CC BY
582
©А.М.Савичева1, РЕЦИДИВИРУЮЩИЙ УРОГЕНИТАЛЬНЫЙ
З.М.Мартикайнен 1, КАНДИДОЗ: ЛЕЧЕНИЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ
Е. И. Абашова 1, Н. Е. Воробьева 1, ФЛЮКОНАЗОЛА О. В. Кириленко2, Л. В. Меркулова2, Е. В. Соколовский 3
1 НИИ акушерства и гинекологии
им. Д. О. Отта РАМН, Санкт-Петербург;
2 Медицинский центр «Ювента», Санкт-Петербург:
3 Санкт-Петербургский государственный медицинский университет
им. акад. И.П. Павлова
■ В статье приведены данные по исследованию эффективности флюконазола при лечении рецидивирующего урогениталь-ного кандидоза у небеременных женщин репродуктивного возраста. Исследована эффективность препарата микофлюкан
в сравнении с оригинальным противогрибковым препаратом дифлюкан. Проведен мониторинг элиминации дрожже-подобных грибов на 10-14 день лечения, на 1-й, 4-й месяцы лечения и на 7-й, 9-й и 12-й месяцы после лечения. Исследование показало, что при рецидивирующем урогенитальном кандидозе самым частым возбудителем являются С. albicans. В ходе лечения пациенток с рецидивирующим урогенитальным кан-дидозом с использованием как микофлю-кана, так и дифлюкана, клиническая, микроскопическая и бактериологическая картина элиминации дрожжепо-добных грибов происходила одинаково. Дрожжеподобные грибы не определялись у 84,6 % пациенток уже на 10-й день от начала терапии и у большинства женщин спустя 9-12 месяцев. Отмечено, что микофлюкан не уступает по эффективности терапии рецидивирующего урогенитального кандидоза оригинальному препарату дифлюкану и может быть использован в лечении этого заболевания в дозе 150 мг per os 2 раза с интервалом в 2 дня, далее по 150 мг в течение 6 месяцев.
■ Ключевые слова: рецидивирующий урогенитальный кандидоз; лечение; флюконазол; микофлюкан; дифлюкан
Урогенитальный кандидоз — это поражение слизистых оболочек урогенитального тракта (вульвы, влагалища, уретры) дрожжеподобными грибами рода Candida. Кандидоз не является ИППП, но может свидетельствовать об изменениях иммунного и/или гормонального статуса.
Кандидозное поражение слизистой влагалища — канди-дозный вагинит — является распространенным заболеванием женщин репродуктивного возраста. Около 70 % всех женщин в своей жизни хотя бы один раз перенесли эту инфекцию. У 40-50 % женщин бывают повторные эпизоды болезни, а у 5 % развивается хронический рецидивирующий кандидоз. Наряду с клинически выраженным заболеванием существует бессимптомная колонизация влагалища дрожжеподобными грибами. Следует подчеркнуть, что около 20 % здоровых женщин являются носителями дрожжеподобных грибов во влагалище, что не требует лечения [1-4, 8, 11].
При исследовании вагинального отделяемого наиболее часто выделяют Candida albicans (около 90 %), значительно реже — другие виды этого рода: С. tropicalis, С. kefir, С. krusei, С. lusitaniae, С. parapsilosis, С. guilliermondii, С. glabrata, С. lambica. В последние годы С. glabrata описан как опасный возбудитель внутрибольничных инфекций [5].
Дрожжеподобные грибы рода Candida широко распространены в природе. У людей они часто контаминируют кожные покровы и слизистые оболочки.
Факторами риска развития рецидивирующего урогенитального кандидоза могут быть неконтролируемый сахарный диабет, другие эндокринопатии, иммуносупрессия, кортикостероидная терапия, ВИЧ-инфекция, длительная антибактериальная терапия и, как следствие, нарушение нормального микробиоценоза полостей. Важную роль играют генетические факторы предрасположенности, наследственность, а также частые спринцевания влагалища, многочисленные незащищенные половые контакты, орогенитальный секс.
Согласно МКБ-Х пересмотра 2007 г. выделяют:
• В37 Кандидоз.
• В37.3 Кандидоз вульвы и вагины.
• В37.4 Кандидоз других урогенитальных локализаций.
Й;) Р [I UI, Ш'ШВРСШ 11 ЖЕНСКИХЪ КЫШНЕЯ
ТОМ LVII ВЫПУСК 1/2008
ISSN 1684-0461
Таблица 1
Классификация вульвовагинального кандидоза (CDC, 2002)
Неосложненный Осложненный
Спорадический С легкими или умеренно тяжелыми симптомами Вызванный Candida albicans У иммунокомпетентных женщин Рецидивирующий С тяжелым течением Вызванный не Candida albicans У женщин с диабетом, у ослабленных больных, с иммуносупрессией, у беременных
По рекомендациям CDC (2002), кандидоз подразделяют на неосложненный и осложненный. Эта классификация представлена в таблице 1.
Клиническая картина
Кандидозный вульвовагинит характеризуется образованием на гиперемированной слизистой оболочке вульвы и влагалища беловатого налета. Появляются характерные крошковатые «творожистые» белые выделения. Больных беспокоит мучительный зуд и жжение. Возможно жжение вульвы при мочеиспускании и болезненность при половом контакте. Поражение вульвы и влагалища дрожжеподобными грибами нередко может рецидивировать. При хронически рецидивирующем заболевании часто наблюдается обострение перед началом менструации.
Диагностика
В диагностике неосложненного урогениталь-ного кандидозного вульвовагинита обращают внимание на жалобы пациенток на зуд в области вульвы, выделения белого цвета, жжение, диспа-реунию. При осмотре в зеркалах обращают внимание на наличие клинических проявлений воспаления вульвы и влагалища. Следует отметить, что рН вагинального отделяемого менее 4,5.
Для диагностики урогенитальной кандидозной инфекции применяют микроскопические методы, культуральные методы с выделением дрожжепо-добных грибов, идентификацией кандид до вида, проведением теста с определением чувствительности кандид к антимикотическим препаратам, молекулярно-биологические методы (ПЦР) выявления Candida albicans.
Материалом для исследования служат отделяемое влагалища, цервикального канала, уретры, а также моча. Необходимо помнить о возможности быстрого размножения гриба и начинать исследование как можно скорее после асептического взятия материала. Для взятия материала используется вагинальный тампон или инокуляционная петля в 10 мкл. Берется отделяемое из влагалищного свода и боковых стенок влагалища. Для микроскопического исследования материал помещается на два предметных стекла, для культуральной диагностики — в специальную транспортную среду.
Микроскопический метод — предпочтительный для постановки диагноза урогенитального кандидоза, поскольку у 20 % здоровых женщин во влагалище присутствуют кандиды, которые также вырастут при посеве, что даст основание для необоснованного диагноза кандидоза влагалища. Для микроскопии используют неокрашенные препараты, а также препараты, окрашенные по Граму, по Романовскому-Гимзе, метиленовым синим. В основе диагноза лежит обнаружение элементов гриба: единичных почкующихся клеток, псевдомицелия, других морфологических структур (бластоконидии, псевдогифы).
Культуральный метод необходим при хроническом рецидивирующем течении заболевания, для идентификации дрожжеподобных грибов (особенно для выявления видов, не относящихся к Candida albicans), при изучении действия лекарственных противомикотических препаратов, при атипичном течении заболевания, когда исключены другие возможные возбудители.
Кандиды хорошо растут на питательных средах, в том числе на кровяном агаре, сусло-агаре, картофельном агаре, среде Сабуро с глюкозой или мальтозой. Колонии кандид влажные, кремового цвета, выпуклые, блестящие или матовые. Виды кандид отличают по ассимиляции углеводов как единственного источника питания и по ферментации углеводов с образованием кислоты и в ряде случаев кислоты и газа. В таблице 2 показана способность разных видов кандид ферментировать углеводы.
Решение о значимости обнаруженных дрожжеподобных грибов принимает клиницист.
Для культуральной диагностики производят посев клинического материала на 2-3 среды (кровяной агар, сусло-агар, жидкую и плотную среды Сабуро, импортные среды разных производителей). Инкубируют при температуре +37 °С, так как в отличие от патогенных для человека грибов этот режим для сапрофитов неблагоприятен.
Оценивают полуколичественно рост на агаровых средах и отвивают чистые культуры для последующей идентификации. На рисовый агар делают разреженный посев (разведения или посев петлей штрихом для получения роста изолированных колоний). Поверх посева накладывают пок-
■ Ж1'Р)|,ЦЪ ЛКУШЕРГТВА И ЖЕНСКИХЪ БОЛЪЗНЕЙ ТО М LV11 В Ы П УС К 1/2008 I55N 1684-0461
ровное стекло, оставляют культуру на 18-48 часов при комнатной температуре, после чего микроско-пируют в фазовом контрасте микроскопа или при опущенном конденсоре. Оценивают форму псевдогифов и расположение псевдоконидий вдоль псевдогифов.
Для быстрого определения С. albicans делают посев в капилляре на среду с лошадиной или телячьей эмбриональной сывороткой. Уже через 2 часа инкубации этот вид кандид (самый частый) дает росток псевдогифа («ростовая трубка»).
При необходимости дальнейшей точной идентификации используют наборы углеводов для проверки их утилизации и ферментации. В настоящее время выпускаются диагностические наборы как для компьютерного, так и визуального учета результатов ферментации углеводов.
Молекулярно-биологические методы (ПЦР) — выявление ДНК определенного вида дрожже-подобных грибов (например, Candida albicans). Высокочувствительны и специфичны. Имеют ограничения из-за возможного присутствия дрожжеподобных грибов в норме. Следует под-
Способность разных видов кандид ферментировать углев!
черкнуть, что ПЦР для диагностики урогениталь-ного кандидоза следует применять с острожнос-тью. Положительный результат исследования на наличие С. albicans, полученный методом ПЦР, может свидетельствовать только лишь о колонизации влагалища этими грибами и не является свидетельством наличия кандидоза.
Методы прямой иммунофлюоресценции (ПИФ) — имеют ограничения вследствие большого количества ложноположительных результатов.
Серологические методы — не используются из-за низкой иммуногенности дрожжеподобных грибов.
Лечение
Для назначения рационального лечения необходимо учитывать клиническую форму кандидоза, его распространенность и выявленные предрасполагающие факторы (общие и местные). В таблице 3 представлен алгоритм ведения пациенток с урогенитальным кандидозом [9]. При наличии явных клинических проявлений этого
Таблица 2
ы и мочевину
Виды гриба Ферментация (КГ) углеводов Ферментация мочевины
глюкоза мальтоза сахароза лактоза галактоза трегалоза
С. albicans + + - - + + -
С. guillermondii + - + - + + -
С. krusei + - - - - - +
C.parapsilosis + - - - - - -
С. tropicalis + + + - + + -
С. torulopsis + - - - - - -
Таблица 3
Алгоритм ведения пациенток с кандидозным вульвовагинитом (Morse S. A. et al., 2003) [9]
Клинический диагноз: жалобы, клинические проявления, рН, прямая микроскопия
Установлен диагноз Не установлен диагноз
Осложненное течение Не осложненное течение Провести лабораторное исследование
1. Тяжелый кандидоз 2. Кандидоз с тяжелыми соматическими заболеваниями 3. Рецидивирующийкандидоз 4. Кандидоз, вызванный не Candida albicans Выбор препаратов местного применения (вагинальные свечи, таблетки, мази) 1. Посев на дрожжеподобные грибы
При тяжелом течении — длительные курсы терапии местно или внутрь (14 дней) Короткий курс терапии 2. ПЦР
При рецидивирующем кандидозе — терапевтический и поддерживающий курс лечения не менее 6 месяцев - 3. Провести эмпирическую терапию — флюконазол внутрь 150 мг однократно
При кандидозе, вызванном не Candida albicans, назначение препаратов, содержащих азолы, борную кислоту, нистатин - -
ЖШШ АКУШЕРСТВА « ЖЕНСКИXI БОЛЕЗНЕЙ
ТОМ LVII ВЫПУСК 1/2008
ISSN 1684-0461 ■
заболевания лечение может быть назначено без дополнительного лабораторного обследования. В случае рецидивирования процесса необходимо проведение лабораторного исследования с определением чувствительности кандид к антимико-тическим препаратам. Необходимо установить — это неосложненный кандидоз или осложненный кандидоз.
Принципы лечения вульвовагинального кан-дидоза должны быть следующие: эрадикация возбудителя, устранение факторов риска, устранение факторов аллергизации, укрепление неспецифической иммунологической реактивности организма.
При поверхностном кандидозе гениталий и пе-ригенитальной области следует выяснить степень обсемененности дрожжами рода Candida желудочно-кишечного тракта. При массивной колонизации желудочно-кишечного тракта грибами рода Candida целесообразно назначение препаратов для подавления их роста (натамицина, леворина, нистатина идр.).
При остром кандидозном вульвовагините противогрибковые производные азола (изоконазол, эконазол и др.) и полиеновые антибиотики (на-тамицин) чаще применяют наружно в соответствующих формах: свечах, вагинальных шариках, вагинальных таблетках и креме со специальным аппликатором.
Общую противокандидозную терапию назначают больным с рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом, а также при кандидозе, возникшем на фоне лечения антибактериальными препаратами, глюкокортикоидами и цитостатиками, декомпенсированного сахарного диабета, онкологического заболевания, болезни крови, ВИЧ-инфекции и др. Рекомендуют азольные производные, которые хорошо всасываются из кишечника в системный кровоток. Флюконазол (дифлюкан, микофлюкан) назначают по 50 мг ежедневно или по 150 мг один раз в неделю в течение 2-4 недель; итраконазол (оругнал) — по 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней; кетоконазол (низорал) — по 200 мг (1 таблетка) один раз в сутки в течение 2-3 недель. Известные противогрибковые антибиотики полиенового ряда (нистатин, натамицин, ле-ворин) практически нерастворимы в воде, поэтому плохо всасываются из кишечника [6, 7, 10, 12].
При рецидивирующем кандидозном вульвовагините кроме выявления способствующих факторов (сахарный диабет, патологически протекающая беременность, ожирение, гормональная контрацепция и др.) назначают флюконазол в дозе 150 мг однократно раз в месяц.
Согласно рекомендациям CDC (2002), при рецидивирующем кандидозном вульвовагините ис-
пользуется более длительный курс интенсивной терапии с применением флюконазола — 150 мг перорально с повторным приемом этой же дозы через 3 дня. Кроме того, рекомендуется местная терапия 10-14 дней. Также при рецидивирующем кандидозном вульвовагините рекомендуется проведение поддерживающей терапии в течение 6 месяцев. При этом оговаривается, что у 30-40 % женщин возникают рецидивы при прекращении поддерживающей терапии.
В настоящее время на отечественном рынке появились разные препараты, содержащие флюконазол. Важно выявить эффективность и переносимость препаратов-генериков в сравнении с оригинальным фармацевтическим препаратом.
Мы провели исследование по оценке эффективности действия препарата микофлюкан в сравнении с оригинальным противогрибковым препаратом дифлюкан при лечении рецидивирующего вульвовагинального кандидоза у небеременных женщин репродуктивного возраста.
Дифлюкан (Пфайзер, США) — противогрибковое триазольное средство, селективный ингибитор синтеза стеролов в клетке грибов — содержит 150 мг флюконазола. Микофлюкан (Д-р Редди'с, Индия) — триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке гриба, содержит 150 мг флюконазола. По составу оба препарата содержат одинаковое количество флюконазола.
Материалами для исследования служили отделяемое влагалища и цервикального канала. Методы исследования были следующие:
• Микроскопический — обнаружение дрожжевых клеток и псевдомицелия дрожжеподобных грибов.
• Культуральный — выделение и идентификация Candida spp. на питательной среде CandiSelect4 (BioRad, USA).
• Определение чувствительности дрожжеподобных грибов к антимикотикам Fungitest (BioRad, USA): 5 фторцитозин, амфотерицин В, микона-зол, кетоконазол, итраконазол, флюконазол.
В исследование были включены пациентки с рецидивирующим урогенитальным кандидозным вульвовагинитом, у которых были выделены дрожжеподобные грибы, чувствительные к флю-коназолу in vitro. При обращении все пациентки жаловались на зуд в области половых органов,
80.6 % пациенток предъявляли жалобы на жжение при мочеиспускании, 96,7 % — на творожистые выделения из половых путей, 58 % — на нарушение мочеиспускания, 16,1 % отмечали диспа-реунию. При клиническом осмотре в зеркалах у
96.7 % женщин отмечалась гиперемия слизистой влагалища, у 83,8 % — отек слизистой влагали-
■ ЖВДШ АКУИГОГСТВА и ЖЕНСКИХЪ БОЛЪЗНЕЙ ТО М LV11 В Ы П УС К 1/2008 ISSN 1684-0461
%
100 so
Е0 70 SO 50 40 30 20 10 О
■ микофлюкан С дифл юкан
до 10-14 лечения дней
14 7 9
месяц месяца месяцев месяцев
Рис. 1. Динамика клинической симптоматики на фоне и после лечения урогенитального кандидоза с использованием микофлюкана и дифлюкана
ща, у 96,7 % отмечены выделения из влагалища, у 54,8 % — зафиксированы экскориации в области влагалища и/или вульвы.
Методом случайной выборки пациенткам назначался микофлюкан или дифлюкан внутрь по 150 мг однократно на 1-й и 4-й день, далее по 150 мг однократно в первый день менструального цикла в течение 6 циклов (месяцев).
Были сформированы две группы. В 1-ю группу вошли 32 женщины, получавшие в качестве противокандидозной терапии микофлюкан, во 2-ю группу — 31 женщина, получавшая дифлюкан. Практически у всех женщин были выделены Candida albicans. У одной пациентки из 2-й группы были обнаружены Candida krusei.
Контрольное клиническое и микробиологическое исследование проведено на 10-14 день лечения, на 1-й, 4-й месяцы лечения и на 7-й, 9-й и 12-й месяцы после лечения.
На рисунке 1 представлена динамика клинической симптоматики при установленном диагнозе рецидивирующего урогенитального кандидоза и лечении микофлюканом и дифлюканом. Клиническая симптоматика исчезала на фоне терапии и после лечения как микофлюканом, так и дифлюканом практически одинаково.
На рисунке 2 представлены данные по элиминации Candida по данным микроскопического исследования, на рисунке 3 по элиминации дрожже-подобных грибов, выявляемых культуральным методом. Динамика элиминации дрожжеподобных грибов как при использовании микофлюкана, так и при использовании дифлюкана была одинаковой.
Все пациентки хорошо переносили применение как микофлюкана, так и дифлюкана.
На фоне терапии выполнялись контрольные исследования с определением чувствительности кандид к антимикотическим препаратам. Через 1 месяц у 1 пациентки при лечении микофлюканом были выделены С. albicans, устойчивые к флюконазолу. Через 10-14 дней — yl пациентки на фоне лечения
% 100
9 микофлюкан П дифлюкан
до 10-14 лечения дней
14 7 9
месяц месяца месяцев месяцев
Рис. 2. Динамика элиминации Candida при лечении канди-дозного вульвовагинита микофлюканом и дифлюканом, по данным микроскопического исследования
■ микофлюкан □ дифлюкан
до 10-14 лечения дней
4 7 9
месяца месяцев месяцев
Рис. 3. Частота выявления грибов рода Candida, определяемая культуральным методом, при проведении лечения канди-дозного вульвовагинита микофлюканом и дифлюканом
дифлюканом также выделены С. albicans, устойчивые к флюконазолу. Лечение было продолжено, и в следующие сроки С. albicans не выделялись. Т. е. при лечении препаратами, содержащими флюкона-зол, даже при появлении штаммов кандид, устойчивых к этим препаратам, лечение может быть эффективным. Вероятно, с приобретением устойчивости кандиды теряют свою вирулентность.
Таким образом, проведенное нами исследование показало, что при рецидивирующем урогени-тальном кандидозе самым частым возбудителем являются С. albicans. В ходе лечения пациенток с рецидивирующим урогенитальным кандидозом с использованием как микофлюкана, так и дифлюкана клиническая, микроскопическая и бактериологическая картина элиминации дрожжеподобных грибов происходила одинаково. Дрожжеподобные грибы не определялись у 84,6 % пациенток уже на 10-й день от начала терапии и у большинства женщин спустя 9-12 месяцев.
Микофлюкан не уступает по эффективности терапии рецидивирующего вульвовагинального кандидоза оригинальному препарату дифлюкану и может быть использован в лечении этого заболевания в дозе 150 мг per os 2 раза с интервалом в 2 дня, далее по 150мгв течение 6 месяцев.
Й;) Р [I UI, Ш'ШБРСШ 11 ЖЕНСКИХЪ КЫШНЕЯ
ТОМ LVII ВЫПУСК 1/2008
ISSN 1684-0461
Литература
1. Гинекология от пубертата до постменопаузы / Айлама-зян Э. К., Потин В. В., Тарасова М. А. [и др.]; под ред. Э. К. Айламазяна. — М.: Медпресс-Информ, 2006. — 491 с.
2. Инфекции в акушерстве и гинекологии / под ред. О. В. Макарова, В. А. Алешкина, Т. Н. Савченко. — М.: Медпресс-информ, 2007. — 464 с.
3. Инфекции, передаваемые половым путем: руководство для врачей / Соколовский Е. В., Савичева А. М., Домейка М., Айламазян Э. К., Беляева Т. В. — М.: Медпресс-Информ, 2006. — 256 с.
4. Прилепская В. Я.Генитальный кандидоз. Современные подходы к лечению / Прилепская В. Н. //Акуш. и гин. — 1996. — №6. — С. 27-30.
5. Савичева А. М. Диагностика и лечение урогениталь-ного кандидоза / Савичева А. М. // Трудный пациент. — 2006. — №9. — С. 28-32.
6. Canadian STD Guidelines. — Ottawa, 1998. — 239 p.
7. Guidelines for the Management of Sexually Transmitted Infections. — Geneva: WHO, 2001. — 79 p.
8. Monif G. R. G. Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology / Monif G. R. G., Baker D. A. — 5th ed. — London: Parthenon Publishing Group, 2004. — 723 p.
9. Morse S. A. Atlas of sexually transmitted diseases and AIDS / Morse S. A., Ballard R. C., Holmes К. K., Moreland A. A. — 3-rd ed. — N.-Y., 2003. — 408 p.
10. Radcliffe K. European STD Guidelines / Radcliffe K. // International Journal of STD AIDS. — 2001. — Vol. 12, Suppl. 3. — 107 p.
11. Sexually transmitted and other reproductive tract infections. A guide to essential practice. — Geneva: WHO, 2005. — 186 p.
12. UK National Guidelines on Sexually Transmitted Infections and Closely Related Conditions // STI. — 1999. — Vol. 75, Suppl. 1. — 89p.
Статья представлена M. И. Ярмолинской НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН,
Санкт-Петербург
RECURRENT GENITOURINARY CANDIDIASIS: TREATMENT WITH FLUCONAZOLE
Savicheva A. M., Martikainen Z. M., Abashova E. I., VorobyovaN. E., Kirilenko О. V., Merkulova L. V., Sokolovsky E. V.
■ Summary: The aim of the present work was to investigate the efficiency of fluconazole against recurrent genitourinary candidiasis in non-pregnant women of reproductive age. The antimycotic efficiency of mycoflucan was compared to that of the original antimycotic agent diflucan. The eradication of Candida was monitored at days 10-14 of treatment, at months 1 and 4 of treatment, and in 7,9 and 12 after treatment.
The results of the present study indicate that the most frequent cause of recurrent genitourinary candidiasis is C. albicans. We did not observe any significant difference between the two antifungal drugs in the rate of clinical and microbiological elimination of yeasts. Candida was not detected in 84,6 % of the patients at day 10 of treatment and afterwards, and in most of the women — in 9-12 months aftertreatment.
It was concluded that mycoflucan was at least as effective as original antimycotic agent diflucan for treatment of recurrent genitourinary candidiasis and can be used per os in a dose of 150 mg twice with the interval of 2 days, then 150 mg once a month during 6 months.
■ Key words: recurrent genitourinary candidiasis; treatment; fluconazole; mycoflucan; diflucan
■ ЙОТКШ Ш'ШЕРСТВД " ЖЕНСКИХЪ БОЛЪЗНЕЙ
TOM LVII ВЫПУСК 1/2008
ISSN 1684-0461
