CC BY
73
2 9manysh.qxd 10/9/2006 1:51 PM Page 2 9
Рецепторные механизмы действия в-адреноблокаторов при артериальной гипертонии
^ О.А. Манешина, М.В. Леонова, Ю.Б. Белоусов, А.А. Упницкий
Кафедра клинической фармакологии РГМУ
Начиная с 1960-х годов Р-адреноблока-торы ф-АБ) занимают прочное место в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В ряде крупных плацебоконтролируемых клинических исследований была продемонстрирована способность Р-АБ достоверно снижать риск осложнений и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с артериальной гипертонией (АГ). Это подтвердило возможность использования Р-АБ в качестве препаратов первой линии в лечении пациентов с АГ.
Значительным успехам широкого практического применения Р-АБ на сегодняшний день сопутствуют открытия молекулярно-генетических аспектов действия этой группы препаратов. Однако несмотря на то, что прошло уже около 40 лет с момента первого сообщения Prichard о способности антагониста p-адренорецепторов ф-АР) снижать артериальное давление (АД), вопрос о точном механизме антигипертензивного действия Р-АБ все еще до конца не ясен.
Предполагаемые механизмы антигипер-тензивного действия Р-АБ:
• снижение сердечного выброса;
• центральное действие на симпатоадрена-ловую систему;
• ингибирование выработки ренина;
• уменьшение венозного возврата и объема плазмы;
• уменьшение периферического сосудистого сопротивления;
• восстановление чувствительности барорецепторов;
• влияние на пресинаптические в-АР, уменьшение высвобождения норадрена-лина;
• предотвращение прессорного ответа на катехоламины при физической нагрузке и стрессе.
Рядом ученых предпринимались попытки проведения комплексных инструментально-клинических исследований, цель которых заключалась в изучении гемодина-мических и гормональных изменений на фоне применения в-АБ и которые позволили бы ответить на вопрос о точном механизме антигипертензивного действия в-АБ. Но препараты этой группы неоднородны по своим свойствам, и, как было показано в ряде исследований, несмотря на одинаковую выраженность антигипертензивного эффекта, на фоне терапии различными в-АБ значительно варьируют кардиоде-прессивный и вазодилатирующий эффекты, динамика концентраций ренина, катехоламинов и альдостерона.
Стремление повысить эффективность антигипертензивной терапии в-АБ и минимизировать риск побочных эффектов привело к разработке новых, пролонгированных форм Р-АБ. Пролонгированные формы препаратов с контролируемым высвобождением обладают улучшенным фармакокинетическим профилем, поддерживая концентрацию препарата в течение суток и обеспечивая стабильный антигипертензивный эффект. Однако объяснить преимущества этих форм над обычными исключительно их фармакокинетическими параметрами не всегда возможно, так как для большин------------------Лечебное дело 3.2006
Клиническая фармакология
ства в-АБ характерно отсутствие зависимости между концентрацией препарата в крови и его антигипертензивным эффектом. А если концентрация препарата не коррелирует с его антигипертензивным эффектом, то закономерен вопрос о мишени действия лекарства — его рецепторе.
Мишенью действия в-АБ являются в-адренорецепторы, относящиеся к группе
О-протеин-связанных рецепторов. Взаимодействие в-АБ с в-АР приводит к кон-формационному изменению молекулы рецептора, что запускает каскад реакций, связанных с накоплением циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который в свою очередь через цАМФ-зависимую про-теинкиназу индуцирует фосфорилирова-ние субстратных белков.
Применение в-АБ уменьшает активность протеинкиназы, что тормозит фос-форилирование кальциевых каналов с ограничением тока кальция внутрь клетки в период индуцированной деполяризации, уменьшает кальций-индуцированное высвобождение кальция из саркоплазматиче-ского ретикулума и ограничивает его уровень в цитоплазме. В результате в сердце уменьшается автоматизм, проводимость, возбудимость и сила сокращений (отрицательные хроно-, дромо-, батмо- и инотроп-ный эффекты).
Идентифицировано 3 основных типа в-АР: вр в2 и в3. В человеческом сердце соотношение числа вх - и в2-адренорецепторов составляет приблизительно 60—70/40—30% в предсердиях и 70—80/30—20% в желудочках. Стимуляция вх-АР приводит к увеличению автоматизма, проводимости, возбудимости и силы сокращений сердечной мышцы, а в2-АР сконцентрированы главным образом в миокарде желудочков и предсердий, где их стимуляция приводит к положительному инотропному эффекту. Стимуляция в2-АР приводит к вазодилатации, в то время как стимуляция а-АР — к вазоконстрик-
Лечебное дело 3.2006------------------
ции. в3-АР в основном представлены в жировой ткани; в ряде сообщений указывается на потенциальную роль этого подтипа в-АР при сердечно-сосудистых заболеваниях за счет их присутствия в коронарном русле, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Селективность действия лекарственного препарата подразумевает его способность оказывать воздействие в определенной ткани в более низких дозах, чем те, которые требуются для получения эффекта в других тканях организма. Селективность действия вх-АБ при АГ позволяет, прежде всего, минимизировать риск развития побочных эффектов в отношении бронхов, периферических сосудов и метаболических нарушений. Однако селективность вх-АБ относительна. Гомологичность аминокислотной последовательности у человеческих вгАР и в2-АР составляет 54%, а гомологичность их активных центров, где проходят взаимодействия рецептора с лигандами в физиологических условиях, — 71%. Дополнительным критерием единства различных типов в-АР является и общность их агонистов — адреналина и норадреналина (хотя и отмечается тропность адреналина к в2-АР, а норадреналина — к в1-АР).
Очевидно, что проведение биопсии сердца в качестве рутинного метода для изучения состояния в-АР в клетках миокарда неоправданно. Получить информацию о плотности и функциональной активности в-АР в сердце можно косвенным путем: в качестве модели могут использоваться в2-АР на лимфоцитах периферической крови. В ряде исследований была выявлена обратная корреляция между показателем плотности в-АР (Втах) и хронотропной реактивностью сердца на изопротеренолол на фоне терапии в-АБ, которая определялась по дозе изопротеренолола, необходимой для увеличения частоты сердечных сокра-
РЕЦЕПТОРЫ
Повышение уровня эндогенных агонистов Снижение уровня эндогенных агонистов Хроническая сердечная недостаточность Неспецифический язвенный колит
ЛИПИДНЫЙ БИСЛОЙ
Хроническая алкоголизация Повышение уровня холестерина
G-ПРОТЕИН
Диабет
Холера
Хроническая сердечная недостаточность
Кардиомиопатия
Псевдогипертиреоидизм
Дефекты рецепторной системы при различных заболеваниях и патологических состояниях (по Kenakin T. // Drugs. 1990. V. 40. № 5. P. 667).
щений (ЧСС) на 25 в 1 мин. Эта методика была положена в основу изучения функционирования в-АР при различных патологических состояниях и на фоне терапии в-АБ.
Изменение состояния и функционирования органа сопровождается изменением плотности и чувствительности рецепторов к гормонам и нейротрансмиттерам. Количество и функциональная активность в-АР непостоянны. При повышенной стимуляции в-АР развивается десенситизация: за счет накопления в клетках цАМФ в высоких концентрациях происходит фосфори-лирование рецепторов, и в течение нескольких часов они становятся функционально неактивными. Если стимуляция в-АР происходит длительное время, то развивается ‘^ота-регуляция”, когда синтез новых рецепторов прекращается.
Существуют три основные структуры на поверхности клетки, которые могут подвергаться физиологической и патологической модуляции под действием гормонов,
неиротрансмиттеров и лекарственных препаратов: сам рецептор, рецептор-связывающие белки (О-протеины) и бислойная липидная мембрана. Известно, что плотность рецепторов и рецептор-связываю-щих белков меняется в процессе эмбрионального развития и с возрастом, а также при развитии патологических состояний (рисунок).
Молекулярная основа снижения реактивности Р-АР при АГ первоначально изучалась на моделях у животных. Предметом изучения были изменения как в самом рецепторе, так и в Р-АР-стимулированной активности системы аденилатциклазы, которая осуществляет модификацию Р-адре-нергического ответа через синтез цАМФ. В частности, было выявлено снижение плотности Р-АР в миокарде у крыс с различными моделями АГ в сравнении с контролем. В группе крыс со спонтанной гипертонией также было отмечено снижение аффинности миокардиальных Р-АР к аго-------------------Лечебное дело 3.2006
Клиническая фармакология
нистам и торможение Р-АР-стимулиро-ванной активности аденилатциклазы.
У пациентов с АГ аффинность Р-АР к агонисту изопротеренололу оказалась достоверно сниженной (процент связывания агониста с Р-АР с высокой аффинностью составил 42% у нормотензивных добровольцев и 25% у больных с АГ), что сопровождалось однонаправленными изменениями аденилатциклазной активности Р-АР. Выявленные изменения рассматривались авторами (Feldman R.D. et al., 1984) как отражение генерализованного дефекта функционирования Р2-АР при АГ. Снижение реактивности Р2-АР (через которые в физиологических условиях осуществляется вазодилатирующий эффект) без сопутствующего снижения чувствительности а-АР (опосредующих вазоконстрикцию) может приводить к повышению периферического сосудистого сопротивления, таким образом включаясь в поддержание АГ.
У больных с эссенциальной АГ изучались взаимоотношения между плотностью Р-АР на периферических лимфоцитах и их функционированием в зависимости от стадии заболевания. Изменения плотности и функционирования Р-АР коррелировали со степенью повышения АД, наличием гипертрофии миокарда левого желудочка или сердечной недостаточности. У больных с
1—2 степенью эссенциальной АГ было выявлено увеличение плотности Р-АР лимфоцитов по сравнению с группой нормотен-зивных добровольцев, а при 3 степени АГ плотность Р-АР снижалась параллельно с торможением их функционирования. Наличие у больных с АГ сердечной недостаточности приводило к снижению плотности Р-АР и их функции по сравнению с пациентами без сердечной недостаточности.
При наблюдении за пациентами с эссенциальной АГ 2 стадии в течение 7—9 лет не было обнаружено корреляции между плотностью Р2-АР лимфоцитов, гипертрофией
Лечебное дело 3.2006-----------------
левого желудочка и частотой осложнений АГ (инсульт, сердечная недостаточность). Авторами подчеркивается необходимость проведения расширенных исследований с включением значительного количества больных для более четкого понимания прогностического значения плотности в2-АР лимфоцитов.
При изучении модификации в-АР на периферических лимфоцитах у здоровых добровольцев при терапии пропранололом выявлено повышение плотности в-АР на 43% по сравнению с исходной. И если препарат полностью элиминировался из крови в течение 24 ч, то плотность в-АР возвращалась к исходному уровню лишь через несколько дней. Эти результаты подтвердили гипотезу о том, что некоторые неблагоприятные эффекты, возникающие на фоне отмены в-АБ (синдром отмены в-АБ), связаны именно с адренергической гиперчувствительностью в-АР.
Одним из наиболее интересных исследований, посвященных изучению роли в-АР в развитии антигипертензивного эффекта в-АБ, стало сравнительное исследование гемодинамической и в-адренорецепторной адаптации на фоне длительной терапии в-АБ с различными свойствами. Пациенты (п = 40) с АГ 1 и 2 степени были рандомизированы в 4 группы. После периода приема плацебо им назначали на срок 3 нед один из четырех в-АБ: ацебутолол (селективный в1-АБ с частичной агонистической активностью), атенолол (селективный гидрофильный в1-АБ, лишенный внутренней симпатоми-метической активности), пиндолол (неселективный в-АБ с выраженной агонистической активностью) или пропранолол (неселективный высоколипофильный в-АБ, лишенный внутренней симпатомиметической активности). Оценивались показатели гемодинамики, концентрации в крови катехоламинов, ренина и альдостерона, а также параметры в-АР на фоне терапии.
Несмотря на различия в свойствах в-АБ, все они оказывали сходный антигиперте-зивный эффект, который опосредовался через вазодилатацию. Ни ауторегуляторные механизмы сосудистого тонуса, модифицирующие тканевую перфузию, ни подавление активности ренина не могли объяснить развитие вазодилатации. Как и в других исследованиях, была выявлена обратная корреляция между плотностью в-АР на периферических лимфоцитах и уровнем адреналина в плазме крови (с уровнем норадреналина корреляции не обнаружено). Через 3 нед терапии пропранололом плотность в-АР достоверно увеличилась (на 51%), причем это увеличение сохранялось еще в течение 1 нед после отмены препарата. В то же время у пациентов из группы пиндолола Втах достоверно снизилась (на 39%) и оставалась пониженной также в течение 1 нед после отмены. На фоне терапии пиндололом наблюдалось снижение хронотропной реактивности сердца на изо-протеренолол, а в группе пропранолола — увеличение этого показателя (изменения регистрировались на фоне терапии и в течение недели после ее прекращения). Достоверных отличий в динамике Втах у пациентов, получавших атенолол и ацебутолол, отмечено не было. Это, по мнению авторов, может быть связано как с в1-селективнос-тью препаратов (на мембране лимфоцитов локализуются в2-АР), так и с незначительной агонистической активностью ацебуто-лола (по крайней мере, менее выраженной в сравнении с пиндололом). Хронотропная реактивность сердца на изопротеренолол через 1 нед после отмены препарата была также снижена, что может объясняться увеличением числа сердечных в1-АР.
Таким образом, была еще раз подтверждена роль в-АР в развитии синдрома отмены в-АБ, который может возникнуть при отмене пропранолола и других в-АБ, но никогда не наблюдается после отмены
пиндолола. Исследование продемонстрировало, что вазодилатация при терапии Р-АБ, вероятно, связана с их влиянием на активность нервной системы, опосредующей вазоконстрикторные стимулы, через блокаду центральных или периферических пресинаптических Р-АР. Это может служить одним из объяснений антигипертен-зивного эффекта Р-АБ.
Результаты, получаемые в экспериментальных и клинических исследованиях по изучению роли Р-АР в развитии фармакологических эффектов Р-АБ, неоднородны, и закономерности, объясняющие механизмы эффективности или неэффективности этой группы препаратов, требуют дальнейшего изучения. Современные исследования в этой области направлены на изучение активности G-протеин-связанных киназ и экспрессии их матричных РНК (с использованием периферических лимфоцитов в качестве модели), а также прогностической роли генетического полиморфизма Р-АР в формировании ответа организма на Р-АБ.
Рекомендуемая литература
Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии: Российские рекомендации ВНОК. 2-й пересмотр. М., 2004. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И.
Рецепторы. М., 1999.
Aarons R.D., Nies A.S., Gal J. et al. Elevation of P-adrenergic receptor density in human lymphocytes after propranolol administration // J. Clin. Invest. 1980. V. 65. P. 949-957.
Brodde O.E. P1- and P2-adrenoreceptors in the human heart: properties, functions and alterations in chronic heart failure // Pharmacol. Rev. 1991. V. 43. Р. 203-242.
Expert consensus document on P-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2004. V. 25. P. 1341-1362.
Feldman R.D., Limbird L.E., Nadeau J. et al. Leukocyte P-receptor alterations in hypertensive subjects // J. Clin. Invest. 1984. V. 73. P. 648-653.
----------------------Лечебное дело 3.2006
Клиническая фармакология
Fraser J., Nadeau J., Robertson D. et al. Regulation of human leukocyte beta-receptors by endogenous catecholamines // J. Clin. Invest. 1981. V. 67. P. 1777-1784.
Halawa B. Arterial hypertension. Density of alpha 1 and alpha 2 adrenergic receptors in blood platelets, beta adrenergic receptors in the lymphocytes and serum catecholamine levels // Kardiol. Pol. 1991. V. 35. P. 340-344.
Oyama N., Urasawa K., Kaneta S. et al. Chronic p-adrenergic receptor stimulation enhances the expression of G-protein coupled receptor kinases, GRK2 and GRK5, in both the heart and peripheral lymphocytes // Circulation. 2005. V. 69. P. 987-990.
Parfenova E.I., Krasnikova T.L., D’iakonova E.G. et al. Density of lymphocyte beta-2 adrenore-
ceptors in the course of hypertension // Klin. Med. (Mosk.). 1995. V. 73. P. 38-40.
Peng Y., Ma S., Zhang S. et al. Clinical significance of changes in beta-adrenoreceptors in peripheral lymphocytes in patients with essential hypertension // Chin. Med. 2000. V. 113. P. 1064-1067.
Sandberg A., Blomqvist I., Jonsson U.E. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a new controlled-release formulation of metoprolol: a comparison with conventional tablets // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1988. V. 33. Suppl. P. 9-14.
van den Meiracker A.H., Man in’t Veld A.J., van Eck H.J. et al. Hemodynamic and hormonal adaptations to beta-adrenoreceptor blockade. A 24-hour study of acebutolol, atenolol, pindolol, and propranolol in hypertensive patients // Circulation. 1988. V. 78. P. 957-968.
Є-
Книги Издательского дома “Атмосфера"
Бронхиальная астма в таблицах и схемах (автор С.Н. Авдеев)
В сжатой форме излагаются основные сведения о бронхиальной астме и принципах ее диагностики, профилактики и лечения. 48 с., ил.
Для врачей-пульмонологов и терапевтов.
Хронические заболевания желчевыводящих путей (автор Р.А. Иванченкова)
В монографии изложено современное состояние проблемы желчеобразования и жел-чевыделения. Показана роль нарушений процессов желчеобразования и желчевыделе-ния в развитии хронических заболеваний желчного пузыря. Описаны основные механизмы формирования хронического холецистита, желчнокаменной болезни, продемонстрирована определяющая роль липидов крови при формировании желчи. Рассмотрен патогенез такого малоизвестного, но широко распространенного заболевания, как хо-лестероз желчного пузыря. В контексте современной клинической практики обсуждается так называемый постхолецистэктомический синдром. Особое внимание уделено патофизиологии симптомов и синдромов, патогномоничности биохимических показателей. Приведены дифференциально-диагностические таблицы, изложены новые подходы в лечении желчнокаменной болезни, холестероза желчного пузыря, представлены схемы лечения и обследования больных.
При изложении материала автор использовал в основном результаты собственных исследований, проводившихся в клинике пропедевтики внутренних болезней им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова на протяжении многих лет. 416 с., ил.
Для клиницистов-гастроэнтерологов, врачей широкого профиля, слушателей ФПК, студентов медицинских вузов.
Информацию по вопросам приобретения книг можно получить на сайте www.atmosphere-ph.ru или по телефону (499) 973-14-16.
О
