CC BY
50
UOT 544.23.02/.03
POLÍAKRÍL TUR§USU 9SASLI HÍDROGEL9 DOKSORUBÍSÍNÍN ÍMMOBÍLÍZa OLUNMASI V9 §Í§M9 QABÍLÍYY9TÍNÍN 0YR9NÍLM9SÍ
S.M.Mammadova, §.Z.Tapdiqov, S.F.Hümbatova, S.F.Safaraliyeva, M.X.Hasanova, N.A.Zeynalov
AMEA akad.M.Nagiyev ad. Kataliz vd Qeyri-üzvi Kimya institutu, AZ1143, Baki §. H.Cavidpr. 113, e-mail: [email protected]
Bu i§ bioloji aktiv madddldrin daxil edilmdsi vd ndzardtli azad olmasi qabiliyydtind malik olan polimer da§iyicinin sintezind hdsr olunmu§dur. Orta molekul kütldsi 230 kDa olan poliakril tur§usu dsasinda 5, 10, 15 vd 20% (kütld) nisbdtldrindd N,N'-metilen-bis-akrilamidld ultrabdnöv§dyi §üa vasitdsild tikilmdsinddn polyar mühitdd yüksdk §i§md qabiliyydtind malik torvari polimerldr sintez olunmu§dur vd onlarin müxtdlif qatiliqli §dkdr vd fizioloji (0.9% NaCl) mdhlullarda §i§md ddrdcdldri öyrdnilmi§dir. Alinmi§ hidrogelld doksorubisin hidroxloridin su mühitinddn absorbsiyasi öyrdnilmi§dir. Müdyydn olunmu§dur ki, sintez olunmu§ hidrogel yüksdk sorbsiya qabiliyydtind malikdir. Bu tddqiqatin ndticdldri yeni sinif nanomateriallarin inki§afnda xüsusi dhdmiyydt da§iyir, eldcd dd nanopolimerldr dsasinda terapevtik vd diaqnostik molekullarin xdrgdng §i§ldrind ünvanli gatdirilmasinda funksional sistemldrin yaradilmasi ügün ba§lica rol oynayir.
Agar sözlw. poliakril tur§usu, metilen-bis-akrilamid, doksorubisin, garpaz tikilmd, hidrogel, §i§md ddrdcdsi, sorbsiya ddrdcdsi
1. Giri§
Tabii toxumalar kimi yum§aq xüsusiyyatlara malik olan hidrogellar bioloji tatbiqlar ü9ün 9ox istifada olunan materiallardir. Bioloji cahatdan par9alanan hidrogellarin alava üstünlüklari ondan ibaratdir ki, sulu mühitda parcalanirlar va belalikla da istifada müddati bitdikdan sonra bu hidrogellari su mühitindan tamizlamaya ehtiyac qalmir. Hidrogellar suda yax§i §i§an, lakin hall olmayan Ü9 öl9ülü polimer torlardir [1-3]. Xüsusila, mühitin pH-i, temperatur va ion konsentrasiyasi kimi xarici amillarin tasiri naticasinda hacmlari dayi§ilan hidrogellar 90X geni§ öyranilmi§dir. Bela "agilli" hidrogellar biotibb va biotexnologiya [4], o cümladan yum§aq kontakt linzalar [5], fermentlar va zülallarin immobilizasiyasinda [6], antitel va antigenlarin [7] va darmanlarin da§inmasi ü9ün matrislarin [8-12] alinmasinda geni§ tatbiq sahasi tapmi§dir. Bu hidrogellarin xüsusiyyati onlarin atraf mühita, darmanlarin yüklama artimina cavab verma qabiliyyati va mada-bagirsaq traktinda oldugu kimi ekoloji §araitin qorunmasini tamin etmakdir [13]. Bununla alaqadar olaraq qiciqlandiricilar, darman maddalarinin konkret hissalara (masalan, yogun bagirsagin darman da§inma
sistemi) da§inmasini tamin etmak ü9ün, mühita hassas hidrogellara faydali ola bilar. Bu hidrogellarin adi hidrogellardan farqlanan digar mühüm üstünlüyü aktiv tarkib hissasinin orqan va ya toxumalarda uzun müddat qalmasidir [14-18].
Bundan ba§qa antibakterial polimerlar da hal-hazirda aktualdir. Onlar polimer biosidlar kimi da qeyd olunurlar. Müayyan edilmi§dir ki, polimer zancirinin tarkibindaki alkil fraqmentlarin uzunlugu va faza qurulu§u onun antibakterial aktivliyina tasir edir. Ümumiyyatla naticalar göstarir ki, alkil qruplari 9oxaldiqca polimer daha yüksak aktivlik göstarir. Bu tasiri iki cür izah etmak olar. Birincisi uzun zancirlarin bakteriyanin hüceyra divari va sitoplazma membrani ila adsorbsiya qabiliyyatli daha 9ox aktiv masamalari var. ikincisi uzun zancirlarin aqreqasiya formasi qisa zancirlardan farqlanir ki, bu da adsorbsiyanin daha yax§i formada ba§ vermasini tamin edir [19-21].
Darman maddalari arasinda tibbda va biotexnologiyada xüsusi ahamiyyata malik olan preparatlardan biri da antibiotiklardir. Antibiotiklarin qeyri-adiliyi onunla baglidir ki, digar darman vasitalarindan farqli olaraq
onlarin hadaf reseptoru insan toxumasinda deyil, mikroorqanizm hüceyralarinda yerlaçir. Bundan baçqa antibiotikin aktivliyi hamiçalik deyil, vaxt keçdikca azalir [22,23]. Bu nöqteyi-nazardan antibiotiklari xüsusila da çiçaleyhina istifada olunan preparatlari polimer materiallara barkitmakla onlarin kiçik qatiliqlarinda daha uzun müddatli tasirina malik kompozitlarinin alinmasi hazirda dünya biokimyaçilarinin diqqat markazindadir [2426].
Bu sahaya aid araçdirmalar göstarir ki, novokain, insulin, penisillin, tetratsiklin, ofloksasin, eremomisin va s. antibiotiklarin poli-N-vinilpirrolidon, polivinil spirti, dekstran va s. kimi polimerlarla, hatta kimyavi rabita olmadan bela qariçiq halinda orqanizma daxil edilmasi onlarin tasir müddatini artirir, toksikliyini isa azaldir [27,28].
Antibiotiklarin polimer töramalarinin alinmasinda iki istiqamati qeyd etmak lazimdir: polimer duzlarin sintezi va antibiotiklarin polimer zancirila kovalent rabita ila birlaçmasi naticasinda "poli-
antibiotik"-larin alinmasi [23]. Masalan, o-suksinin xitozan ila poliuron turçularinin calaq sopolimerlarina doksorubisinin barkidilma-sindan 50 nm ôlçûlû polimer mitsellalar alinmiçdir. Bu zaman 73-74% enkapsullaçma effektivliyi müayyan olunmuçdur [26,29].
Malumdur ki, doksorubisin hidroxlorid qan xarçangi kimya terapiyasinda istifada olunan antratsiklik halqaya malik yüksak effektli anti-neoplastik preparatdir. Bir neça kardiotoksiki, alopesiya, qusma, stomatit kimi alava tasirlarin olmasina baxmayaraq tibbda geniç istifada olunur. Bu baximdan doksorubisinin alava tasirlarini azaltmaq ûçûn müxtalif polimer materiallar vasitasila enkapsullaçdirilmasi tadqiqatçilarin bu günda diqqat markazindadir.
Taqdim olunan içda poliakril turçusu (PAT) asasinda sintez edilmiç hidrogelin tikici agentin müxtalif kütla nisbatlarinda alinmiç torvari polimerin çiçma xassalari, hidrogela immobiliza olunmuç doksorubisinin sorbsiya qabiliyyati ôyranilmiçdir.
2. TacRÜBí Hissa
2.1. Materiallar
PAT 90% kimyavi tamizliya malik olub ortamolekul kütlasi 230 kDa-dur va Fluka firmasindan alinmi§dir Tikici agent kimi istifada edilan N,N'-metilen-bis-akrilamid (MBAA) Sigma-Aldric tarafindan tachiz olunmuçdur va har iki reaktiv tacrübalarda tamizlanmadan istifada olunmuçdur. Doksorubisin hidroxlorid (DOK)-kodu ATX L01DB01 israilin TEVA Farmaseptik Sanaye firmasindan alinmiçdir. Mahlullarin hazirlanmasi ûçûn istifada olunan deionla§mi§ su, PAT-nu çôkdûrmak ûçûn dietilefiri va buffer mahlullari ûçûn analitik kimyavi tamiz NH4OH, CH3COONH4, KOH Aldriç firmasinin mahsullaridir. i§da bidistilla suyundan istifada olunmuçdur.
2.2. Metodlar
2.2.1. Hidrogellarin hazirlanmasi
100 mq PAT 50 ml etanolda tam hall edilir. Polimerin kütlasinin 5; 10; 15 va 20 % miqdarinda tikici reagent - MBAA etanolda hall edilib mahlula alava edilir va tam hall
olana qadar qari§dirihr. Homogen system amalagaldikdan sonra mahlul Petri qabina tokülür. Adi atmosfer tazyiqinda mahlul halledicidan azad edildikdan sonra nazik plyonkaya UB §üa vasitasila 6 saat müddatinda fasilasiz tasir edilir. Lampa ila nümunalar arasi masafa 30 sm ta§kil edir va termometrla temperatura (303 K) nazarat etmakla masafa tanzimlanir. §üalanmadan sonra nümunalar avvalca deionla§mi§ su va etil spirtiila iki-ü9 dafa yuyulmaqla ham polimerin, ham da tikici reagentin tikilma prosesinda i§tirak etmayan hissalarindan tamizlanir. Nümunalar adi atmosfer tazyiqinda 313-323 K-da qurudulur va sabit 9akiya gatirilir [4].
2.2.2. Qurulu§ analiztari
Poliakril tur§usu va PAT asasinda sintez olunmu§ hidrogellarin funksional qruplari SHIMADZU IR Furye 9evrilmaya malik infraqirmizi (FTÍR) spektroskopiya üsulu vasitasila tatqiq olunmu§dur. FTÍR spektrlar KBr disklari vasitasila alinmi§dir va 4000-400 cm-1spektr araliqda 9akilmi§dir. PAT asasli
KiMYA PROBLEMLaRi № 4 2016
hydrogel va DOK arasinda funksional qruplarin qarçiliqli tasir formasini müayyan etmak ûçûn ultra-banöv§ayi (UB) (SHIMADZU IR-affinity) spektroskopiya ûsulundan istifada olunmuçdur.
2.2.3. Çi$ma daracasinin tayini va absorbsiya tacrübalari
Tikilmi§ hidrogel nümunalari taxminan 30 mq ölçüda disk formasinda fraqmentlara ayrilir va daqiq çakilir. Bu fraqmentlar bûkslara yerlaçdirilir, har birina 10 ml müxtalif pH-i olan mahlullar alava edilir va 310 K-da termostatik vannada saxlanilir. pH 1 va 2 mahlullari müxtalif konsentrasiyali HCl mahlullarindan, pH=3^10 ammonium asetat buffer mahlullari va pH 11 va 12 mahlullari KOH-in müxtalif qatiliqli mahlullarindan bidistilla olunmuç su vasitasila hazirlanir. Adsorbsiya olunan suyun miqdari (W) müxtalif vaxtlarda saliqa ila nümunanin sathi filtr kagizi vasitasila silinarak, nümunanin kütlasinin artmasinin ölçülmasi yolu ila hesablanmiçdir. Qurudulmuç hidrogellar çakilir va bidistilla olunmuç suda §i§maya qoyulur. §i§ma daracasi (W) açagidaki ifada ila hesablanir: w —w,
w = w yv d x100% wd
3. N9TÉC9L
Burada Wd nümunanin quru 9akisi, Ww isa §i§madan sonraki 9akisidir.
Bundan ba§qa PAT asasli hidrogel ila DOK-nin müxtalif pH-larda, fizioloji va qlükoza mahlullarinda sorbsiyasi aparilmi§dir: MBAA-in 5, 10, 15 va 20% (kütla) nisbatinda tikilmasindan alinan gellardan 0.5 mq-i 10 ml deionla§mi§ suda 24 saat saxlanilir. Sonra 5 ml uygun K10 pH-li mahlullar alava edib 30 daqiqa saxladiqdan sonra üzarlarina 1 ml *10" mol/l qatiliqli DOK alava edib yenidan 24 saat qapali halda qaranliq yerda saxlanilir. Sonra mahlul süzülür, filtratda qalan antibiotikin qatiligi 380-700 nm sahasinda optiki sixligini (UV-VIS 1800, SHIMADZU) avvalcadan qurulmu§ daracali qrafik ila muqayisa etmakla sorbsiyadan sonraki qatiliq müayyan edilir. Qatiliqlar farqina asasan DOK-nin sorbsiya daracasi hesablanilir [30].
SD = x 100%
^baf
Burada, Cba§. va Cson uygun olaraq DOK-nin sorbsiyadan avval va sonraki qatiliqlaridir.
iN MÜZAKiRaSi
PAT-nun MBAA ila tikilma prosesinin mexanizmini müayyanla§dirmak ^ün ilkin maddalarin va tikilmi§ polimerin FTiR-spektroskopiya üsulu ila tadqiqati aparilmiçdir. PAT makromolekulundaki funksional qruplara aid olan udulma zolaqlarinin qiymatinin
dayi§masina asasan tikilma prosesinin ehtimal olunan mexanizmi müayyanla§dirilmi§dir. Bela ki, PAT-nun FTiR spektrinda >CH2, -CH, >C=O, -OH funksional qruplarina uygun olan 1430, 1230, 1638 va 3345 sm-1 tezlikli udulma zolaqlari mü§ahida olunur (§akil 1).
Çakil 1. PAT (a) va 10% MBAA ila tikilmi§ PAT asasli hidrogelin (b) iQ spektrlari
Hidrogellarin §i§ma daracalarinin tadqiqi müxtalif qatiliqli qlükoza va fizioloji zamani prosesin zamandan asili olaraq mahlullarda da (0.9%-li NaCl) tadqiqi vacib
masalalardandir. Bu maqsadla PAT-nun 10% MBAA ila tikilmasindan alinmi§ hidrogelin qlükoza va fizioloji mahlulda §i§ma daracalarinin zamandan asililigi óyranilmi§dir (cadval 1).
Müayyan olunmu§dur ki, mühitin ion gücü dayi§dikda gelin §i§ma daracasi da dayi§ir. Sarbast su molekullari ila müqayisada gelin fizioloji mahlulda vahid zaman müddatinda §i§ma daracasinin qiymatinin a§agi olmasi (t=24 saat, %) duzun suda dissosiasiyasi naticasinda amala galan Na+ va Cl- hidratlarinin nüfuz etmasi ila alaqadardir. Cadval 1-dan góründüyü kimi 0.9%-li NaCl mahlulunda tikici reagentin miqdari 5%-dan
20%-a qadar artdiqda hidrogelin §i§ma daracasi 128%-dan 219%-a qadar artir. Malumdur ki, NaCl-un suda dissosiasiyasi naticasinda Na+ va Cl- ionlari su dipollari ila ahata olunaraq hidratlar amala gatirirlar. Bu noqteyi-nazardan MBAA-in miqdari artdiqca §i§ma daracasinda 80-90% farqin yaranmasi hidrogel tarkibinda tikici reagenta maxsus >C=O va -NH- kimi polyar funksional qruplarin miqdarinin artmasi ila baglidir va naticada funksional qruplar ila hidratla§mi§ Na+ va Cl- ionlari arasinda qar§iliqli cazb etma nisbatan 9oxalir. Bu isa polimer matrisanin tarkibindaki funksional qruplarin tabiati ila bilavasita baglidir.
Cadval 1. Poliakril tur§usu asasli gelin fizioloji va müxtalif qatiliqli §akar mahlullarinda §i§ma daracasinin tikici reagentin %-la miqdarindan asililiginin qiymatlari
Tikici agentin kütlasi % 0.9% NaCl 0.1% C6H12O6 1% C6H12O6 10% C6H12O6
5 128 145 234 208
10 172 199 267 212
15 185 298 364 314
20 219 238 294 275
Bununla yana§i müxtalif faiz qatiliqli qlükoza mahlullarinda (0.1, 1 va 10%) §i§ma daracalarini müqayisa etdikda müayyan edilmi§dir ki, PAT-nun MBAA ila tikilmasinda tikici reagentin miqdari artdiqca amala galan hidrogellarin eyni kütla miqdarlari 1%-li C6H12O6 mahlulunda yuxari §i§ma daracasina malik olur. Ancaq bu qiymat su va pH buferlarinda olan §i§ma daracalarinin qiymatindan 2-3 dafa azdir. Qlükozanin yüksak qatiliqlarinda §i§ma daracasinin az olmasi onun qeyri-elektrolit olmasidir. £ünki bu zaman polielektrolit olan hidrogelin funksional qruplari ila mühit arasinda elektrostatik qar§iliqli tasir ba§ vermir. Ham9inin qlükozanin suda molekulyar formada amala gatirdiyi kristalhidratlarin ól9ülarinin hidrogelin masamalarinin ól9ülarindan dafalarla 9ox olmasi da diffuziya prosesini 9atinla§dirir. MBAA-in miqdari artdiqca §i§ma daracasinin artmasi gelin tarkibinda absorbsiya yarada bilan funksional qruplarin miqdarinin artmasi ila alaqadardir.
Bundan ba§qa fizioloji va qlükoza mahlullarinda §i§ma daracalarini müqayisa
etdikda üzvi madda i§tirakinda §i§ma daracasinin 9ox oldugu górünür. Bunu hamin maddalarin tabiati va qurulu§u ila alaqalandirmak olar. Bela ki, qlükozanin tarkibinda be§ -OH (hidroksil) va bir -CHO (aldehid) funksional qrupu oldugunu nazara alsaq hidrogelin tarkibindaki >C=O, -NH-,
-COOH va -OH qruplari ila nisbatan daha 9ox sayda hidrogen rabitasinin yaranmasi ila izah etmak olar.
Malumdur ki, sulu mahlullardan absorbentin üzvi va qeyri-üzvi ionlari sorbsiya etmasina tasir edan ba§lica faktor mühitin pH-dir. £ünki mahlulda olan H+ va OH- ionlari absorbentin ba§qa sózla hidrogelin sathinin va hacminin yüklanmasina, yani ionla§masina sabab olur ki, bu da sorbatin sorbsiya daracasina va hidrogelin sorbsiya tutumuna bilavasita tasir góstarir [20]. Bu nóqteyi nazardan PAT-nun müxtalif % (kütla) miqdar MBAA ila tikilmasindan alinan hidrogellarin statik §araitda DOK ila pH=K10 intervalinda 24 saat arzinda (qapali qabda, qaranliq)
sorbsiyasi aparilmi§ va naticalar cadval 2-da verilmi§dir.
Cadval 2. 5^20% nisbatlarinda MBAA ila tikilmiç PAT asasli gelin DOK-a göra sorbsiya daracasinin mühitin pH-dan asililiq qiymatlari. m=0.5 qr, T=293 K, V=15 ml, Cdok=1x10"2 mq/l
pH Sorbsiya daracasi, %
5% MBAA 10% MBAA 15% MBAA 20% MBAA
1 4.26 9.78 6.27 4.52
2 9.34 21.67 14.36 10.27
3 22.41 36.27 29.42 21.76
4 31.64 42.18 36.82 3241
5 43.16 51.76 48.56 42.63
6 65.76 74.62 70.24 54.82
7 73.46 81.74 78.32 70.46
8 84.26 88.24 85.22 79.16
9 78.36 84.36 81.42 72.86
10 60.24 74.42 68.23 62.74
Cadval 2-dan göründüyü kimi mühitin pH-i artdiqca bütün nümunalarda sorbsiya daracasi 60-70%-a qadar artir. Tur§ mühitlarda (pH<4) hidrogelin tarkibindaki aktiv funksional qruplarin (>C=O, -OH va -NH-) protonlaçmasi ba§ verir. Ham hidrogelin, ham da DOK-nin eyni yüklü olmasi onlarin elektrostatik qar§ila§masini tamin eda bilmir. Hamçinin a§agi pH-larda hidrogelin §i§ma daracasinin az olmasi antibiotik molekulunun hidrogelin daxili masamalarina nüfuz etmasina maneçilik töradir. Mühitin pH-i qalaviya dogru getdikca hidrogelin sathinin deprotonlaçmasi va aksina olaraq manfi yüklanmasi müsbat yüklü DOK molekulunun asanliqla sorbsiya olunmasina sabab olur. Bu zaman sorbsiya daracasinin artmasina digar tarafdan qalavi mühitda hidrogelin yüksak §i§ma formasina keçmasi da kömaklik göstarir.
Eyni zamanda müayyan olunmuçdur ki, bütün pH-larda hidrogelin tarkibinda tikici reagentin miqdari dayiçdikca sorbsiya daracasi da dayiçir. Müayyan olunmuçdur ki, PAT-nun 10% MBAA ila tikilmasindan alinan hidrogel
pH=8-da DOK-ni maksimum sorbsiya edir. Bu hamin pH-da ham hidrogelin yüksak §i§ma daracasina (600%) va götürülan DOK-nin baçlangic qatiliginin qiymati ila alaqadardir. Çûnki pH=8-da istifada olunan qatiliq qiymatinda sorbsiya tarazliginin yaranmasi hidrogelin sathinin hamin qatiliq qiymati ila daha optimal yüklanma daracasi ila bilavasita baglidir. pH=9-dan sonra hidrogelin §i§ma daracasinin artmasina baxmayaraq DOK-nin sorbsiya daracasi azalir. Bu isa daha çox qalavi mühitda antibiotikin sathinin yüksüzla§masi va naticada hidrofilliyinin azalmasina sabab olur [21].
DOK molekulu ila PAT asasli gel arasinda qarçiliqli kimyavi alaqanin tipini müayyan etmak maqsadila ham baçlangic maddalarin, ham da komplekslarin quruluçu iQ spektroskopiya üsulu ila identifikasiya olunmuçdur (§akil 2). DOK molekulu, MBAA va polimer makromolekulunun quruluçuna baxsaq tarkibda aktiv funksional qruplarin miqdarinin yetarinca oldugunu göra bilarik:
Adsorbsiya
fa
fa
ï*r
On
¡3
5 i о
CD
4/3
sr.
N>
H
>
H
<
<u >
H ö О Я
ÏV О
3
43
о
N.
5" 5"
4 н
(Я
43 О
<U 2.
О g
3548,86 3628,93
3608.33/""
1684.57 1748.90 1734.28
1570,22 1663,00 1653 82 1647,39 1636,47^7,36"
402,27
ÏV
Adsorbsiya
3675,30 3669,56 3648,58
3587
1180,62
1458,
maksimum mü§ahida olunur. 485 va 525 nm-da isa nisbatan iki kiçik udulmalar tayin olunur. PAT-DOK kompleksinin FTiR spektrinda ham polimera, ham da tikici reagenta maxsus funksional qruplarin udulma zolaqlarinda kimyavi sürü§malar ba§ verir. Antibiotikin miqdari hidrogel tarkibinda 2%-dan az olduguna göra DOK-na maxsus funksional qruplari FTiR spektrda izlamak olmur. Yalniz PAT va MBAA-a aid udulma zolaqlarinin kimyavi sürü§malarina göra absorbsiyada hansi funksional qruplarin aktiv
i§tirak etdiyini müayyan etmak olar. Bela ki, PAT va MBAA-in tarkibindaki >C=O, -OH, -NH-, -CO-NH qruplarina xarakterik udulma zolaqlarinin 1670, 1428, 1635, 3340 sm-1 sahasinda kimyavi sürü§masi ba§ verir. Göstarilmi§dir ki, kimyavi sürü§malar arasindaki farqin az olmasi DOK-nin sorbsiya olunaraq PAT ila kovalent rabita hesabina deyil, asasan hidrogen rabitasi va elektrostatik qarçiliqli tasir qüvvalari hesabina kompleks amala gatirir.
4. N9Tiœ
Orta molekul kütlasi 230 kDa PAT-un 5-20 % (kütla) nisbatlarinda MBAA-la ultrabanöv§ayi §üa içtirakinda tikilmasindan suda, fizioloji va müxtalif qatiliqli qlükoza mahlullarinda §i§a bilan hidrogellar sintez olunmuçdur. Alinmiç hidrogellarin quruluçlari fiziki tadqiqat üsullari ila öyranilmi§dir. Otaq
temperaturunda 24 saat statik çaraitda DOK-nin sorbsiya daracasi 88% taçkil edir. Bunlari nazara alaraq, qeyd etmak lazimdir ki, PAT asasli hidrogellardan bioloji aktiv birlaçmalarin immobiliza olunmasi va uzun müddatli tasira malik kompleks birlaçmalarin alinmasinda istifada etmak olar.
REFERENCES
1. Prashant P.K., Vivek B.R., Deepashree N.D., Pranav P.P. Hydrogels as a drug delivery system and applications: a review. Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2012, no. 4, pp. 1-7.
2. Peppas N.A., Bures P., Leobandung W., Ichikawa H. Hydrogels in pharmaceutical formulations. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000, no. 50. pp. 27-46.
3. Lutolf M.P. Biomaterials: Spotlight on hydrogels. Nat.Mater. 2009, № 8, pp. 451-453.
4. Das N., Bera T. Mukherjee A. Biomaterial hydrogels for different biomedical applications. Int. J. Pharm. Bio. Sci. 2012, no. 3, pp. 586-595.
5. Oh J.K. Engineering of nanometer-sized cross-linked hydrogels for biomedical applications. Can. J. Chem. 2010, no. 3, pp.173-184.
6. Slaughter B.V., Khurshid S.S., Fisher O.Z., Khademhosseini A., Peppas N.A. Hydrogels in regenerative medicine. Adv. Mater. 2009, no. 21, pp. 33073329.
7. Lin C.C., Anseth K.S. PEG hydrogels for the controlled release of biomolecules in regenerative medicine. Pharm. Res. 2009, no. 26, pp. 631-643.
8. Hunt N.C., Grover L.M. Cell encapsulation using biopolymer gels for regenerative medicine. Biotechnol. Lett. 2010, no. 32, pp. 733-742.
9. Ulijn R.V., Bibi N., Jayawarna V. et al. Bioresponsive hydrogels. Mater. Today. 2007, no. 10, pp. 40-48.
10. Tapdigov Sh.Z., Mammadova S.M., Zeynalov N.A. Spectroscopic Investigated Interaction between Silver Nanocomposites Based of Poly-N-Vinylpyrrolidone and Doxorubicin for Drug Delivering. J. Chemistry & Chemical Engineering. 2014, no. 8, pp. 800-804.
11. Yang F., Williams C.G., Wang D., Lee H., Manson P.N., Elisseeff J. The effect of incorporating RGD adhesive peptide in polyethylene glycol diacrylate hydrogel on osteogenesis of bone marrow stromal cells . Biomaterials. 2005, no. 26, pp. 5991-5998.
12. Zeynalov N.A., Babayeva D.T., Nasiyyati E.F., Humbatova S.F. Copolymerization of N-vinylpyrro-lidone with N,N-methylen-bis-acrylamide:properties and Structure. American Journal of Polymer Science. 2015, no. 1, pp. 18-23.
13. Minhas M., Ahmad M., Ali L. and Sohail M. Synthesis of chemically cross-linked polyvinyl alcohol-co-poly (methacrylic acid) hydrogels by copolymerization; a potential graft-polymeric carrier for oral delivery of 5-fluo-rouracil DARU. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2013, no. 21, pp. 44.
14. Benamer S., Mahlous M., Boukrif A., Mansouri B., Youcef S.L. Synthesis and characterisation of hydrogels based on poly(vinyl pyrrolidone). Nucl.Instrum. Methods Phys. Res. 2006, no. 248, pp. 284-290.
15. Thomas V., Yallapu M.M., Sreedhar B., Bajpai S.K. A versatile strategy to fabricate hydrogel-silver nanocompo-sites and investigation of their antimicrobial activity. J. Colloid. Interface Sci. 2007, no. 315, pp. 389-395.
16. Krishna Rao K.S.V., Vijaya Kumar N.B., Subha M.C.S., Sairam M., Aminabhavi T.M. Novel chitosan-based pH-sensitive interpenetrating network microgels for the controlled release of cefadroxil. Carbohydr. Polym. 2006, no. 66, pp. 333-344.
17. Imamura E., Sawatani O., Koyanagi H., Noishiki Y and Miyata T. Epoxy Compounds As a New Cross-Linking Agent for Porcine Aortic Leaflets: Subcutaneous Implant Studies in Rats. Journal of Cardiac. Surgery. 1989, no. 4, pp. 50-57.
18. Denizli B.K., Can H.K., Rzaev Z.M.O., Guner A. Preparation conditions and swelling equilibria of dextran hydrogels prepared by some crosslinked agents. Polymer. 2004, no. 19, pp. 6431-6435.
19. Chung H.J., Go D.H., Bae J.W., Jung I.K., Lee J.W. and Park K.D. Synthesis and characterization of Pluronic grafted chitosan copolymer as a novel
injectable biomaterial. Current Applied. Physics. 2005, no. 5, pp. 485-488.
20. Keith W. G., Jon C., James D.K., Andrew R.Z., Susan L.B. Sorption of the antibiotic ofloxacin to mesoporous and nonporous alumina and silica. Journal of Colloid and Interface Science. 2005, no.283, pp. 160-170.
21. Chen S., Zhang X.Z., Cheng S.X., Zhuo R.X., Gu Z.W. Functionalized amphi-philic hyberbranched polymers for targeted drug delivery. Biomacro-molecules. 2008, no. 9, pp. 2578-2585.
22. Wang Y.Z., He F. and Zhuo R.X. Synthesis and Characterization of Amphiphilic Block Copolymer Containing PVP and Poly (5-benzyl-oxytrimethylene carbonate). Chinese Chemical Letters. 2006, no. 17, pp. 239-242.
23. Korshak V.V., Shitilman M.I. Polymers in processe immobilization and modification of nature compounds. Book, Moscow, 1984, p. 260.
24. Aryal S., Prabaharan M., Pilla S., Gong S. Biodegradable and biocompatible multi-arm star amphilic block copolymer as a carrier for hydrophobic drug delivery. Int. J. Biol. Macromol. 2009, no. 44, pp. 346-352.
25. Cuvier C., Roblot T.L., Millot J.M., et al. Doxorubicin-loaded nanospheres by pass tumor cell multidrug resistance. Biochem. Pharmacol. 1992, no.3, pp. 509-517.
26. Chen J., Ouyang J., Kong J., Zhong W., Xing M.M. Photo-cross-linked and pH-sensitive biodegradable micelles for doxorubicin delivery. ACS Appl. Mater. Interfaces. 2013, no. 5, pp. 3108-3117.
27. Valuev L.I., Valueva T.A., Plate N.A. Polymer system for controller separation biological active compounds. Uspekhi biologicheskoy khimii -Biological Chemistry Review. 2003, no.43, pp. 307-328. (In Ruassian).
28. Missirlis D., Kawamura R., Tirell N. and Hubbell J.A. Doxorubicin encapsulation and diffusional release from stable, polymeric, hydrogel nanoparticles. European journal of
pharmaceutical sciences. 2006, no. 29, pp. 120-129.
29. Pruitt J., Husseini G., Rapoport N. Stabilization of Pluronic P-105 Micelles with an Interpenetrating Network of N, N-diethylacrylamide. Macromolecules. 2000, no. 33, pp. 9306-9309.
30. Polyakova I.V., Toshevikova A.Yu. et al. h gp. Dynamics of sorption of
antibacterial eromomycin on carboxyl cationite. Struktura i dinamika molekulyarnikh system - Structure and dynamics of molecular systems. 2003, no. 2, pp. 173-175. (In Russian).
31. Weenen H., Osterop A.P., Poort S.E., Lankelma J. Analysis of doxorubicin, 4'-epidoxorubicin, and their metabolites by liquid chromatography. J. Pharm. Sci. 1986, no.12, pp. 1201-1204.
RESEARCH INTO HYDROGEL SWELLING CAPACITY ON THE BASIS OF POLYACRYLIC ACID AND IMMOBILIZATION OF DOXORUBICIN THEREUPON
S.M.Mammadova, Sh.Z.Tapdigov, S.F.Humbatova, S.F.Safaraliyeva, M.Kh.Hasanova, N.A.Zeynalov
M.Nagiyev Institute of Catalysis and Inorganic Chemistry 113, H.Cavidave., AZ1143, Baku, Azerbaijan, e-mail: [email protected]
The paper deals with synthesis of polymer carrier which is able to include and controlledly release biologically active substances. Cross-linked polymers on the basis of polyacrylic acid with average molecular mass of 230 kDa sown together by N, N-methylene-bis-acrylamide in the ratio 5, 10, 15 and 20% (by mass) in the presence of ultraviolet rays. Also, authors examined a degree of their swelling in sugar solution of varied concentration and physiological solutions (0.9% NaCl). Absorption of the obtained hydrogel and doxorubicin hydrochloride from water environment has been studied. It found that the synthesized hydrogel has high sorption ability. The results of the research matter most for the development of nanopolymer-based functional systems for a new class of nano-materials to deliver theraupetic and diagnostic molecules into cancer tumors.
Keywords: polyacrylic acid, methylene-bis-acrylamide, doxorubicin, cross-linking, hydrogel, swelling degree, sorption degree
ИССЛЕДОВАНИЕ НАБУХАЕМОСТИ ГИДРОГЕЛЯ НА ОСНОВЕ ПОЛИАКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И
ИММОБИЛИЗАЦИИ НА НЕМ ДОКСОРУБИЦИНА
С.М.Мамедова, Ш.З.Тапдыгов, С.Ф.Гумбатова, С.Ф.Сафаралиева, М^Гасанова, Н.А.Зейналов
Институт Катализа и Неорганической Химии имени акад. М.Нагиева НАНА AZ 1143 Баку, пр.Г.Джавида, 113, e-mail:Samira_m@mail. ru
Данная работа посвящена синтезу полимерного носителя, который способен включать и контрольно высвобождать биологически активные вещества. Синтезированы сетчатые полимеры на основе полиакриловой кислоты со средней молекулярной массой 230 kDa, сшитые NN'-метилен-бис-акриламидом в соотношении 5, 10, 15 и 20% (массовых) в присутствии ультрафиолетовых лучей. А также изучена степень набухаемости их в растворах сахара разной концентрации и физрастворе (0.9% NaCl). Изучена адсорбция полученного гидрогеля и гидрохлорида доксорубицина из водной среды. Установлено, что синтезированный гидрогель обладает высокой сорбционной способностью. Результаты этого исследования имеют принципиальное значение для развития нового класса наноматериалов и создают основу для разработки функциональных систем на основе нанополимеров для направленной доставки терапевтических и диагностических молекул в раковые опухоли.
Ключевые слова: полиакриловая кислота, метилен-бис-акриламид, доксорубицин, сшивание, гидрогель, степень набухаемости, степень сорбции.
Redaksiyaya daxil olub 27.06.2016.
