая деятельность пищеварительного тракта, его желез, в ритме около 90 минут (ультрадианные ритмы) изменяет содержание гидролаз в крови, что впервые было установлено В.Н. Болдыревым в 1902 году [17, 18] и с тех пор является предметом исследования единичных экспериментальных и клинических работ [19-22]. Физиологическое назначение периодической деятельности пищеварительного тракта имеет несколько теорий и гипотез, в которых дискутируется функциональная значимость ее моторных и секреторных компонентов [19-22].
Следовательно, лишь вышедшие за референс-ные пределы гипо- и гиперферментемии изменения могут быть критерием отклонений и признаком, как правило, далеко зашедшей патологии органов и желез-продуцентов соответствующих гидролитических ферментов или их зимогенных предшественников. Основная причина отклонения в виде гипо-ферментемии связана со сниженным количеством и активностью гландулоцитов пищеварительных желез, синтезирующих и секретирующих соответствующие гидролазы. Так, снижено содержание желудочных и панкреатических гидролаз в сыворотке крови пуповины у новорожденных детей [23, 24] и продолжает оставаться на относительно низком уровне в детском и подростковом возрасте пока не завершится процесс формирования желез, характерный для человека зрелого возраста [6]. Аналогичным образом у щенков собак содержание гидролаз в сыворотке крови существенно ниже, чем у взрослых особей [6]. Это отражает динамику нарастания секреторного потенциала пищеварительных желез в процессе индивидуального развития.
Снижение содержания гидролаз в крови является следствием снижения продуцентов гидролаз при гипотрофии желез желудка (атрофический гастрит) [1, 7] и поджелудочной железы (хронический панкреатит) [6, 26], их резекции и эктомии [8]. Эти причины явились основными в генезе гипофермен-темий, что нашло широкое диагностическое применение [1, 26-28].
Гиперферментемии возникают вследствие повышения транспорта гидролаз в кровь, увеличения числа их продуцентов, нарушения выведения ги-дролаз из организма ренальным и экстрареналь-ным путем, полиорганного снижения деградации гидролаз крови посредством снижения активности сериновых протеиназ [1, 2, 6-8, 27].
Следует отметить, что изменения содержания гидролаз в крови, особенно в условиях гипер-ферментемии, имеют разные причины из-за полиорганного происхождения гидролаз (особенно, а-амилазы, липазы, щелочной фосфатазы) и на-
блюдаются в результате патологии не только органов-продуцентов [2]. Это, конечно же, снижает диагностическую ценность и информативность лабораторных энзимологических тестов [2, 27, 28].
Гидролазы пищеварительных желез находятся в крови в разных состояниях. Часть их растворена (солюбилизирована) в плазме крови, а значительное количество адсорбировано белками плазмы и форменными элементами крови [2].
При гипоамилаземии (например, при гипотрофии поджелудочной железы в поздние сроки после лигирования панкреатического протока в эксперименте) количество связанной с белками плазмы фракции увеличивается, способствуя депонированию фермента в кровотоке, поскольку мембрана гломерулярного фильтра почек непроницаема для этого комплекса и поэтому выделение амилазы с мочой снижено. При гиперамилаземии количество связанной с плазменными белками амилазы уменьшено, и это одна из причин повышения ее выделения почками.
Известна макроамилаземия, при которой молекулы амилазы в плазме крови образуют комплексы с иммуноглобулинами и глюкопротеинами. Эти комплексы не транспортируются через глобулярный фильтр почек, не выводятся с мочой, что и приводит к макроамилаземии. В целом же, гипер-ферментемии отмечены при почечной недостаточности разной этиологии и корригируются гемодиализом [25].
Гидролазы крови адсорбируются и эндотелием кровеносных сосудов, с которых они могут десор-бироваться и повторно адсорбироваться в зависимости от их содержания в крови [2, 4]. Адсорбированные ферменты таким образом принимают участие в гомеостазировании содержания гидролаз в крови и циркулирующем кровотоке [29]. Некоторое их количество обратимо и необратимо связаны с ингибиторами и гидролизуемыми субстратами.
Например, трипсин и химотрипсин в крови ин-гибируются: (^-ингибитор протеаз инактивирует панкреатические протеиназы, а2-макроглобулин ограничивает их способность расщеплять большинство высокомолекулярных белков [10], сохраняя при этом свойство гидролизовать специфические субстраты и обладание свойствами сигнальных молекул [2, 8, 10]. Ингибиторами липолитической активности выступают альбумин, р-лактоглобулин [10, 25]. При гидролизе ферментных белков как субстратов могут образовываться их фрагменты, обладающие физиологической активностью [30].
Согласно одной из теорий [8, 14, 15], поддерживаемой и нами [2], циркулирующие с кровотоком в макроорганизме гидролазы являются депонированными, рекретируются из кровотока пищеварительными и непищеварительными железами. Поэтому экзосекреты всех пищеварительных желез содержат два пула гидролаз: срочно образованные данной железой, ее гландулоцитами de novo, и рекре-тированные из крови гидролазы этих же и других желез. Данное явление закономерно для всех желез, в том числе для экзосекретов желез пищеварительного тракта [2], и составляет значительную
ЛЕКЦИИ
Журнал фундаментальной медицины и биологии
часть суммарно постпрандиально выделившихся пищеварительными железами ферментов, так как темп их экзосекреции существенно выше, чем максимально возможный темп синтеза ферментов и зимогенов гландулоцитами соответствующих желез [2, 29].
Согласно нашим данным, ротовая жидкость содержит слюнную и панкреатическую а-амилазы [33], панкреатический секрет содержит панкреатическую и слюнную а-амилазы [6]; тонкокишечный секрет имеет в своем составе кишечную, панкреатическую а-амилазы и кишечную у-амилазу (глю-коамилаза) [2]. Следовательно, транспорт гидролаз в кровь, в том числе их инкреция гландулоцитами, и депонирование гидролаз участвуют в формировании количественно и качественно регулируемой экзосекреции ферментов пищеварительными железами [8]. Возможно, что в этом состоит одно из назначений периодики инкреции гидролаз [20].
Рекреторный пул гидролаз совместно с вновь образованными участвует в гидролизе нутриентов в пищеварительном тракте [2, 27], в связи с чем важен вопрос о влиянии приема пищи, а также иных видов стимуляции секреторной деятельности пищеварительных желез на содержание их гидролаз в крови. Этот вопрос явился предметом исследования нескольких поколений экспериментаторов и клиницистов [1].
Известно, что у человека и животных амилоли-тическая активность крови повышается через 5-15 минут от начала приема пищи [34]. В панкреатоло-гии рекомендован тест, учитывающий постимуля-ционную амилолитическую активность крови [25], отношение специалистов к которому неоднозначное [1, 10]. Среди причин этого называют зависимость постимуляционного эффекта от исходного уровня ферментемии [2], свойств субстрата, используемого в лабораторном учете гидролитической активности сыворотки крови [6, 10] и др. По нашему мнению, постпрандиальный эффект может нивелироваться в сыворотке крови депонированием гидролаз сосудистым эндотелием, если он как депо в дости-муляционный период натощак имел достаточный резерв для адсорбции гидролаз [31, 32]. Поэтому при гиперферментемии, когда такого эндотелиаль-ного резерва нет — он уже занят (например, при остром панкреатите), стимуляция панкреатической секреции (в том числе и пищевая стимуляция) сопровождается повышением содержания гидролаз в крови. Данный эффект описан в клинике [28]. Мы на основании собственных экспериментальных и клинических данных [1] утверждаем о постсти-муляционном, в том числе постпрандиальном повышении содержания гидролаз пищеварительных желез в крови: а-амилазы [28, 34], трипсина и его ингибитора [32], липазы [32], пепсиногена [7, 29].
Эффект постпрандиальной гиперферментемии нутриентно адаптирован, как и экзосекреция пищеварительных желез. Адаптированность повышения ферментативной активности сыворотки крови или содержания в ней зимогена наблюдается на фоне вызванной приемом пищи генерализованной гиперферментемии [31]. Более отчетливо пост-
прандиальное нутриентно адаптированное усиление эндосекреции ферментов пищеварительных желез наблюдается в дебите гидролаз в лимфе, оттекающей из грудного лимфатического протока [6]. Постпрандиальное увеличение дебита гидролаз в составе лимфы грудного протока отмечено нами и у человека [6, 31, 32].
Гидролазы пищеварительных желез портальным кровотоком транспортируются в печень, которая нивелирует плазменные компоненты крови, в том числе содержание в ней гидролаз, частично включает их в состав желчи, в составе которой они транспортируются в двенадцатиперстную кишку [36]. Ферменты лимфы такому нивелированию не подвергаются, их содержание в лимфе грудного протока выше, чем в плазме и сыворотке крови, и достаточно велик дебит [32]. Если лимфа через фистулу протока экспериментальным животным теряется, то снижается содержание ферментов в периферической венозной крови [2, 6].
На практике применяется определение в сыворотке крови человека изоферментов пищеварительных желез, в частности, пепсиногенов I и II. Первый синтезируется в основном фундальными, второй — антральными и дуоденальными железами желудка. Представляется возможным раздельно характеризовать секреторный потенциал этих га-стродуоденальных образований, которые неодинаково меняются при гастрите и язвенной болезни [2, 7, 16].
Исследовав кровь, взятую из пуповины плода в конце родов, выявлена асинхронность формирования данных отделов в антенатальный период развития организма [23, 24]. В этих же исследованиях была установлена и асинхронность антенатального формирования систем липолиза, протеолиза и ами-лолиза, показавшая, что наиболее ранняя и более полная из них — это система липолиза. Показано также, что содержание а-амилазы, щелочной фосфатазы, пепсиногенов I и II в сыворотке крови пуповины, а также в амниотической жидкости и желудочном аспирате у недоношенных детей ниже, чем у новорожденных с полным сроком гестации.
У здоровых людей и больных острым панкреатитом было раздельно определено содержание в сыворотке крови слюнной и панкреатической изо-амилаз. Как оказалось, при панкреатите имела место гиперамилаземия как по слюнной, так и по панкреатической а-амилазе, однако повышение содержания панкреатической а-амилазы было выражено больше по сравнению со слюнной а-амилазой [33].
Возвращаясь к механизмам происхождения гидролаз пищеварительных желез в системном кровотоке, напомним, что традиционно существенная роль в них отводится «уклонению» ферментов из протоков желез. Гистологическими исследованиями обнаружены трансцеллюлярный и парацел-люлярный механизмы транспорта ферментов из протоков поджелудочной железы [37]. Доказан транспорт гидролаз из протоков железы в венозный кровоток и лимфоток как физиологическое явление при нормальном колебании внутрипро-
токового гидростатического давления секрета [3, 6, 8]. Повышение вязкости секрета и препятствие антеградному его оттоку, повышающие внутри-протоковое давление, увеличивают «уклонение» секрета, включая его ферменты, из протоков в пе-риацинарное пространство, а далее — в кровоток и лимфоток. Аналогичный эффект дает повышение проницаемости стенки протоков, нарушение их целостности и поражение паренхимы железы. Этими процессами опосредованы многие гиперферменте-мии при паротите, отеке желудочной слизистой, остром панкреатите и других поражениях пищеварительных желез. Акцент при этом делается на протоковую систему поджелудочной железы в связи актуальностью проблемы острых и хронических панкреатитов [9, 6, 27].
В протоках крупных желез (слюнных, поджелудочной) имеются депонирующие их секреты микрорезервуары [9], которые расширяются при повышенном по ряду причин внутрипротоковом давлении, и через истонченные стенки эпителия секреты «уклоняются» из протоков в большем, чем в норме количестве, являясь причиной гиперфер-ментемии. Данный регулируемый процесс может нарушаться, а корректировать его можно посредством ряда фармакологических препаратов мио-тропного действия. Миолитики вызывают дилата-цию находящихся дистальнее резервуаров секрета клапанов протоков, которые наподобие заслонок уменьшают их просвет. Миотоники (препараты с миоконстрикторным эффектом) дают противоположный эффект. Первые при совместном применении со стимуляторами секреции поджелудочной железы моделируют острый панкреатит и повышают «уклонение» панкреатических гидролаз, вторые снижают «уклонение» ферментов, способствуя транзиту секрета в двенадцатиперстную кишку. Эти экспериментальные находки нашли клиническое применение в профилактике и лечении послеоперационного острого панкреатита [9].
Как изложено выше, ферменты поступают в крово- и лимфоток путем их резорбции из тонкой кишки посредством нескольких механизмов. Названы высокие цифры резорбции в кишечнике панкреатических ферментов — более трети или половины экзосекретированных поджелудочной железой [15]. Низкое содержание или отсутствие некоторых гидролаз в фекалиях является результатом их резорбции [15], а не только аутолиза и лизиса кишечной микробиотой [2, 27]. Резорбция гидролаз в кишечнике в большой мере обеспечивает ферментный гомеостаз, рекреторный пул эк-зосекретов пищеварительных желез [29] и рециркуляцию их гидролаз, следовательно, не может не влиять на содержание гидролаз в крови.
Морфокинетические процессы в пищеварительных железах в виде апоптоза и некроза клеточных продуцентов ферментов и зимогенов также названы среди механизмов поставки их в крово- и лим-фоток в норме и при патологии [2].
Анализ содержания гидролаз в крови часто используется в экспериментальной и клинической гастроэнтерологии, а также в смежных дисциплинах
как информационный диагностический критерий без учёта того, что данные белки физиологически активны. Это в первую очередь относится к про-теиназам.
Возвратное торможение секреции ферментов пищеварительными железами наблюдается не только в их экзосекреции в зависимости от содержания ферментов в тонкокишечном химусе [6], но и в крови, а в опытах in vitro — в зависимости от концентрации ферментов в инкубационном растворе [8, 15]. Отмечено, что у домесячных щенков собак возвратное торможение панкреатической экзосекреции в ответ на внутривенное введение ферментов более выражено и менее селективно, чем в ответ на их интрадуоденальное введение. У взрослых животных с «созревшими» механизмами регуляции панкреатической секреции ее коррекция по принципу возвратного торможения в дуодено-панкреатическом регуляторном контуре более совершенна, но менее селективна, чем в гемато-пан-креатическом [6].
В конце 70-х годов прошлого столетия нами в хронических экспериментах выявлен анаболический эффект парентерального введения пепсино-гена, панкреатической амилазы и трипсиногена в виде повышенного включения в ткани животных меченого метионина с некоторой органной избирательностью [6]. Вызванная в экспериментах панкреатическая гипоферментемия снижала базальную и стимулированную секрецию желудочных желез [7], гиперферментемия панкреатических гидролаз повышала секреторную активность желудка [7]. Гиперпепсиногенемия повышала базальную и пост-прандиальную секрецию поджелудочной железы [6]. Нами недавно описаны основные эффекты экспериментально вызванных гиперферментемий и гипоферментемий в секреции пищеварительных желез [30], где подчеркивается, что сигнальную и модулирующую роль в этих эффектах исполняют, как правило, протеиназы.
Эффекты эндогенных и экзогенных протеиназ обеспечиваются образованием в результате ограниченного протеолиза физиологически активных пептидов; образованием таковых в результате ау-толиза самих гидролаз; протеиназы инициируют рилизинг гормонов из синтезирующих их гланду-лоцитов, в том числе факторов роста; активируют и инактивируют факторы иммунной защиты, гемо-коагуляции и антигемокоагуляции, тканевого и нетканевого лизиса; ведут процессинг прегормонов и прогормонов; инактивируют регуляторные пептиды [38]. Следовательно, пищеварительные гидролазы крови, в первую очередь протеиназы, являются ее важнейшим полипотентным компонентом. Наконец, эндогенные и экзогенные протеиназы активируют практически «вездесущие» протеина-зо-активируемые рецепторы (ПАР).
Открытие ПАР произошло в начале шестидесятых годов прошлого столетия [39-41]. В 1991-1998 годы в порядке очередности открытия и клонирования установлено четыре вида ПАР и предложено их считать гормоноподобными мессенджерами. Рецепторы локализуются в цитоплазматических
ЛЕКЦИИ
Журнал фундаментальной медицины и биологии
мембранах различного типа клеток, связаны с их О-белками. Через посредство ПАР и цепь вторичных мессенджеров активируются или ингибируются клетки различных органов. Активация ПАР производится путем отщепления протеиназой от его внеклеточной Ы-терминали домена с последующим соединением освобожденного конца молекулы с пептидным фрагментом рецептора, в результате активируется специфическая функция клетки. Аналогичный эффект вызывают синтетические аналоги-гексапептиды с определенной последовательностью аминокислот, используемых для идентификации видов ПАР [42].
В органах пищеварения содержатся все четыре вида ПАР, но особенно ПАР 2. Как показали результаты экспериментальных исследований, активация ПАР стимулирует или угнетает секрецию электролитов и ферментов слюнных, желудочных, поджелудочной желез, печени и билиарного тракта, активность энтероцитов, нейронов нервных
сплетений и моторику желудочно-кишечного тракта, вазодилатацию и вазоконстрикцию его органов, ноцицепцию, индуцирует ангиогенез, влияет на центральную и периферическую нервную систему [41-44]. Эти функциональные влияния отнесены к числу модулирующих [41, 42, 45, 46], не исключены и триггерные эффекты активации ПАР [38]. Особый интерес у исследователей вызвало установление участия ПАР в воспалительных процессах, онкогенезе и метастазировании [38], в генезе ряда энтеральных заболеваний [43].
В связи с полиорганностью и полиэффектностью протеиназ во всех физиологических системах в одном из обзоров [40, с. 275] утверждается: «Протеиназы нужно теперь считать важными подобными гормонам, сигнализирующими клеткам и тканям о многих переменных в норме и патологии». «С признанием сигнальной роли протеиназ будет развиваться их биология и физиология и нас ждут захватывающие события в этой области».
ЛИТЕРАТУРА
1. Коротько Г.Ф. Ферменты пищеварительных желез в крови (очерки о ферментном гомеостазе). Ташкент: Медицина, 1983.
2. Коротько Г.Ф. Рециркуляция ферментов пищеварительных желез. Краснодар: ЭДВИ, 2011.
3. Шубникова Е.А., Коротько Г.Ф. Секреция желез. Очерки. Традиционные и нетрадиционные аспекты. М.: МГУ 1986.
4. Уголев А.М. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций. Элементы современного функционализма. Л.: Наука, 1985.
5. Пермяков Н.К., Подольский А.Е., Титова Г.П. Ультраструктурный анализ секреторного цикла поджелудочной железы. М.: Медицина, 1973.
6. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы. 2-е доп. изд. Краснодар: КГМУ, 2005.
7. Коротько Г.Ф. Желудочное пищеварение. Краснодар: ООО БК «Группа Б», 2007.
8. Isenman L, Liebow C, Rothman S. The endocrine secretion of mammalian digestive enzymes by exocrine glands. Am J Physiol. 1999; 276: 223-232.
9. Восканян С.Э., Коротько Г.Ф. Морфофункциональная организация поджелудочной железы и острый послеоперационный панкреатит (экспериментальные и клинические аспекты). М.: Литтера, 2017.
10. Веремеенко К.Н., Досенко В.Е., Кизим А.И., Терзов А.И. О механизмах лечебного действия системной энзимотерапии. Врачебное дело. 2000; 2(1051): 3-11.
11. Веремеенко К.Н., Кизим А.И., Терзов А.И. О механизмах лечебного действия полиэнзимных препаратов. Мистецтво лжувания. 2005; 4: 20-25.
12. Мазо В.К. Всасывание белковых антигенов и пищевая аллергия. Ногаллер А.М., Гущин И.С., Мазо В.К., Гмошинский И.В. Пищевая аллергия и непереносимость пищевых продуктов. М.: ОАО Медицина, 2008: 93-117.
13. Рансбергер К. Теория системной энзимотерапии. Опыт и перспективы системной энзимотерапии. Кит: Фада ЛТД, 2003. Ч. I: 5-18.
14. Gotze H, Rothman SS. Enteropancreatic circulation of digestive enzyme as a conservation mechanism. Nature.1975; 257(5527): 607-609.
15. Rothman S, Liebow C, Isenman L. Cohservation of digestive enzymes. Physiol Pev. 2002; 82:1-18.
16. Молчанова А.Р., Сорокина Н.Н., Рукавишников М.Ю. Диагностическая значимость комплексного лабораторного исследования пепсиногенов. Новосибирск: ЗАО «Вектор-
Бест», 2010. 56(2): 7-10.
17. Болдырев В.Н. Периодическая работа пищеварительного аппарата при пустом желудке. СПб, 1904.
18. Болдырев В.Н. Периодическая деятельность организма у человека и высших животных. Поджелудочная железа - главный показатель процессов ассимиляции и диссимиляции во всем теле. Русский врач. 1914; 2(45): 1417-1425.
19. Лебедев Н.Н. Биоритмы пищеварительной системы. М.: Медицина, 1987.
20. Коротько Г.Ф. Полифункциональность периодической деятельности пищеварительной системы (век после открытия). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. 2013; 6: 4-10.
21. Комаров Ф.И., Раппопорт С.И. Хронобиология и хрономе-дицина. М.: Триада-Х, 2000.
22. Суходоло В.Д., Суходоло И.В. Периодическая деятельность главных пищеварительных желез. Томск: ТУ 1997.
23. Пенжоян Г.А., Модель Г.Ю., Коротько Г.Ф. Активность пищеварительных ферментов новорожденных как прогностический фактор эффективности грудного вскармливания. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии, 2017; 27(5): 39-47.
24. Пенжоян Г.А., Модель Г.Ю., Коротько Г.Ф. Стартовый диге-стивный потенциал системы пищеварения новорожденного ребенка. Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2017. №2. С.20-27.
25. Коротько Г.Ф. Механизмы ферментного гомеостазиса. Вестник интенсивной терапии. 2013; 5: 4-8.
26. Коротько Г.Ф. Питание и пищеварение на ранних этапах онтогенеза человека. Краснодар: Традиция; 2016.
27. Губергриц Н.Б. Практическая панкреатология. 2006.
28. Геллер Л.И., Пашко М.М. Значение активности трипсина, амилазы и липазы в сыворотке крови для дифференциальной диагностики хронического панкреатита и других заболеваний органов брюшной полости. Врачебное дело. 1990; 3: 86-88.
29. Коротько Г.Ф. Рекреция ферментов и гормонов экзокрин-ными железами. Успехи физиологических наук. 2003; 34(2): 21-32.
30. Коротько Г.Ф. Протеолиз в регуляции функций системы пищеварения. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013; 10: 23-27.
31. Коротько Г.Ф. Постпрандиальная секреция поджелудочной железы. Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2016; 2: 4-15.
32. Коротько Г.Ф. Постпрандиальная секреция поджелудочной железы. Краснодар: Эдви; 2017.
33. Коротько Г.Ф. Секреция слюнных желез и элементы салива-диагностики. М.: Издательский Дом «Академия естествознания»; 2006.
34. Закржевский Е.Б. Болезни поджелудочной железы. Болезни органов пищеварения. Л.: Медицина; 1966.
35. Коротько Г.Ф., Готовцева Л.П., Булгакова В.А. Постпран-диальные трансформации ферментных и гормональных свойств слюны и крови. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2002; 88(3): 396-405.
36. Курзанов А.Н. Происхождение амилазы и липазы в составе желчи и роль печени в поддержании относительного постоянства их уровня в периферической крови: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Краснодар, 1978.
37. Зуфаров К.А. Особенности секреторного цикла ацинарных клеток при экспериментальных и патологических условиях. Ферментовыделительная деятельность пищеварительных желез и ее регуляция. Ташкент: Медицина; 1974.
38. Hollenberg MD. Proteinases, their receptors and inflammatory signaling: the Oxford South Parks Road connection. British Journal of Pharmacology. 2015; 172(13): 3196-3211.
39. Kawabata A, Matsunami M, Sekiguchi F. Gastrointestinal roles for proteinase-activated receptors in health and disease. Review. Br J Pharmacol. 2008; 153: 230-240.
40. Ramachandran R, Hollenberg MD. Proteinases and signalling: pathophysiological and therapeutic implications via PARs and more. Br J Pharmacol. 2008; 153: 263-282.
41. Vergnolle N. Review article: proteinase-activated receptors novel signals for gastrointestinal pathophysiology. Al Pharmacol Ther. 2000; 14: 257-266.
42. Cottrell GS. Roles of proteolysis in regutation of GPCR function. Reviw. Brit J Pharmac. 2013; 168: 576-590.
43. Kanke T, Kabeya M, Kubo S, Kondo S. Novel antagonists for proteinase-activated receptor 2: inhibition of cellular and vascular responses in vitro and in vivo. Brit J Pharmac. 2009; 158: 361-371.
44. Ossovskaya VS, Bunnett NW. Protease - activated receptors: Contribution to physiology and disease. Physiol Rev. 2004; 84: 579-621.
45. Soh UJK, Dores MR, Chen B, Trejo JA. Signal transduction by protease-activated receptors. Brit J Pharmacol. 2010; 160: 191203.
46. Suen JY, Barry GD, Lohman RJ, Halili MA. Modulating puman proteinase receptor 2 with a novel antagonist (GB 88) and agonist (GB 110). Brit J Pharmocol. 2012; 165: 1413-1423.
