РЕТРОСПЕКТИВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ АНАЛОГОВ ИНСУЛИНА ПРОДЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ДЕТЕМИР И ДЕГЛУДЕК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ДЛЯ ПРЕОДОЛЕНИЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ ГЛИКЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ФЕНОМЕНАМИ "УТРЕННЕЙ И ВЕЧЕРНЕЙ ЗАРИ" Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

До перевода на деглудек у 16 пациентов (32%) были выраженные клинические проявления ФУЗ (нуждались в дополнительных инъекциях инсулина ультракороткого действия в ранее утреннее время), у 5 (10%) — ФВЗ (ежедневные подъемы гликемии в вечернее время выше 10 ммоль/л без предшествующей гипогликемии).

Основные результаты исследования

Пациенты, применявшие детемир

Суточная доза инсулина зависела от возраста пациента (г=0,319; р<0,0001) и длительности заболевания (г=0,529; р<0,0001). У большинства пациентов (172 (86%)) детемир вводился в 2 инъекции утром и вечером; у 19 (9,5%) — только утром, 9 (4,5%) — только вечером.

Пациенты, не нуждавшиеся во второй инъекции инсулина, были преимущественно допубертатного возраста, имели небольшую длительность заболевания и низкую потребность в инсулине. Чаще использовалось только утреннее введение инсулина по сравнению с только вечерним (табл. 1).

При изучении данных пациентов, выполнявших инъекции детемира 2 раза в сутки, корреляционный анализ не выявил статистически значимой связи между перераспределением дозы детемира на утро/вечер и возрастом или длительностью заболевания. Обращало на себя внимание большее число детей до 9 лет с преимущественным перераспределением дозы детемира на утро

и, наоборот, с 10 лет и старше — на вечер; данное перераспределение также не было статистически значимым (табл. 2).

Раннее введение вечерней дозы детемира (перед ужином или в 18-19 ч) применялось у 21 ребенка от 1,0 до 9,7 года (Ме 7,0 (3,3; 8,0)); у 14 из них утренняя доза детемира не превышала вечернюю.

Позднее введение вечерней дозы детемира (22-23 ч) применялось у 42 пациентов от 10,0 до 17,5 года (Ме 14,0 (11,9; 15,0)), у 24 из них вечерняя доза не превышала утреннюю.

Таким образом, в возрасте 1-9 лет у большинства пациентов (67 из 108 (62%)) выявлено перераспределение доз инсулина пролонгированного действия на дневное время, а в возрасте 10-17 лет — на ночное (58 из 92 (63%)).

Пациенты, переведенные на деглудек

В группе пациентов, переведенных на деглудек, отмечено статистически значимое снижение среднего уровня ИЬД1с с 8,7% (7,8; 9,9) до 8,0% (7,4; 9,0) (р<0,001) (рис. 1).

Перевод на деглудек обеспечил статистически значимое снижение средних показателей уровня гликемии натощак с 9,8 ммоль/л (7,4; 11,7) до 7,7 ммоль/л (6,4; 8,6) (р<0,001) (рис. 2) и вариабельности гликемии в течение дня — коэффициент вариации после перевода составил в среднем 23,5% (19,7; 28,6) по сравнению с 35,2% (31,6; 40,9) до перевода (р<0,001) (рис. 3).

После перевода на деглудек отмечено также снижение средней суточной дозы инсулина с 0,98 Ед/кг/сут (0,82; 1,14) до 0,87 (0,75; 1,07) Ед/кг/сут (р=0,002).

Таблица 1. Характеристики пациентов на инсулинотерапии, включающей введение детемира один раз в день

Вводят детемир,

Количество _ Суточная доза

„ . _ Длительность 7 н число чел°век

Группа детей (мальчики/ Возраст, годы инсулина

„...„„„1 СД1, годы с „/„../,„., только

девочки) Ед/кг/сут только утром

вечером

— 9 22 50 05 0Д7 15 7

до 9 лет (11/11)_(3,3; 6,0) (0,5; 1,0) (0,27; 0,46)___

„ ~ 6 130 05 0,34 " Г

От 10 до 18 лет (4/2) (ц,5; 13,0) (0,5; 0,5) (0,13; 0,43) 4 2

Таблица 2. Характеристики пациентов на инсулинотерапии, включающей введение детемира два раза в день

Ф I-Ф ■Í

IQ

а

¡C У

о ш Ф

о

ш s

I- ¡C u S ® i

о

.0

о ^

и IQ О. m О CQ

.0

о

с! и л

I-

и о

Ф I-

и

IQ т О

К I-

я

х и

и

Распределение дозы детемира, число пациентов

Смещено время

введения вечерней дозы детемира, число пациентов

ф

Э s

Л о

5 а

О ф

Ю У

5 ®

Ü ■

a S

> ф

> у

S о а л Ф m У О <и ц ш

ф s

2 S х о ш о. я I-

Ф

Э .а с о

ю S

S 2

í S ф ф m у

У

ф Ф

£ 7

Í 00 я

CL Ш

ф J

ф m

X (N

El i

m in

O (N

С Ш

Дополнительно

вводят ультракороткий инсулин, число пациентов

х У

« (N ^ (N ф I

а.

ф (N Z Ш

ф

.

ш ф

ф

ñ ф J

От 1 до 86 6,0 1,0 0,75 38 26 22 21 3

9 лет (40/46) (4,0; 8,0) (0,5; 2,5) (0,56; 0,90) (44%) (30%) (26%) (24%) (3%)

От 10 до 86 14,0 2,5 0,89 28 26 32 42 12

18 лет (39/47) (11,1; 15,0) (1,0; 6,0) (0,72; 1,09) (33%) (30%) (37%) (51%) (14%)

p<0,001

p<0,001

12,5£

2Í10,0-7,5 -

HbA1c до перевода

на деглудек перевода на деглудек

HbA после

1c

к а

В

&

а н

ел

Ii iE s

тс тс

н д

е р

и

16-

12

До перевода на деглудек

После перевода на деглудек

Рисунок 1. Уровень гликированного гемоглобина до и после перевода на деглудек.

Рисунок 2. Гликемия натощак до и после перевода на деглудек.

p<0,001

p<0,001

а р

а в

I-

н

е

m

о

60

50 -

40 -

30 -

20

До перевода на деглудек

После перевода на деглудек

к, а В о

I-

а

н

§ ^

М н

Е =

тс тс

н д

е р

и

15,0 -12,5-

i

10,07,5-

До перевода на деглудек

После перевода на деглудек

Рисунок 3. Вариабельность гликемии до и после перевода на деглудек.

Рисунок 4. Средняя гликемия натощак в подгруппе пациентов с феноменом «утренней зари» до и после перевода на деглудек.

Дополнительные результаты исследования

Пациенты, применявшие детемир Среди пациентов, применявших детемир, помимо переноса времени введения инсулина длительного действия, 3 пациента (1 мальчик, 2 девочки) в возрасте 3, 5 и 8 лет использовали дополнительные инъекции ультракороткого инсулина в вечернее время (21-22 ч); 12 пациентов (5 мальчиков, 7 девочек) в возрасте от 11 до 17 лет (Ме 14,3 года (13,8; 15,3) выполняли дополнительные инъекции в ранние утренние часы (5-6 ч). Пациенты, переведенные на деглудек Все 16 пациентов, ранее нуждавшиеся в дополнительных инъекциях инсулина ультракороткого действия в ранние утренние часы, избавились от такой необходимости. В данной подгруппе выявлено статистически значимое снижение среднего уровня гликемии натощак с 11,5 ммоль/л (9,8; 13,8) до 7,5 ммоль/л (6,6; 9,1) (р<0,001) (рис. 4).

У 5 пациентов, ежедневно фиксировавших подъем гликемии выше 10 ммоль/л перед сном, отмечено статистически значимое снижение среднего уровня гликемии в поздние вечерние часы с 11,0 ммоль/л (10,2; 11,2) до 8,0 ммоль/л (6,7; 9,5) (р=0,03) (рис. 5).

12-

-Q

л

ТС О

s S

s S

ä ~ 10-

s -а

лс

га

к ^

ТС Ф

X S 8-

дн

ер

ре

и ^

е

в

в

p<0,05

До перевода на деглудек

После перевода на деглудек

Рисунок 5. Средняя гликемия в вечерние часы в подгруппе пациентов с феноменом «вечерней зари» до и после перевода на деглудек.

8

Между группами пациентов, исходно применявших детемир и гларгин, после перевода на деглудек не было выявлено статистически значимых различий результатов ИЬД1с (8,0% (7,3; 8,7) и 8,2% (7,5; 9,4) соответственно), гликемии натощак (7,1 ммоль/л (6,4; 8,2) и 8,0 ммоль/л (6,8; 8,6)) и вариабельности гликемии в течение дня (22,0% (17,4; 24,5) и 21,3% (18,1; 25,6)).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

Ретроспективный анализ данных медицинских карт не выявил нежелательных явлений.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

У 62% детей младше 10 лет выявлены особенности инсулинотерапии, свидетельствующие о наличии ФВЗ, а у 63% детей и подростков 10 лет и старше — ФУЗ. Кроме изменения доз и времени введения инсулина пролонгированного действия детемир, 3 из 67 (4%) пациентов с ФВЗ и 12 из 58 (21%) пациентов с ФУЗ нуждались в дополнительном введении инсулина ультракороткого действия в вечерние и ранние утренние часы соответственно.

Перевод на инсулин сверхдлительного действия деглудек обеспечивал улучшение гл и кем и чес ко го контроля — снижение уровня НЬД1с и гликемии натощак, уменьшение вариабельности гликемии, преодоление гипергликемии, обусловленной ФУЗ и ФВЗ, независимо от предшествующей терапии.

Обсуждение основного результата исследования

Для детей и подростков с СД1 характерна различная потребность в инсулине. В первые месяцы после манифестации СД1 она минимальна, а через 1-2 года от начала заболевания достигает стандартных для возраста ребенка или подростка значений. В детском возрасте она составляет 0,7-1,0 Ед/кг/сут, а в период полового созревания может возрастать до 1,2-2,0 Ед/кг/сут [1]. В нашем исследовании потребность в инсулине зависела от возраста и длительности СД1 и в целом соответствовала стандартным значениям.

Потребность в инсулине, имитирующем фоновую секрецию, обычно составляет около 50% [1]. Известно, что при использовании инсулиновой помпы базальная скорость введения инсулина значительно варьирует в течение суток. Для пациентов разного возраста характерны различные временные интервалы, когда потребность в инсулине максимальна или минимальна. Наличие подобных «пиков» и «провалов» приводит к выраженным колебаниям гликемии и попыткам коррекции инсулинотерапии с перераспределением доз инсулина [4, 5].

Термин ФУЗ был впервые предложен в 1981 г. для описания утренней гипергликемии натощак [11]. Позднее определение было уточнено: «гипергликемия или повышенная потребность в инсулине для поддержания нор-могликемии в утренние часы, развившиеся без предшествующей гипогликемии или передозировки инсулина» [12]. ФУЗ наиболее выражен у подростков, а аналогичный феномен, наблюдаемый в вечернее время у детей младшего возраста, получил название «реверсивного» ФУЗ, или ФВЗ [5].

При изучении данных феноменов выяснилось, что у детей младшего возраста с ФВЗ наибольшая потребность в инсулине отмечается перед полночью [5, 13-15], а наименьшая — ночью и в ранние утренние часы [5, 13, 16]. Для ФУЗ у подростков характерна высокая потребность в инсулине во второй половине ночи и в ранние утренние часы [4, 5, 13]. У взрослых также выявляется ФУЗ, но менее выраженный по сравнению с подростками [12, 17, 18]. После того как в качестве критериев ФУЗ у взрослых были предложены «повышение гликемии более чем на 10 мг/дл или увеличение дозы инсулина более чем на 20%», данный феномен был выявлен у 54% взрослых пациентов с СД1 [12].

В патогенезе ФУЗ и ФВЗ важную роль играет секреция контринсулярных гормонов. Было продемонстрировано, что ФУЗ обусловлен эндогенным глюконеогенезом, ассоциированным с ранним утренним пиком концентрации кортизола; также наблюдается постепенное, на протяжении всей ночи, увеличение концентраций дофамина, адреналина и норадреналина [17]. Наряду с глюконеогенезом активную роль играет гликогенолиз. Роль глюкагона в утренней гипергликемии была продемонстрирована при сравнении базальных доз инсулина при СД1 и при диабете, развившемся после панкреатэк-томии. В отсутствие глюкагона потребность в инсулине значительно меньше, и увеличения потребности в ранние утренние часы не наблюдается [18]. Предполагается, что в патогенезе ФВЗ ведущую роль играет активная секреция гормона роста [5].

Согласно Консенсусу Международной организации по детскому и подростковому диабету (International Society for Pediatric and Adolescent diabetes (ISPAD)), для преодоления ФВЗ у детей дошкольного возраста следует применять индивидуальные схемы инсулинотерапии аналогами инсулина пролонгированного действия с особенным суточным режимом введения инсулина, учитывающим низкую потребность в инсулине, склонность к гипогликемиям в ночное время в период с 3 до 6 ч и высокую потребность в инсулине в поздние вечерние часы с 21 до 24 ч [8]. Среди пациентов младшего возраста, применяющих детемир, в нашем исследовании отмечена соответствующая данным рекомендациям тенденция к снижению потребности в базальном инсулине в ночное время, что выражалось как в отсутствии второй инъекции перед сном у части пациентов с небольшой длительностью заболевания, так и в более частом, по сравнению с подростками, перераспределении дозы инсулина длительного действия на утро. Еще один пример адаптации схемы инсулинотерапии под потребности в базальном инсулине при ФВЗ — перенос вечерней инъекции дете-мира на более раннее время.

Консенсус ISPAD для преодоления ФУЗ рекомендует также применять аналоги инсулина продленного действия, индивидуально изменять режим инсулинотерапии, используя позднее введение инсулина продленного действия [7]. Среди пациентов старше 10 лет, применявших детемир, в противоположность детям младшей группы отмечена тенденция к перераспределению доз ба-зального инсулина на ночное время — вечерняя доза детемира чаще была больше утренней и/или вечерняя инъекция выполнялась в более позднее время, чтобы сместить период максимальной активности инсулина

пролонгированного действия на середину и вторую половину ночи.

Интересно отметить, что в нашем исследовании схемы инсулинотерапии, косвенно свидетельствующие о наличии ФВЗ, в возрасте младше 10 лет встречались с такой же частотой, как схемы, типичные для ФУЗ, в группе 10 лет и старше.

ФУЗ и ФВЗ затрудняют достижение целевых значений гликемии у пациентов с СД1. В частности, в исследовании, изучавшем титрацию доз гларгина, целевые показатели легко достигались лишь в период с 14 до 4 ч, подбор доз был ограничен риском гипогликемий в дневной и ранний ночной период, а в утренние часы отмечалась тенденция к повышенным значениям, что могло требовать увеличения дозы инсулина короткого действия перед завтраком либо дополнительных инъекций [19].

Применение детемира пациентами, включенными в наше исследование, позволяло независимо изменять утреннюю и вечернюю дозы, а также использовать смещение времени инъекции в соответствии с потребностью в инсулине. Преимущества детемира в уменьшении вариабельности гликемии при ФУЗ и ФВЗ изучены недостаточно. Клинические исследования, сравнивавшие эффективность детемира и гларгина в достижении целевых значений гликемии в течение суток, не фокусировались на данных возрастных группах и имеют противоречивые результаты. В одном из исследований при переводе с гларгина на детемир взрослых с СД1 и СД2 были выявлены преимущества детемира в виде уменьшения числа гипогликемий [20], в другом исследовании в период пребывания в стационаре у аналогичной группы пациентов, применявших детемир, наоборот, отмечалась большая частота гипогликемий, чем на гларгине [21]. В двух ретроспективных и двух проспективных исследованиях взрослых, использовавших детемир и гларгин, различий не было выявлено [22-25].

Несмотря на применение схем введения инсулина, адаптированных с учетом ФУЗ и ФВЗ, достичь целевых значений гликемии удается не всегда [19]. В нашем исследовании дополнительные инъекции инсулина ультракороткого действия требовались 3 (4%) пациентам из 67 с ФВЗ и 12 (21%) из 58 с ФУЗ.

Потребность в нормализации гликемии в ночное время и высокие значения гликемии утром натощак — частые показания для перевода пациентов на деглудек [10]. Деглудек — аналог инсулина с длительностью действия более 42 ч, продемонстрировавший в клинических исследованиях с участием взрослых и детей с СД1 гли-кемический контроль, сравнимый с инсулинами детемир и гларгин, при меньшем количестве гипогликемий (в большинстве исследований — ночных гипогликемий) и более низком уровне гликемии натощак [26-30].

Увеличенная по сравнению с другими аналогами инсулина длительность действия и минимальный пик активности позволили добиться уменьшения вариабельности гликемии при применении деглудека [31]. С учетом уникальных фармакокинетических характеристик в качестве показаний для перевода детей и подростков на деглудек рекомендовано рассматривать необходимость уменьшения частоты гипогликемий или снижения целевых значений гликемии с меньшим риском гипогликемий, потребности в стабилизации гликемии в ночное время,

повышения приверженности к терапии (при недостаточно гибкой предыдущей схеме инсулинотерапии), уменьшения числа инъекций, а также наличие аллергических реакций на другой аналог инсулина пролонгированного действия [10, 32].

В нашем исследовании анализировались результаты перевода на деглудек пациентов, ранее применявших гларгин, детемир и помповую инсулинотерапию. С учетом исходных неудовлетворительных показателей HbA1c, гликемии натощак и вариабельности гликемии, а также доли пациентов с клиническими проявлениями ФУЗ и ФВЗ, наиболее актуальными целями перевода на деглудек были снижение целевых значений, стабилизация гликемии в ночное время и уменьшение числа инъекций (в частности, дополнительных инъекций инсулина ультракороткого действия).

Улучшение гликемического контроля было подтверждено результатами исследования HbA1c и вариабельности гликемии. Для оценки вариабельности гликемии могут быть использованы стандартное отклонение (standard déviation — SD), коэффициент вариации (coefficient of variation — CV), средняя амплитуда колебаний гликемии (mean amplitude of glycemic excursions — MAGE), площадь под кривой (area under the curve — AUC), индекс непрерывного частично перекрывающегося изменения гликемии (continuous overlapping net glycemic action — CONGA) и др. Часть этих показателей применяется для оценки вариабельности по результатам самоконтроля, другие — по данным непрерывного мониторинга гликемии. Возможна оценка вариабельности как в течение дня (within-day) по 9-точечным гликемическим профилям, так и «изо дня в день» (day-to-day) — по значениям, измеренным в одно и то же время в разные дни [2].

Коэффициент вариации, применявшийся в нашем исследовании, признан золотым стандартом для оценки вариабельности гликемии по данным самоконтроля, осуществляемого пациентами [2]. Девятиточечные суточные профили гликемии позволили оценить вариабельность гликемии в течение дня — показатель, который значимо коррелирует с общим риском гипогликемии и риском ночной гипогликемии [3].

Первоначально средний показатель вариабельности был пограничным (нестабильной считается гликемия при коэффициенте вариации 36% и выше) [28]. После перевода на деглудек отмечено значительное уменьшение вариабельности гликемии.

В свете настоящего исследования необходимо особенно подчеркнуть уменьшение проявлений ФУЗ и ФВЗ. Всем пациентам, чьи данные были доступны для ретроспективного анализа, удалось избавиться от проявлений этих феноменов. Из опубликованных ранее работ известно, что перевод на деглудек приводит к значительному снижению гликемии натощак [29, 30]. Однако влияние на проявления ФУЗ у подростков, в частности потребность в дополнительных инъекциях инсулина в раннее утреннее время, а также на проявления ФВЗ у детей младшего возраста в них прицельно не изучались.

Известно, что применение инсулина деглудек у детей, аналогично взрослым, обеспечивает хороший гликемический контроль с уменьшением числа не только ночных гипогликемий, но и гипергликемий с ке-тозом. В то же время отмечена большая частота тяжелых

гипогликемий [29, 30, 33]. Полученные нами результаты продемонстрировали значительное улучшение показателей гликемического контроля, в том числе снижение гликемии натощак, отмеченное в других исследованиях. Ретроспективный анализ данных, зафиксированных в медицинских картах, не выявил нежелательных явлений.

Согласно литературным источникам, перевод на ин-сулинотерапию с применением деглудека улучшает гли-кемический контроль и снижает риск гипогликемий у взрослых независимо от использовавшегося до этого аналога инсулина пролонгированного действия [32]. В нашем исследовании также не выявлено связи улучшения гликемического контроля с предшествовавшим инсулином.

При переводе детей на деглудек отмечено значительное уменьшение потребности в базальном инсулине, также продемонстрированное ранее другими авторами [30]. Этот факт, наряду со снижением частоты эпизодов гипергликемий с кетозом, свидетельствует об экономической эффективности применения деглудека [34].

Ограничения исследования

Несмотря на достаточно большую выборку медицинских карт пациентов, необходимо отметить существенные ограничения проведенного ретроспективного исследования.

Схемы инсулинотерапии анализировались только у детей и подростков, применяющих детемир. С одной стороны, это позволило выявить большее число пациентов, стремящихся к адаптации инсулинотерапии под потребности. С другой стороны, исключение из анализа пациентов, применяющих гларгин, могло уменьшить долю детей и подростков, не испытывающих проявлений ФУЗ и ФВЗ.

Для выявления пациентов с ФУЗ и ФВЗ мы рассматривали только особенности перераспределения доз базаль-ного инсулина и не анализировали гликемические профили, что могло существенно уменьшить процент пациентов с данными феноменами. Это демонстрирует актуальность проблемы, позволяет нам говорить о том, что данные феномены влияют на подбор инсулинотерапии более чем у половины пациентов соответствующего возраста, но не использовать полученный процент пациентов в качестве показателей распространенности ФУЗ и ФВЗ.

Использование для анализа данных детей и подростков, полученных в период нахождения в стационаре, мо-

жет влиять на структуру участников исследования, увеличивая долю декомпенсированных пациентов с более выраженной вариабельностью гликемии. Невключение в исследование пациентов, переведенных на деглудек, у которых не были доступны результаты повторного исследования НЬД1с и гликемических профилей, а также небольшой размер выборки пациентов, переведенных на деглудек, и ретроспективный характер исследования не позволяют с уверенностью говорить об отсутствии нежелательных явлений, выявленных в других исследованиях с участием детей [30].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Достижение компенсации углеводного обмена при СД1 у детей и подростков может быть затруднено в связи с выраженной вариабельностью гликемии вследствие ФВЗ у детей младшего возраста и ФУЗ у подростков. Выявленные у большинства детей и подростков особенности инсулинотерапии, типичные для данных феноменов, свидетельствуют об актуальности изучения данной проблемы.

Перевод детей и подростков на инсулин сверхдлительного действия деглудек обеспечивал улучшение гликемического контроля и уменьшение вариабельности гликемии, обусловленной ФУЗ и ФВЗ. После перевода детей и подростков на деглудек впервые продемонстрированы не только снижение уровня НЬД1с и гликемии натощак, свидетельствующее об уменьшении клинических проявлений ФУЗ, но и уменьшение вариабельности гликемии в течение дня и снижение средней гликемии в поздние вечерние часы у пациентов с ФВЗ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа выполнена за счет бюджетных средств учреждений.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Витебская А.В. — концепция и дизайн исследования, сбор и анализ полученных материалов, написание текста; Шрё-дер Е.В. — сбор и анализ материалов; Попович А.В., Писарева Е.А. — сбор материалов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Клинические рекомендации (Вып. 9) // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №S1. — С.1-144. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AYu, et al. Standards of specialized diabetes care. Diabetes Mellitus. 2019;22(S1):1-144 (In Russ.)].

doi: https://doi.org/10.14341/DM221S1

2. Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Зилов А.В., и др. Резолюция по итогам первой рабочей встречи Научно-консультативного совета

по вопросу «Актуальные проблемы вариабельности гликемии как нового критерия гликемического контроля и безопасности терапии сахарного диабета» // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №3. — С. 281-288. [Antsiferov MB, Galstyan GR, Zilov AV, et al. Resolution on the results of the first working meeting of the Scientific Advisory Board «Actual problems of glycemic

variability as a new criterion of glycemic control and safety of diabetes therapy». DiabetesMellitus. 2019;22(3):281-288 (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM10227

3. Bailey T, Bhargava A, Devries JH, et al. Within-day Variability Based on 9-point Profiles Associates with Overall and Nocturnal Hypoglycemia Risk in Adults with Type 1 (T1D) or Type 2 Diabetes (T2D). Can

J Diabetes. 2017;41(5):S7. doi: https://doi.org/10.1016/j.jcjd.2017.08.022

4. Scheiner G, Boyer BA. Characteristics of basal insulin requirements by age and gender in Type-1 diabetes patients using insulin pump therapy. Diabetes Research and Clinical Practice. 2005;69(1);14-21. doi: https://doi.org/10.1016Zj.diabres.2004.11.005

5. Nicolajsen T, Samuelsson A, Hanas R. Insulin Doses before and One Year after Pump Start: Children Have a Reversed Dawn Phenomenon. J Diabetes Sci Techno. 2012;6(3):589-594. doi: https://doi.org/10.1177/193229681200600314

6. Danne T, Bangstad H-J, Deeb L, et al. Insulin treatment in children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes. 2014;15(S20):115-134. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12184

7. Danne T, Phillip M, Buckingham BA, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Insulin treatment in children

and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes. 2018;19:115-135. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12718

8. Sundberg F, Barnard K, Cato A, et al. Managing diabetes

in preschool children. Pediatr Diabetes. 2017;18(7):499-517. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12554

9. Cameron FJ, Garvey K, Hood KK, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Diabetes in adolescence. Pediatr Diabetes. 2018;19:250-261. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12702

10. Goldman J, Kapitza C, Pettus J, Heise T. Understanding how pharmacokinetic and pharmacodynamic differences of basal analog insulins influence clinical practice. Curr Med Res Opin. 2017;33(10):1821-1831. doi: https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1335192

11. Schmidt MI, Hadji-Georgopoulos A, Rendell M, et al. The Dawn Phenomenon, an Early Morning Glucose Rise: Implications for Diabetic Intraday Blood Glucose Variation. Diabetes Care. 1981;4(6):579-585. doi: https://doi.org/10.2337/diacareA6.579

12. Carroll MF, Schade DS. The dawn phenomenon revisited: implications for diabetes therapy. Endocrine Practice. 2005;11(1):55-64,

doi: https://doi.org/10.4158/EP.11.1.55

13. Holterhus PM, Bokelmann J, Riepe F, et al. German/Austrian DPV-Initiative and the German Pediatric CSII Working Group. Predicting the optimal basal insulin infusion pattern in children and adolescents on insulin pumps. Diabetes Care. 2013;36(6):1507-1511. doi: https://doi.org/10.2337/dc12-1705

14. Danne T, Battelino T, Kordonouri 0, et al. A cross-sectional international survey of continuous subcutaneous insulin infusion in 377 children and adolescents with type 1 diabetes mellitus from 10 countries. Pediatr Diabetes. 2005;6(4):193-198. doi: https://doi.org/10.1111/j.1399-543X.2005.00131.x

15. Conrad SC, McGrath MT, Gitelman SE. Transition from multiple daily injections to continuous subcutaneous insulin infusion in type 1 diabetes mellitus. J Pediatr. 2002;140(2):235-240. doi: https://doi.org/10.1067/mpd.2002.120509

16. DiMeglio LA, Boyd SR, Pottorff TM, et al. Preschoolers Are Not Miniature Adolescents: A Comparison of Insulin Pump Doses in Two Groups

of Children with Type 1 Diabetes Mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab. 2004;17(6):865-870. doi: https://doi.org/10.1515/JPEM.2004.17.6.865

17. Mallad A, Hinshaw L, Dalla Man C, et al. Nocturnal Glucose Metabolism in Type 1 Diabetes: A Study Comparing Single Versus Dual Tracer Approaches. Diabetes Technol Ther. 2015;17(8):587-595. doi: https://doi.org/10.1089/dia.2015.0011

18. Niwano F, Hiromine Y, Noso S, et al. Insulin deficiency with and without glucagon: A comparative study between total pancreatectomy and type 1 diabetes. J Diabetes ¡nvestig. 2018;9(5):1084-1090. doi: https://doi.org/10.1111/jdi.12799

19. King AB, Clark D, Wolfe GS. Contribution of the dawn phenomenon to the fasting and postbreakfast hyperglycemia in type 1 diabetes treated with once-nightly insulin glargine. Endocr Pract. 2012;18(4):558-562. doi: https://doi.org/10.4158/EP12042.0R

20. Yenigun M, Honka M. Switching patients from insulin glargine-based basal-bolus regimens to a once daily insulin detemir-based basal-bolus regimen: results from a subgroup of the PREDICTIVE study. Int J Clin Pract. 2009;63:425-432. doi: https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2008.01973.x

21. Galindo RJ, Davis GM, Fayfman M, et al. Comparison of efficacy and safety of glargine and detemir insulin in the management of inpatient hyperglycemia and diabetes. Endocr Pract. 2017;23:1059-1066. doi: https://doi.org/10.4158/EP171804.OR

22. Crisher MA, Giuliano CA, Hartner CL. Insulin Detemir Versus Insulin Glargine in the Hospital: Do Hypoglycemia Rates Differ? Clin Diabetes. 2019;37(2):167-171. doi: https://doi.org/10.2337/cd18-0065

23. Capson J, Cade K, Avanesyan A. Detemir vs Glargine: Comparison of Inpatient Glycemic Control. J Am Osteopath Assoc. 2019;119(2):89-95. doi: https://doi.org/10.7556/jaoa.2019.014

24. Pieber TR, Treichel HC, Hompesch B, et al. Comparison of insulin detemir and insulin glargine in subjects with Type 1 diabetes using intensive insulin therapy. DiabetMed. 2007;24(6):635-642. doi: https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2007.02113.x

25. Heller S, Koenen C, Bode B. Comparison of insulin detemir and insulin glargine in a basal—bolus regimen, with insulin aspart as the mealtime insulin, in patients with type 1 diabetes:

A 52-week, multinational, randomized, open-label, parallel-group, Treat-to-Target noninferiority tr. Clin Ther. 2009;31(10):2086-2097. doi: https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2009.10.006

26. Davies M, Sasaki T, Gross JL, et al. Comparison of insulin degludec with insulin detemir in type 1 diabetes: a 1-year treat-to-target trial. Diabetes Obes Metab. 2016;18:96-99. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12573

27. Wang F, Surh J, Kaur M. Insulin degludec as an ultralong-acting basal insulin once a day: a systematic review. Diabetes MetabSyndr Obes. 2012;5:191-204. doi: https://doi.org/10.2147/DMS0.S21979

28. Monnier L, Colette C, Wojtusciszyn A, et al. Toward Defining the Threshold Between Low and High Glucose Variability in Diabetes. Diabetes Care. 2017;40(7):832-838. doi: https://doi.org/10.2337/dc16-1769

29. Thalange N, Deeb L, Klingensmith G, et al. The rate of hyperglycemia and ketosis with insulin degludec-based treatment compared with insulin detemir in pediatric patients with type 1 diabetes: an analysis of data from two randomized trials. Pediatr Diabetes. 2019;20:314-320. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12821

30. Thalange N, Deeb L, Iotova V, et al. Insulin degludec in combination with bolus insulin aspart is safe and effective in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatric Diabetes. 2015;16:164-176. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12263

31. Knudsen ST, Lapolla A, Schultes B, et al. Clinical benefits of switching to insulin degludec irrespective of previous basal insulin therapy in people with Type 1 or Type 2 diabetes: evidence from a European, multicentre, retrospective, non-interventional study (EUTREAT). Diabet Med. 2019;36(7):868-877. doi: https://doi.org/10.1111/dme.13976

32. Heise T, Hermanski L, Nosek L, et al. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2012;14(9):859-864 2012. doi: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2012.01627.x

33. Thalange N, Biester T, Danne T. Clinical use of degludec

in children and adolescents with T1D: a narrative review with fictionalized case reports. Diabetes Ther. 2019;10(4):1219-1237. doi: https://doi.org/10.1007/s13300-019-0641-3

34. Thalange N, Gundgaard J, Parekh W, Tutkunkardas D. Cost analysis of insulin degludec in comparison with insulin detemir in treatment of children and adolescents with type 1 diabetes

in the UK. BMJ Open Diabetes Res Care. 2019;7:e000664. doi: https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2019-000664

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

*Витебская Алиса Витальевна, к.м.н. [Alisa V. Vitebskaya, MD, PhD]; адрес: Россия, 119881, Москва,

ул. Б. Пироговская, д. 19 [address: 19 B. Pirogovskaya street, 119881 Moscow, Russia];

ORCID: http://orcid.org/0000-0001-5689-0194; eLibrary SPIN: 9857-9551; e-mail: dr.vitebskaya@gmail.com

Шрёдер Екатерина Владимировна [Ekaterina V. Shreder, MD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0031-1389; eLibrary SPIN: 7997-2501; e-mail: evshreder@bk.ru

Попович Анастасия Владимировна [Anastaiya V. Popovich, MD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-9660-8795; eLibrary SPIN: 3241-4064; e-mail: krutova_nastasya@mail.ru

Писарева Елена Александровна, к.м.н. [Elena A. Pisareva, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-4184-2605; eLibrary SPIN: 7463-2105; e-mail: pisarevaea@rambler.ru

ЦИТИРОВАТЬ:

Витебская А.В., Шрёдер Е.В., Попович А.В., Писарева Е.А. Ретроспективное исследование применения аналогов инсулина продленного действия детемир и деглудек у детей и подростков для преодоления вариабельности гликемии, обусловленной феноменами «утренней и вечерней зари» // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24. — №4. — С. 315-324. doi: https://doi.org/10.14341/DM12431

TO CITE THIS ARTICLE:

Vitebskaya AV, Shreder EV, Popovich AV, Pisareva EA. Retrospective trial of long acting analogues detemir and degludec usage in children and adolescents to overcome glucose variability caused by dawn phenomenon and reverse dawn phenomenon. Diabetes Mellitus. 2021;24(4):315-324. doi: https://doi.org/10.14341/DM12431

ОЦЕНКА ФИЗИЧЕСКОГО РАЗВИТИЯ И МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СТАТУСА ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА, РОЖДЕННЫХ У ЖЕНЩИН С ГЕСТАЦИОННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

© А.С. Дейнега (Масель), А.С. Лискина, С.А. Валиева, И.Л. Никитина

Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург

ОБОСНОВАНИЕ. Гестационный сахарный диабет (ГСД) является одним из самых частых нарушений углеводного обмена, встречающихся во время беременности. В связи с продолжающимся поиском оптимальных целевых значений гликемии во время беременности при ГСД актуальным является изучение влияния разного уровня гликемии на внутриутробное развитие плода и дальнейшие изменения показателей углеводного и липидного обмена у детей.

ЦЕЛЬ. Дать характеристику перинатального периода, физического развития и метаболического статуса детей, рожденных у женщин с ГСД и разным уровнем контроля углеводного обмена.

МЕТОДЫ. Проведена оценка течения перинатального периода и антропометрических показателей у 300 детей, рожденных у женщин с ГСД и разным уровнем гликемии во время беременности. На протяжении двух лет у 141 ребенка оценены показатели физического развития, параметры углеводного и липидного обмена. У 33 детей в возрасте от 1 до 4 лет выполнено мониторирование гликемии глюкометром натощак и постпрандиально на протяжении 14 дней.

РЕЗУЛЬТАТЫ. При гликемии женщин натощак менее 5,1 ммоль/л и 7,0 ммоль/л через 1 ч после еды антропометрические параметры детей при рождении не отличались от параметров группы контроля (р>0,05). Гликемия женщин выше данного уровня была ассоциирована с повышением частоты и риска возникновения показателя массы, отношения масса/длина тела и окружности головы «выше среднего» (p<0,05). При динамическом контроле антропометрических параметров детей до 2 лет различий между группами сравнения получено не было (р>0,05). Наиболее выраженные изменения метаболических параметров представлены неонатальной гипогликемией у новорожденных группы ГСД (группа ГСД — 23%, группа контроля — 3,5%; р=0,000002), наименьший риск которой встречался у детей с наиболее низкими значениями гликемии женщин натощак и постпрандиально. При измерении уровня глюкозы натощак, инсулина, индекса инсулинорезистентности (НОМА-IR), триглицеридов и холестерина у детей в возрасте 6, 12 и 24 мес, а также при мониторировании гликемии натощак и постпрандиально на протяжении 14 дней у детей в возрасте до 4 лет значимых различий между группами сравнения получено не было (р>0,05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Наименьшие риски возникновения неонатальной гипогликемии и антропометрических отклонений при рождении ассоциированы с наиболее низкими значениями гликемии, соответствующими критериям Российских клинических рекомендаций.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гестационный сахарный диабет; фетальное программирование; макросомия; гипергликемия; эпигенетика; INTERGROWTH-21st

ASSESSMENT OF THE PHYSICAL DEVELOPMENT AND METABOLIC STATUS OF CHILDREN BORN TO WOMEN WITH GESTATIONAL DIABETES

© Alisa S. Deynega (Masel), Anastasiya S. Liskina, Salimet A. Valieva, Irina L. Nikitina Almazov National Medical Research Centre, Saint-Petersburg, Russia

BACKGRAUND: Gestational diabetes mellitus (GDM) is one of the most common metabolic disorders found during pregnancy. Currently, it is relevant not only to search optimal target levels of glycemia during pregnancy, but also to study the effect of different glycemia levels on fetal development and further changes in glucose and lipid metabolism in children.

AIMS: To describe perinatal period, physical development and metabolic status of children born to women with GDM and different glucose levels during pregnancy.

MATERIALS AND METHODS: The perinatal period features and anthropometric parameters at birth were evaluated in 300 children born to women with GDM and different levels of glycemia during pregnancy. Over the course two years, 141 children have been evaluated for physical development parameters and glucose and lipid metabolism. Fasting and postprandial glycemia was measured with glucometer for 14 days in 33 children aged 1 to 4 years.

© Endocrinology Research Centre, 2021_Received: 29.05.2020. Accepted: 13.07.2021_BY NC ND

RESULTS: The anthropometric parameters of children at birth did not differ from the parameters of the control group (p> 0.05) when during pregnancy fasting blood glucose was less than 5.1 mmol / l and 7.0 mmol / l 1 hour after a meal. The glycemia in women above this level was associated with an increase of frequency and risk of a body mass index, body mass / length ratio and head circumference "above average" in children at birth (p <0.05). With the dynamic control of anthropometric parameters up to 2 years, no differences between the comparison groups were obtained (p> 0.05). The change in metabolic parameters was represented by neonatal hypoglycemia in children of GDM group (GDM group — 23%, control group — 3.5%, p = 0.000002), the least risk of which occurred in group with the lowest fasting and postprandial glycemic values during pregnancy. Fasting glucose, and insulin levels, HOMA index, triglycerides and cholesterol, as well as monitoring fasting and postprandial glycemia for 14 days, were obtained no significant differences between the comparison groups of children (p> 0.05).

CONCLUSIONS: The lowest risks of neonatal hypoglycemia and anthropometric deviations at birth were associated with the lowest glycemia levels during pregnancy, which correspond to the criteria of the Russian clinical guidelines.

KEYWORDS: gestational diabetes; fetal programming; hyperglycemia; epigenetics, macrosomia, INTERGROWTH-21st

В 1998 г. D.J. Barker была описана теория фетального программирования, в соответствии с которой генетическая предрасположенность, факторы внешней среды и патологические состояния со стороны женщины могут оказывать влияние на формирующийся плод и предопределять нарушения здоровья ребенка в будущем [1]. Гипергликемия (ед ч) во время беременности является одним из наиболее часто встречающихся эпигенетических факторов. В настоящее время каждая шестая беременность сопровождается синдромом гипергликемии, который в 84% случаев обусловлен развитием гестацион-ного сахарного диабета (ГСД) [2, 3]. В 2012 г. в соответствии с российским национальным консенсусом были приняты новые диагностические критерии ГСД в Российской Федерации и установлены целевые цифры гликемии в течение дня у беременных женщин [4]. Следует отметить, что целевые значения глюкозы крови натощак и через 1 ч после приема пищи в соответствии с протоколом ряда международных ассоциаций различаются [2-6]. В связи с этим актуальным является вопрос воздействия гликемии разного уровня при ГСД на развитие детей в дальнейшей жизни.

ЦЕЛЬ

Дать характеристику перинатального периода, физического развития и метаболического статуса детей, рожденных у женщин с ГСД и разным уровнем контроля углеводного обмена.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведенное нами исследование было выполнено в три этапа: первая часть работы представляла собой обсервационное одноцентровое ретроспективное выборочное контролируемое исследование. Вторая и третья части являлись обсервационными одноцентровыми проспективными выборочными контролируемыми исследованиями.

Критерии соответствия

Критериями включения детей в основную группу исследованиями являлись: наличие подтвержденного ГСД у беременной женщины; рождение на 38-42-й неделе ге-стации с оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте не менее 7 баллов и на 5-й минуте не менее 8 баллов. Критериями

исключения являлись: наличие других подтвержденных прегестационных форм сахарного диабета у беременной женщины, рождение ранее 38-й и позднее 42-й недели ге-стации; оценка по шкале Апгар менее 7 баллов на 1-й минуте и менее 8 баллов на 5-й минуте; наличие хирургической или хронической соматической патологии у детей.

Условия проведения

Набор и обследование пациентов проводились на базе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» амбулаторно и в условиях стационара.

Продолжительность исследования

Исследование проводилось с мая 2017 по февраль 2020 г. Включение пациентов проводилось с момента подтверждения у беременных женщин ГСД в срок с 24-й по 28-ю неделю гестации путем проведения пе-рорального глюкозотолерантного теста. Наблюдение за детьми, рожденными у женщин с ГСД, проводилось в течение 4 лет. Анализ данных был выполнен с марта 2019 г. по февраль 2020 г. на базе кафедры детских болезней ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова».

Описание медицинского вмешательства

Данные об уровне глюкозы крови во время беременности были получены путем проведения регулярных амбулаторных приемов эндокринолога и контроля электронных дневников гликемии натощак и через 1 ч после приема пищи при самостоятельном измерении женщинами гликемии при помощи глюкометра. Данные о течении перинатального периода были получены при анализе карт медицинской информационной системы QMS, включающем соматические заболевания женщин, потенциально влияющие на здоровье плода; течение интранатального и раннего неонатального периода; антропометрические показатели новорожденных с расчетом стандартного отклонения (SDS — standart deviation score). В возрасте 6, 12 и 24 мес была выполнена антропометрия детей с расчетом SDS. В раннем неонатальном периоде, в 6, 12 и 24 мес у детей был определен уровень некоторых метаболических показателей крови. Методом многократных измерений глюкозы крови глюкоме-тром на протяжении 2 нед наблюдения была проведена оценка гликемии натощак и постпрандиально у детей в возрасте от 1 до 4 лет.

Основной исход исследования

Основной конечной точкой исследования были отклонения метаболических и антропометрических показателей детей в зависимости от наличия ГСД и гликемии женщин во время беременности.

Дополнительные исходы исследования

Связь между наличием ГСД у женщин и отклонениями течения перинатального периода.

Анализ в подгруппах

Изначально анализ был проведен в двух группах наблюдения в зависимости от наличия ГСД у женщин:

• группа ГСД — 186 женщин и детей;

• группа без ГСД (контроль) — 114 женщин и детей.

В соответствии с уровнем гликемии женщин при ГСД дети были разделены на четыре группы:

• группа 1 — дети, рожденные у женщин с гликемией натощак <5,1 ммоль/л и <7,0 ммоль/л через 1 ч после приема пищи;

• группа 2 — дети, рожденные у женщин с гликемией натощак <5,3 ммоль/л и/или <7,8 ммоль/л через 1 ч после приема пищи;

• группа 3 — дети, рожденные у женщин с гликемией натощак >5,3 ммоль/л и/или >7,8 ммоль/л через 1 ч после приема пищи;

• группа 4 — группа контроля — дети, рожденные у женщин без ГСД.

Методы регистрации исходов

На первом этапе были оценены особенности течения перинатального периода при помощи статистических программ. Показатели физического развития детей при рождении в соответствии с полом и сроком гестации с расчетом SDS были проанализированы по стандартам INTERGROWTH-21st (длина, масса, соотношение масса/ длина тела и окружность головы). Антропометрические параметры в пределах ±1 SDS оценивались как «средние», отклонения более и менее 1 SDS оценивались «выше среднего» и «ниже среднего». В возрасте 6, 12 и 24 мес выполнялась антропометрия с расчетом SDS (масса и длина тела) по стандартам Всемирной организации здравоохранения для детей в соответствии с полом и возрастом. Антропометрические параметры в пределах ±1 SDS оценивались как «средние», отклонения более и менее 1 SDS оценивались «выше среднего» и «ниже среднего». В возрасте 6, 12 и 24 мес определение уровня глюкозы плазмы натощак выполнено глюкозооксидаз-ным методом при использовании анализатора Abbott Architect 8000 (референс 3,29-5,5 ммоль/л); уровень инсулина в сыворотке крови определен иммунофер-ментным методом на анализаторе Cobas e411 (референс 17,8-173,0 пмоль/л); показатели общего холестерина (референс 0,00-5,17 ммоль/л) и триглицеридов (референс 0,00-1,69 ммоль/л) определены иммуноферментным методом при использовании анализатора Cobas Integra 400. Индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) был определен по формуле: инсулин натощак (пмоль/л) х глюкоза натощак (ммоль/л)/155. Показатель HOMA-IR считали в пределах нормы при значении менее 3,2 [7]. У детей в возрасте от 1 года до 4 лет женщин групп разного контроля гликемии при ГСД на протяжении 14 дней

был выполнен мониторинг гликемии с использованием экспресс-анализатора (глюкометр) портативного Accu-Chek Performa натощак и постпрандиально в течение дня, с последующим внесением данных в дневник самоконтроля. Контроль выполнения исследования осуществлялся посредством телефонных звонков исследователей и очных визитов.

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова», выписка из протокола №5 от 17.05.2017 г. Все участники были включены в исследование после добровольного подписания формы информированного согласия.

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с использованием пакета Microsoft Office 2013 (15.0) и программ Epi Info (Epi Info 7.2.2.16, CDC, США) и Jasp (JASP Team 2019. JASP, Version 0.9.2, Нидерланды).

Для сравнения распределения качественных признаков был использован критерий х2, для сравнения переменных в независимых выборках применялся непараметрический U-критерий Манна-Уитни, при сравнении нескольких выборок использовались ранговый дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и метод логистической регрессии. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

На первом этапе объектом исследования явились электронные карты 300 женщин и 300 доношенных новорожденных. В группу ГСД вошли данные 186 женщин и детей, в группу контроля — 114. В соответствии с уровнем гликемии женщин во время беременности были сформированы группы наблюдения и проанализированы электронные карты детей. В группу 1 были включены 50 электронных карт, в группу 2 — 90, в группу 3 — 46 и в группу 4 (контроль) — 114 карт.

На втором этапе в течение первых двух лет жизни был обследован 141 ребенок. В группу ГСД был включен 101 ребенок, в группу контроля — 40 детей.

В третьем этапе приняли участие 33 ребенка, из них к группе 1 относились 10 детей, группе 2 — 9 детей, группе 3 — 6 детей, группе 4 — 8 детей.

Основные результаты исследования

Результаты первого этапа исследования

Первым антропометрическим показателем, который был проанализирован в зависимости от наличия ГСД у женщин, явился признак макросомии новорожденных (вес более 4 кг или более 90 перцентиля для пола и гестационного возраста), статистических различий в представленности признака получено не было. Далее была проведена оценка массы, длины тела и окружности головы при помощи стандартов INTERGROWTH-21st. Достоверные различия были получены в отношении увеличения количества детей в группе ГСД с показателями массы, соотношения масса/длина тела и окружности