CC BY
46
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Сравнение вариабельности гликемии у японских пациентов с сахарным диабетом типа 1, получаюших инсулин деглудек, с пациентами, получающими инсулин гларгин, путем непрерывного мониторинга уровня глюкозы: рандомизированное перекрестное пилотное исследование
Онда Й.1, Нишимура Р.1, 2, Андо К.1, Такахаши Х.1, Тсуджино Д.1, Утсуномия К.1
Отделение диабета, нарушений метаболизма и эндокринологии, кафедра внутренних болезней, Медицинская школа Университета Йикеи, Токио, Япония
Магистратура по общественному здравоохранению, Университет Питтсбурга, Пенсильвания, США
Цель - сравнение вариабельности уровня глюкозы у пациентов с сахарным диабетом типа 1 (СД1), получающих лечение инсулином гларгином (К1а), и у пациентов, получающих лечение инсулином деглудеком (Шед), путем непрерывного мониторинга уровня глюкозы (НМГ).
Методы. 13 пациентов с СД1 были случайным образом распределены на получение Шед 1 раз в сутки с последующим лечением Ша 2 раза в сутки либо наоборот. Вариабельность уровня глюкозы оценивали путем НМГ после >4 нед лечения любым из инсулинов. Затем пациентов переводили на другой тип инсулина и оценивали вариабельность уровня глюкозы путем НМГ после >4 нед лечения.
Результаты. Общая суточная доза (ОСД) инсулина (ЕД/кг/сут) и общая суточная доза базаль-ного инсулина (ЕД/кг/сут) у пациентов, принимающих Шед, были значимо меньшими, чем при использовании Ша [среднее значение (95% доверительный интервал): 0,72 (0,61-0,83) в сравнении с 0,76 (0,64-0,88); р=0,001, 0,29 (0,22-0,36) в сравнении с 0,33 (0,26-0,40); р=0,001], хотя никаких значимых различий в 24-часовом среднем уровне глюкозы и стандартных отклонениях значений 24-часового уровня глюкозы у пациентов, получавших Шед, по сравнению с данными пациентов, получавших Ша, не выявлено. Диапазон постпрандиального возрастания уровня глюкозы после приемов пищи у пациентов во время применения Шед значимо не различался (р=0,288), но отличался при приеме К1а (р=0,033).
2
Вывод. Применение Шед 1 раз в сутки приводит не только к контролю гликемии, аналогичному наблюдаемому при применении К1а 2 раза в сутки (даже у тех пациентов, которые получали К1а до начала данного исследования), но и к значимому снижению ОСД инсулина и дозы пролонгированного (базаль-ного) инсулина.
Ключевые слова:
клиническое исследование, непрерывный мониторинг уровня глюкозы, базис-болюсная инсу-линотерапия, инсулин деглудек, инсулин гларгин, сахарный диабет типа 1
Diabetes Res Clin Pract. 2016; 120: 149-55. doi: 10.1016/j.diabres.2016.07.019.
Comparison of glycemic variability in Japanese patients with type 1 diabetes receiving insulin degludec versus insulin glargine using continuous glucose monitoring: A randomized, cross-over, pilot study
Onda Y.1, Nishimura R.11 Division of Diabetes, Metabolism and Endocrinology, Department Ando K.1, Takahashi H.1, of Internal Medicine, Jikei University School of Medicine, Tokyo,
Tsujino D.1, Utsunomiya K.1 Japan
2 Graduate School of Public Health, University of Pittsburgh, Pennsylvania, USA
Aims. To compare glucose variability in patients with type 1 diabetes (T1D) treated with insulin glargine (IGla) versus insulin degludec (IDeg) using continuous glucose monitoring (CGM).
Methods. 13 patients with T1D were randomly assigned to receive IDeg once-daily followed by IGla twice-daily or vice versa. They were evaluated for glucose variability by CGM after >4 weeks of treatment with either insulin, and then were crossed over to the other, and evaluated by CGM after >4 weeks.
Results. The total daily insulin dose (TDD) (U/kg/day) and the total daily basal insulin dose (U/kg/day) in the patients were significantly lower while taking IDeg than while taking IGla (mean [95% confidence interval] 0.72 [0.61-0.83] vs. 0.76 [0.64-0.88]; p=0.001, 0.29 [0.22-0.36] vs. 0.33 [0.26-0.40]; p=0.001), although no significant difference was noted in the patients while on IDeg versus while on IGla in 24-h mean glucose and SDs of 24-h glucose. Again, the range of postprandial glucose increase was not significantly different between the meals in the patients while taking IDeg (p=0.288) but significantly different in the patients while taking IGla (p=0.033).
Conclusions. The use of once-daily IDeg leads not only to similar glycemic control to that seen with twice-daily IGla even in those who received IGla prior to the study, but also to significant decreases in TDD and long-acting basal insulin dose.
Keywords:
clinical trial, continuous glucose monitoring, basal-bolus insulin therapy, insulin degludec, insulin glargine, type 1 diabetes
Несмотря на достижения в области лечения диабета, уровень смертности среди пациентов с сахарным диабетом типа 1 (СД1) остается выше, чем в общей популяции [1]. Ведущей причиной смерти у лиц с длительным существованием диабета является сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ) [2, 3], что позволяет сделать вывод о том, что улучшение прогноза у пациентов с СД1 может привести к защите данной группы от ССЗ.
Результаты «Исследования контроля и осложнений диабета/Эпидемиология вмешательств и осложнений» (Diabetes Control and Complications Trials/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications; DCCT/EDIC) показали, что интенсивная инсулинотерапия с использованием трех ежедневных инъекций или более либо постоянная
подкожная инфузия инсулина (ППИИ) связаны со значимым снижением наступления/прогрессирования осложнений СД [2-6]. Следует отметить, что исследование EDIC, являющееся продолжением DCCT, продемонстрировало, что интенсивная терапия инсулином у пациентов с СД1 приводит к снижению летальных и нелетальных сердечно-сосудистых исходов на протяжении продолжительного периода времени [7]. Являясь базальным инсулином, образующим часть базис-болюсной инсулинотерапии, растворимый инсулин длительного действия обеспечивает более стабильный контроль гликемии, чем инсулин средней длительности действия [8, 9].
Для двух часто используемых лекарственных форм инсулина длительного действия (инсулина гларгина и инсулина
детемира) было показано, что их эффективность не обязательно удерживается на одном уровне на протяжении всех 24 ч [10-12]. Это привело к формированию рекомендаций по использованию инсулина гларгина и инсулина детеми-ра 2 раза в сутки при их применении в рамках базис-бо-люсной терапии у пациентов с СД1, необходимой для обеспечения плоской кривой уровня поступления базального инсулина [13].
Напротив, инсулин деглудек [Des (B30) LysB29 (y-GLüNe-1пехас1есапс1юу1)-инсулин человека], недавно ставший доступным базальным инсулином ультрадлительного действия, обеспечивает стабильную эффективность снижения уровня глюкозы на протяжении 42 ч, а его период полувыведения достигает 25 ч [14] и показывает плоский профиль кривой содержания инсулина при инъекциях 1 раз в сутки [15], что связано с очень низкими колебаниями гликемии на протяжении 24 ч [16].
У пациентов с СД1 уровни глюкозы могут варьировать так сильно, что их флуктуации трудно зафиксировать, используя немногочисленные измерения уровня глюкозы в течение суток в рамках самоконтроля уровня глюкозы в крови (СКГК). В качестве следующего шага по описанию флуктуаций уровня глюкозы и оптимизации инсулиноте-рапии полезна оценка вариабельности уровня гликемии у таких пациентов путем непрерывного мониторинга уровня глюкозы (НМГ).
В предшествующем перекрестном основанном на НМГ исследовании, сравнивавшем контроль гликемии с использованием инсулина гларгина и инсулина деглудека в качестве растворимых лекарственных форм инсулина длительного действия [17], инсулин гларгин вводили в виде инъекций, как 1, так и 2 раза в сутки. Однако представляется необходимым использование инсулина гларгина постоянно в виде инъекций либо 1, либо 2 раза в сутки, чтобы обеспечить объективность сравнения инсулина гларгина и инсулина деглудека.
Поэтому было разработано и проведено перекрестное исследование по сравнению вариабельности уровня глюкозы при использовании стандартизованного введения инсулина гларгина 2 раза в сутки по сравнению с введением инсулина деглудека 1 раз в сутки в качестве базального инсулина с использованием НМГ у японских пациентов с СД1, получающих базис-болюсную инсулинотерапию.
Материал и методы
Данное перекрестное исследование было проведено в качестве пилотного исследования по сравнению введения инсулина гларгина 2 раза в сутки и инсулина деглудека 1 раз в сутки относительно вариабельности гликемии у пациентов с СД1 в рамках исследования Университета Йикеи -«Оценка базального аналога инсулина Тресиба (инсулин деглудек), нового базального аналога инсулина, в отношении (ночной) вариабельности гликемии по сравнению с существующими базальными аналогами инсулина с использованием непрерывного мониторинга уровня глюкозы в рамках базис-болюсного лечения сахарного диабета типа 1; Исследование JET1» [«Jikei-EvaLuation of the basal insuLin analogue
Tresiba (insulin degludec), a new basal insulin analogue, for (nocturnal) glycemic variability as compared to existing basal insulin analogues using continuous glucose monitoring in basal-bolus treatment for type 1 diabetes JET1 Study»].
Участники
Среди пациентов с СД1, получавших амбулаторное лечение в отделении диабета, нарушений метаболизма и эндокринологии при кафедре внутренних болезней Медицинской школы Университета Йикеи, для участия в исследовании были отобраны пациенты, которые соответствовали следующим 4 критериям: 1) они получали инсулинотерапию с частыми инъекциями инсулина в течение >12 нед и применяли в качестве болюсного инсулина аналоги инсулина; 2) уровень HbA1c [национальная программа стандартизации гликогемоглобина (National Glycohemoglobin Standardization Program - NGSP)] у них составлял >6,9%, но <9% (IFCC >52 ммоль/моль, но <75 ммоль/моль), при этом последняя наблюдавшаяся флуктуация уровня глюкозы у них оставалась в пределах 1% от их значения уровня HbA1c; 3) они также получали лечение диетотерапией;
4) они были старше 20 лет, но моложе 80 лет.
Пациенты исключались из этого исследования, если они соответствовали любому из следующих критериев, которые, как можно было предположить, влияли на вариабельность гликемии и эпизодов гипогликемии: 1) они страдали сахарным диабетом типа 2; 2) они получали перо-ральные гипогликемизирующие препараты (oral hypoglycemic agents - OHA); 3) у них имелся серьезный кетоацидоз или диабетическая кома; 4) у них имелись серьезные инфекции, они подверглись/подвергались хирургическому вмешательству или перенесли серьезное травматическое повреждение;
5) у них имелось нарушение функции печени (АСТ/АЛТ в 2,5 раза выше верхней границы нормы или наличие цирроза печени); 6) наличие у них нарушения функции почек (креатинин >1,3/1,2 мг/дл у мужчин/женщин); 7) у них имелось тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы или легких: шок, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или эмболия легочной артерии, либо любое состояние или заболевание, сопровождающееся гипоксией; 8) они находились в состоянии мальнутриции, голодания или истощения, или гипофизарной кахексии, или у них имелась дисфункция надпочечников; 9) они привычно злоупотребляли спиртными напитками; 10) они были обезвожены или у них имелись симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, связанные с риском обезвоживания, такие как диарея или рвота; 11) у них имелось злокачественное новообразование; 12) у них имелась или, вероятно, имелась аллергия к инсулину или аналогичным лекарственным препаратам; 13) они были или, вероятно, были беременными; 14) они были расценены лечащим врачом как непригодные для участия в исследовании.
Дизайн исследования
Использован дизайн неслепого перекрестного исследования; все пригодные пациенты были случайным образом распределены на получение в рамках амбулаторного лечения либо (1) инсулина деглудека с последующим лечени-
ем инсулином гларгином, либо (2) инсулина гларгина с последующим лечением инсулином деглудеком. Все пациенты в любой из групп подвергались оценке вариабельности уровня глюкозы путем НМГ после 4 нед лечения первой лекарственной формой инсулина или более, а затем переводились на другую лекарственную форму инсулина непосредственно после завершения первого цикла НГМ-оценок, после чего снова подвергались оценке вариабельности уровня глюкозы путем НГМ после 4 нед лечения или более. Были проведены анализы данных НГМ, полученных у всех пациентов на протяжении 1 ночи и 1 дня, на протяжении которых они получали 4 тестовых приема пищи (завтрак, обед и ужин в день обследования, а также ужин предыдущего дня), обеспечивающих надлежащее сравнение использованных лекарственных форм инсулина, при этом аппарат для НГМ оставляли на 3 дня или дольше, но до максимального срока 6 дней.
Была использована система НГМ Medtronic iProTM2 CGM System, сенсоры Medtronic EnliteTM (Medtronic Minimed, Нортридж, Калифорния, США) помещали в области живота, что позволяло измерять средние значения уровня глюкозы в интерстициальной жидкости и регистрировать их каждые 5 мин на протяжении до 6 дней. Все пациенты не были осведомлены о результатах этих измерений; зарегистрированные у них данные загружались при завершении обследования с помощью программного обеспечения Medtronic Care-Link iProTM. Пациенты получали инструкции измерять уровень глюкозы в капиллярной крови из пальца по меньшей мере 4 раза в день (перед каждым приемом пищи и перед отходом ко сну) и вести глюкозный дневник. Пациенты также получили инструкции продолжать вести обычную жизнь, а также прилагать усилия, чтобы их повседневная деятельность на протяжении обоих периодов НМГ была аналогичной.
Лекарственные препараты
До начала исследования все пациенты 2 раза в день получали подкожные инъекции инсулина гларгина или детемира в качестве растворимого инсулина длительного действия. Эти инъекции вводили во время завтрака и ужина у 6 пациентов, во время завтрака и перед отходом ко сну у 6 пациентов и во время обеда и перед отходом ко сну у 1 пациента, при этом средний интервал между инъекциям и составлял 13 ч 00 мин ± 1 ч 49 мин. При переходе между инсулинами инсулин гларгин вводили в той же дозе, что и перед исследованием, в то время как инсулин деглудек, как правило, вводили в меньшей на 10% дозе, чем доза инсулина длительного действия, использовавшаяся до исследования, во избежание эпизодов неожиданной гипогликемии [18].
В последующем дозу инсулина гларгина или инсулина де-глудека у каждого пациента корректировали в условиях амбулаторного лечения, обеспечивавшего сходные уровни глюкозы натощак до и после перевода между лекарственными формами инсулина при лечении, длящемся >4 нед. На протяжении каждого периода лечения доза инсулина не изменялась, если уровни глюкозы натощак находились на уровне ниже 110 мг/дл; повышалась на 2 ЕД, если уровни глюкозы натощак находились в диапазоне от 110 до 130 мг/дл; повышалась на 4 ЕД, если уровни глюкозы натощак состав-
ляли 130 мг/дл или выше; и немедленно снижалась после наступления гипогликемии. В качестве болюсного инсулина использовались те же аналоги инсулина быстрого действия, которые применялись до начала исследования, при этом дозу инсулина поддерживали как можно более близкой к дозе, применявшейся до начала исследования. Использование других противодиабетических средств в ходе исследования было запрещено, при этом также прилагались усилия для обеспечения того, чтобы доза и частота применения любых непротиводиабетических препаратов, используемых пациентами, например антигипертензивных или антидислипидемических средств, не изменялись в ходе исследования.
Приемы пищи
В дополнение к обеду в день перед началом исследования (happosai, или рагу по-китайски с белым рисом: общая калорийность 591,3 ккал; углеводы 65,1%; белки 15,9%; и жиры 19,0%) пациенты получали те же самые пищевые продукты в герметическом термостойком пакете на протяжении обоих периодов оценки НМГ, на которые приходилось 1835,3 ккал/сут: 616 ккал на завтрак (тушеный морской гребешок и цыпленок с белым рисом: углеводы 63,6%; белки 16,5%; и жиры 19,9%); 628 ккал на обед (карри из курицы с белым рисом: углеводы 69,5%; белки 15,6%; и жиры 14,9%); и 591,3 ккал на ужин (happosai, или рагу по-китайски с белым рисом: углеводы 65,1%; белки 15,9%; и жиры 19,0%).
Хотя все пациенты получили инструкции использовать ту же самую дозу инсулина для болюсного введения во время приема пищи, что и до начала исследования, им разрешалось снижать количество углеводов (белого риса), потребляемых с тестовой пищей, если оказывалось, что оно превышает количество, содержащееся в их обычной диете. В этом случае, однако, пациенты получали инструкции количественно оценивать количество несъеденного белого риса, а также не съедать одно и то же количество как во время лечения инсулином гларгином, так и во время лечения инсулином деглудеком.
Пациентов просили избегать чрезмерных физических нагрузок, внеплановых приемов пищи и употребления алкоголя, но им разрешалось принять необходимое количество глюкозы в случае наступления клинически проявляющейся гипогликемии.
Статистический анализ
Оценивавшиеся параметры включали 24-часовые средние уровни глюкозы, значения стандартного отклонения 24-часовых уровней глюкозы, площадь под кривой концентрации глюкозы (AUC) за 24 ч, среднюю амплитуду колебаний гликемии (средняя амплитуда колебаний гликемии; mean amplitude of glycemic excursions - MAGE), время пребывания в состоянии гипогликемии (<70 мг/дл) на протяжении 24-часового периода времени, время пребывания в состоянии гипергликемии (>200 мг/дл) на протяжении 24-часового периода времени, а также размах постпран-диального возрастания уровня глюкозы. Все эти параметры сравнивали у пациентов во время лечения инсулином деглудеком в сравнении с лечением инсулином гларгином
с помощью парного критерия t. Диапазон возрастания уровня глюкозы от уровня перед приемом пищи до пост-прандиального пика сравнивали после 3 приемов пищи (завтрак, обед и ужин) во время каждого периода лечения с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и апостериорного критерия Тьюки. После завершения исследования каждому пациенту разъясняли результат НМГ для лечения каждым инсулином длительного действия, после чего их просили сделать выбор между двумя использованными лекарственными формами инсулина. Полученные данные о предпочтении пациентов одного препарата другому анализировали с использованием биномиального критерия.
Все статистические анализы были выполнены путем SPSS 22.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США, www.spss.com). Для каждой фазы лечения среднее значение и 95% доверительные интервалы были рассчитаны по всем данным. Значения p<0,05 рассматривали как указывающие на статистическую значимость (двустороннюю).
Данное исследование было одобрено экспертным советом организации Медицинская школа Университета Йикеи и зарегистрировано как клиническое исследование в Реестре клинических исследований UMIN Clinical Trials Registry [19] под идентификационным номером UMIN000013817 (JET1 Study). Перед включением в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.
Результаты
Характеристики пациентов
В данное исследование были включены в общей сложности 13 пациентов [мужчины/женщины - 7/6; средний возраст - 44,9 (41,0-48,8) года; средняя продолжительность сахарного диабета - 15,5 (11,7-19,3) года]. Исходные характеристики пациентов показаны в табл. 1. Из 13 пациентов, включенных в данное исследование, до участия в исследо-
вании 12 пациентов получали инсулин гларгин и 1 - инсулин детемир. 1 пациент, исходно получавший инсулин детемир, был включен в исследование, чтобы можно было сравнивать между инсулином детемиром, инсулином гларгином и деглудеком. За исключением 1 пациента, который получал государственную финансовую помощь, все пациенты были работающими, охвачены медицинским страхованием и вели самостоятельный образ жизни.
Результаты исследования
Пациенты в данном перекрестном исследовании во время применения инсулина деглудека и во время применения инсулина гларгина значимо не отличались по уровню НЬА1с и ИМТ, составлявших 7,8 (7,4-8,2) [62 ммоль/моль (57-66)] в сравнении с 7,9% (7,5-8,3) [63 ммоль/моль (58-67)] (р=0,224) и 23,8 (22,2-25,4) в сравнении с 23,9 (22,3-25,5) кг/м2 (р=0,341) соответственно.
Также статистически значимо не различались уровни глюкозы натощак, составлявшие 97,4 (68,1-126,7) мг/дл во время применения инсулина деглудека в сравнении с 114,1 (83,5-144,7) мг/дл во время применения инсулина гларгина (р=0,367).
Однако общая суточная доза инсулина (ОСД) (ЕД/кг/сут) и общая суточная доза базального инсулина (ЕД/кг/сут) у пациентов при использовании инсулина деглудека были значимо меньшими, чем при использовании инсулина гларгина [0,72 (0,61-0,83) в сравнении с 0,76 (0,64-0,88); р=0,001, 0,29 (0,22-0,36) в сравнении с 0,33 (0,26-0,40); р=0,001, см. табл. 1], но доза болюсного инсулина в трех временных точках во время лечения инсулином деглудеком или инсулином гларгином была аналогичной (см. табл. 1).
Значимое различие средних 24-часовых уровней глюкозы при применении инсулина деглудека и инсулина гларгина отсутствовало [143,4 (128,6-158,2) в сравнении с 154,0 (132,6-175,4) мг/дл; р=0,253, табл. 2].
Также не выявлено никаких значимых различий у пациентов во время применения инсулина деглудека и инсулина
Таблица 1. Демографические характеристики пациентов и доза инсулина у пациентов, получавших инсулин деглудек в сравнении с инсулином гларгином
I Показатель 1 Всего I
Количество пациентов (женщины) 13 (6)
Возраст, годы 44,9 (41,0-48,8)
Продолжительность сахарного диабета, годы 15,5 (11,7-19,3)
инсулин деглудек 1 инсулин гларгин 1 р* I
ИМТ, кг/м2 23,8 (22,2- -25,4) 23,9 (22,3-25,5) 0,341
ИЬД1с (МвЭР) 7,8 (7,4- 8,2) 7,9 (7,5-8,3) 0,224
Общая доза инсулина, ЕД 47,5 (39,7- 55,3) 50,7 (42,4-59,0) 0,003**
Общая суточная доза инсулина, ЕД/кг/сут 0,72 (0,61- 0,83) 0,76 (0,64-0,88) 0,001**
Общая доза базального инсулина, ЕД 19,5 (14,7- 24,3) 22,3 (17,1-27,5) 0,002**
Общая суточная доза базального инсулина, ЕД/кг/сут 0,29 (0,22- 0,36) 0,33 (0,26-0,40) 0,001**
Общая доза болюсно вводимого инсулина, ЕД 28,0 (22,1- -33,9) 28,4 (22,6-34,2) 0,487
Общая суточная доза болюсно вводимого инсулина, ЕД/кг/сут 0,43 (0,33- -0,53) 0,43 (0,34-0,52) 0,722
Перед завтраком 0,14 (0,10- 0,18) 0,13 (0,09-0,17) 0,489
Перед обедом 0,13 (0,09- -0,17) 0,13 (0,09-0,17) 0,337
Перед ужином 0,16 (0,13- -0,19) 0,16 (0,13-0,19) 0,337
Примечание. Данные представлены в виде средних значений с 95% доверительными интервалами; * - данные сравнивали с использованием парного I-критерия до и после смены базального инсулина; ** - р<0,05.
Таблица 2. Параметры непрерывного мониторинга уровня глюкозы, касающиеся контроля гликемии у пациентов, получавших инсулин деглудек в сравнении с инсулином гларгином
Показатель Инсулин деглудек Инсулин гларгин р*
24-часовые средние уровни глюкозы, мг/дл 143,4 154,0 0,253
(128,6-158,2) (132,6-175,4)
24-часовая площадь под кривой концентрации глюкозы 206 614 221 814 0,257
(AUC), мг/мл/мин (185 302-227 926) (190 986-252 643)
Стандартное отклонение 24-часовых уровней глюкозы, мг/дл 67,6 (58,2-77,0) 66,0 (54,1-77,9) 0,747
Средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE) 149,2 161,0 0,396
(126,3-172,1) (131,2-190,8)
Время пребывания в состоянии гипогликемии (<70 мг/дл) 214,6 166,9 0,578
на протяжении 24 ч, мин (96,1-333,1) (68,5-265,3)
Время пребывания в состоянии гипергликемии (>200 мг/дл) 322,7 390,8 0,274
на протяжении 24 ч, мин (208,1-437,4) (241,4-540,2)
Диапазон возрастания уровня глюкозы от состояния до приема пищи к пиковым постпрандиальным уровням, мг/дл
После завтрака 130,4 г 159,2 - 0,215
(93,7-167,1) (118,4-200,0)
После обеда 120,2** ** ** 99,5 0,286
(76,1-164,3) (58,4-140,6)
После ужина 113,5 103,2 *** t* 0,656
(81,5-145,5) (70,3-136,1)
р** 0,288 0,033
Примечание. Данные представлены в виде средних значений с 95% доверительными интервалами. * - данные сравнивали с использованием парного I-критерия до и после смены базального инсулина; ** - данные сравнивали после всех 3 приемов пищи, используя однофакторный дисперсионный анализ (АЫОУА); *** - р=0,060; **** - р=0,057 (апостериорный критерий Тьюки после однофакторного дисперсионного анализа АЫОУА).
гларгина, которые бы касались параметров оценки вариабельности гликемии, т.е. стандартного отклонения 24-часовых уровней глюкозы [67,6 (58,2-77,0) в сравнении с 66,0 (54,1-77,9) мг/дл; р=0,747], и MAGE [149,2 (126,3-172,1) в сравнении с 161,0 (131,2-190,8); р=0,396] (см. табл. 2).
Кроме того, не наблюдалось значимого различия времени пребывания в состоянии гипогликемии (<70 мг/дл), гипергликемии (>200 мг/дл) или диапазона соответствующего постпрандиального повышения уровня глюкозы во время применения инсулина деглудека в сравнении с периодом применения инсулина гларгина (см. табл. 2).
При нанесении на график данных для каждой временной точки (значения средней концентрации глюкозы и их значения стандартного отклонения, при измерении с 5-минутными интервалами), видно, что, хотя диапазон постпрандиального возрастания уровня глюкозы у пациентов после завтрака был меньшим во время применения инсулина деглудека, чем во время применения инсулина гларгина (рис. 1), у пациентов во время применения инсулина деглудека в сравнении с периодом применения инсулина гларгина отсутствовали значимые различия пиковых значений уровня глюкозы после завтрака (р=0,102) или диапазона повышения уровня глюкозы после завтрака (р=0,215). Вследствие этого после коррекции по множественности, данные пациентов полученные во время применения инсулина деглудека, в сравнении с данными, полученными во время применения инсулина гларгина, сравнивались для соответствующего диапазона повышения уровня глюкозы после каждого приема пищи (завтрака, обеда и ужина). Значимые различия между приемами пищи у пациентов во время применения инсулина деглудека отсутствовали (р=0,288) (см. табл. 2), но наблю-
дались значимые различия во время применения инсулина гларгина (р=0,033) (см. табл. 2), при этом прослеживалась тенденция к большему диапазону возрастания уровня глюкозы после завтрака, чем после обеда (р=0,060) или ужина (р=0,057), у пациентов во время применения инсулина гларгина.
После рассмотрения полученных данных НМГ при завершении исследования, когда участников исследования просили сделать выбор между инсулином деглудеком
Время суток, ч
-Инсулин гларгин .......Инсулин деглудек
Рис. 1. 24-часовые вариации уровня глюкозы у пациентов, получающих инсулин деглудек и инсулин гларгин (п=13). Кривые отображают средние значения ± стандартные отклонения
и инсулином гларгином, 13 из 13 пациентов (100%) выбрали в качестве предпочтительного для них базального инсулина инсулин деглудек (р<0,001).
Обсуждение
В данном исследовании, основанном на использовании метода НМГ, было проведено сравнение вариабельности уровня глюкозы у пациентов с СД1, получавших базис-болюсную терапию инсулином деглудеком, вводившимся
1 раз в сутки, в сравнении с терапией инсулином гларгином, вводившимся 2 раза в сутки. Насколько нам известно, данное исследование представляет собой первое основанное на методе НМГ перекрестное исследование, проведенное с целью сравнения введения инсулина деглудека 1 раз в сутки и инсулина гларгина 2 раза в сутки, в отношении 24-часовой вариабельности гликемии. Когда доза инсулина была скорректирована с целью обеспечения аналогичных уровней глюкозы натощак при использовании инсулина гларгина и инсулина деглудека, доза базального инсулина длительного действия, а также ОСД были значимо ниже в случае применения инсулина деглудека 1 раз в сутки по сравнению с применением инсулина гларгина
2 раза в сутки.
Контроль гликемии во время применения инсулина деглудека значимо не отличался от контроля во время применения инсулина гларгина, позволяя сделать вывод, что применение инсулина деглудека приводит к сопоставимому контролю гликемии при его использовании в значимо меньшей дозе, чем доза инсулина гларгина.
В этом исследовании болюсно вводимая доза инсулина была аналогична дозе, использовавшейся до начала исследования, и не изменялась до или после перевода с одной на другую лекарственную форму инсулина длительного действия. Также, поскольку 12 из 13 пациентов в данном исследовании получали инсулин гларгин до начала исследования (а 1 пациент получал инсулин детемир), доза болюсно вводимого инсулина была установлена относительно дозы инсулина гларгина у большинства пациентов. Тем не менее, хотя диапазон возрастания уровня глюкозы после завтрака, обеда и ужина у пациентов во время применения инсулина деглудека значимо не различался, имелось его значимое различие во время применения инсулина гларгина, при этом у пациентов во время применения инсулина гларгина наблюдалась тенденция к большему диапазону возрастания уровня глюкозы после завтрака, чем после обеда или ужина. Учитывая, что продолжительность гипогликемии в ночное время у пациентов во время применения инсулина деглудека значимо не отличалась от продолжительности во время применения инсулина гларгина, был сделан вывод, что ослабление эффективности лекарственной формы базального инсулина длительного действия [20], а также эффективность инсулина гларгина, которая имеет тенденцию к меньшему единообразию, могут вносить вклад в возрастание уровня глюкозы во время перехода от состояния до завтрака к состоянию после завтрака.
В этом исследовании до начала исследования все пациенты в качестве растворимого инсулина длительного
действия использовали инсулин гларгин или инсулин детемир; вследствие этого на момент перевода инсулин гларгин использовался в той же дозе, которая использовалась до начала исследования, а инсулин деглудек использовался в меньшей на 10% дозе, чем доза либо инсулина гларгина, либо инсулина детемира, до начала исследования, поэтому средняя доза инсулина составила 19,6 (14,8-24,4) ЕД [0,29 (0,23-0,35) ЕД/кг/сут] (данные не представлены), что аналогично дозе, использовавшейся во время оценок НМГ, проведенных после 4 нед лечения или более [19,5 (14,7-24,3) ЕД или 0,29 (0,22-0,36) ЕД/кг/сут; р=0,817]. Эти результаты позволяют сделать вывод, что при переводе с вводимого 2 раза в сутки инсулина гларгина доза вводимого 1 раз в сутки инсулина деглудека может быть снижена, без нарушения его эффективности, на величину от 10 [21] до 20% [22], как сообщалось ранее. Действительно, доза инсулина у участников исследования после его завершения была дополнительно снижена, при этом доза инсулина деглудека была снижена статистически значимо, до 18,2 (13,1-23,3) ЕД [0,27 (0,20-0,34) ЕД/кг/сут] на момент заключительной оценки (р=0,014; данные не представлены). Таким образом, результаты нашего исследования подтвердили результаты предшествующего исследования, позволив предположить, как можно снижать дозу базального инсулина при переходе с вводимого 2 раза в сутки инсулина гларгина на вводимый 1 раз в сутки инсулин деглудек.
Это исследование характеризуется некоторыми ограничениями, поскольку представляет собой пилотное исследование с участием небольшого числа пациентов. Тем не менее пилотные исследования предоставляют ценную информацию и необходимы, чтобы можно было рассчитать статистическую мощность для будущих исследований. Несмотря на отсутствие значимого различия между инсулином деглудеком и инсулином гларгином в отношении общего контроля гликемии, результаты исследования позволяют сделать вывод, что сравнение инсулина деглудека и инсулина гларгина в большей популяции пациентов может выявить дополнительные различия некоторых гликемических параметров, таких как диапазон возрастания уровня глюкозы после завтрака и общий контроль гликемии, и может позволить коррекцию дозы не только базального, но и болюсно вводимого инсулина на протяжении более продолжительного периода времени после перехода между этими лекарственными формами. Поскольку данное исследование было проведено у амбулаторных пациентов, использовавших во время оценок НМГ тестовую пищу, им в остальных отношениях было разрешено вести обычный образ жизни, и у различных лиц принимаемая пища и продолжительность сна варьировали, что могло повлиять на результаты исследования. Именно поэтому мы планируем провести аналогичные исследования у большего числа пациентов; при этом решение о диете будет приниматься самими пациентами, чтобы результаты исследования могли лучше отражать исходы в ситуации реальной жизни.
Результаты нашего исследования демонстрируют, что применение инсулина деглудека 1 раз в сутки приводит не только к контролю гликемии, аналогичному наблюдаемо-
му при применении инсулина гларгина 2 раза в сутки, даже у тех пациентов, которые получали IGLa до данного исследования, но и к снижению ОСД и общей суточной дозы ба-зального инсулина длительного действия. Следовательно, инсулин деглудек обеспечивает пациентам преимущества снижения затрат, связанные с меньшим количеством инъекций инсулина и с меньшей требуемой дозой инсулина [23]. Это преимущество в сочетании с субъективно ощущаемой легкостью применения препарата, которую саму по себе определить количественно не так легко, могло привести к тому, что инсулин деглудек субъективно воспринимался не менее эффективным по сравнению с инсулином глар-гином и был выбран всеми пациентами в качестве предпочитаемого ими базального инсулина после завершения исследования.
Декларация интересов
Римеи Нишимура участвовал в бюро докладчиков/консультативных советах компаний «AsteLLas», «Astra Zeneca», «Boehringer Ingelheim», «Daiichi-Sankyo», «ELi LiLLy», «Johnson&Johnson», «Kissei», «Kowa», «Medtronic», «Novo Nordisk», «Ono», «Sanofi», «Taisho», «Takeda» и «Tanabe-Mitsubishi», а также служил консультантом для компаний «Abbott», «Boehringer IngeLheim», «ELi LiLLy» и «Taisho». Кийотака Андо (Kiyotaka Ando) участвовал в бюро докладчиков/консультативных советах компаний «Novo Nordisk» и «Sanofi». Дайсуке Тсуджино участвовал в бюро доклад-
чиков/консультативных советах компании Novo Nordisk и получал поддержку исследований от компаний «Boehringer IngeLheim» и «Takeda». Казунори Утсуномия получал поддержку исследований от компаний «Kowa», «Kyowa Kirin», «MSD», «Ono» и «Tanabe-Mitsubishi», а также участвовал в бюро докладчиков/консультативных советах компаний «AsteLLas», «Astra Zeneca», «Kowa», «MSD», «Novo Nordisk» и «Sanofi». Остальные авторы заявили об отсутствии у них каких-либо конфликтов интересов, подлежащих декларации.
Вклад авторов
Йошико Онда, Даисуке Тсуджино, Кийотака Андо и Римеи Нишимура участвовали в разработке исследования. Йошико Онда, Хироши Такахаши, Даисуке Тсуджино, Кийотака Андо и Римеи Нишимура участвовали в координации исследования. Йошико Онда проведен анализ данных и написана рукопись. Римеи Нишимура проведены организация исследования, проверка и редактура рукописи. Казунори Утсуномия проведена проверка рукописи. Все авторы утвердили окончательный вариант рукописи.
Благодарности
Данное исследование выполнено при поддержке гранта от Японского диабетологического фонда (Japan Diabetes Foundation). Авторы хотели бы особо поблагодарить всех участников исследования, а также г-на Кимие Шида (Kimie Shida) за помощь в работе с данными.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Нишимура Римеи (ЖвМтига №те1*) - сотрудник отделения диабета, нарушений метаболизма и эндокринологии кафедры внутренних болезней Медицинской школы Университета Йикеи, Токио, Япония Е-шай: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Jorgensen M.E., Almdal T.P., Carstensen B. Time trends in mortality rates in type 1 diabetes from 2002 to 2011. Diabetologia. 2013; 56: 2401-4.
2. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993; 329: 977-86.
3. Adverse events and their association with treatment regimens in the diabetes control and complications trial. Diabetes Care. 1995; 18: 1415-27.
4. Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. N Engl J Med. 2000; 342: 381-9.
5. Effect of intensive therapy on the microvascular complications of type 1 diabetes mellitus. JAMA. 2002; 287: 2563-9.
6. Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy: the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study. JAMA. 2003; 290: 2159-67.
7. Nathan D.M., Cleary P.A., Backlund J.Y., Genuth S.M., et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005; 353: 2643-53.
8. Lepore M., Pampanelli S., Fanelli C., Porcellati F., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes. 2000; 49: 2142-8.
9. Schober E., Schoenle E., Van Dyk J., Wernicke-Panten K. Comparative trial between insulin glargine and NPH insulin in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2001; 24: 2005-6.
10. Klein O., Lynge J., Endahl L., Damholt B., et al. Albumin-bound basal insulin analogues (insulin detemir and NN344): comparable time-action profiles but less variability than insulin glargine in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2007; 9: 290-9.
11. Garg S.K., Gottlieb P.A., Hisatomi M.E., D'Souza A., et al. Improved glycemic control without an increase in severe hypoglycemic episodes in intensively treated patients with type 1 diabetes receiving morning, evening, or split dose insulin glargine. Diabetes Res Clin Pract. 2004; 66: 49-56.
12. Heise T., Nosek L., Ronn B.B., Endahl L., et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and
insulin giargine in people with type 1 diabetes. Diabetes. 2004; 53: 1614-20.
13. Devries J.H., Nattrass M., Pieber T.R. Refining basal insulin therapy: what have we learned in the age of analogues? Diabetes Metab Res Rev. 2007; 23: 441-54.
14. Jonassen I., Haveiund S., Hoeg-Jensen T., Steensgaard D.B., et ai. Design of the novel protraction mechanism of insulin degiudec, an uitra-iong-acting basal insulin. Pharm Res. 2012; 29: 2104-14.
15. Gough S.C., Harris S., Woo V., Davies M. Insulin degiudec: overview of a novel ultra long-acting basal insulin. Diabetes Obes Metab. 2013; 15: 301-9.
16. Heise T., Hermanski L., Nosek L., Feidman A., et ai. Insulin degiudec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin giargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2012; 14: 859-64.
17. Komuro M., Inoue G., Tabata M., Yamada Y., et ai. Insulin degiudec requires lower bolus insulin doses than does insulin giargine in Japanese diabetic patients with insulin-dependent state. J Diabetes Sci Technoi. 2014.
18. Heller S., Buse J., Fisher M., Garg S., et ai. Insulin degiudec, an uitra-iongacting basal insulin, versus insulin giargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012; 379: 1489-97.
19. UMIN Clinical Trials Registry.
20. King A.B., Clark D., Wolfe G.S. Contribution of the dawn phenomenon to the fasting and postbreakfast hyperglycemia in type 1 diabetes treated with once-nightly insulin giargine. Endocr Pract. 2012; 18: 558-62.
21. Tosaka Y., Kanazawa A., Ikeda F., Iida M., et ai. Switching from twice-daily basal insulin injections to once-daily insulin degiudec injection for basal-bolus insulin regimen in japanese patients with type 1 diabetes: a pilot study. Int J Endocrinol. 2015; 2015: 176261.
22. Yamamoto C., Miyoshi H., Fujiwara Y., Kameda R., et ai. Degiudec is superior to giargine in terms of daily giycemic variability in people with type 1 diabetes meiiitus. Endocr J. 2016; 63: 53-60.
23. Evans M., Woiden M., Gundgaard J., Chubb B., et ai. Cost-effectiveness of insulin degiudec compared with insulin giargine in a basal-bolus regimen in patients with type 1 diabetes meliitus in the UK. J Med Econ. 2015; 18: 56-68.
