CC BY
13
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Попова М. О., Рогачева Ю. А., Цыганков И. В., Некрасова А. В., Лепик К. В., Кондакова Е. В., Стельмах Л. В., Михайлова Н. Б.,
Байков В. В., | Афанасьев Б. В.]
ПРИМЕНЕНИЕ НИВОЛУМАБА У ПАЦИЕНТОВ С РЕЦИДИВИРУЮЩИМИ/РЕФРАКТЕРНЫМИ ЛИМФОМАМИ НА ФОНЕ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, НИИДОГиТ им. Р.М. Горбачевой
Введение. ВИЧ-инфекция ассоциирована с увеличением риска развития опухолей, включая лимфому Ходжкина (ЛХ) и неходж-кинские лимфомы (НХЛ), несмотря на применение современной антиретровирусной терапии (АРВТ). Применение АРВТ изменило подход к лечению ВИЧ-ассоциированных лимфом, позволив использовать агрессивную терапию, включающую высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). Ниволу-маб — препарат спасения у пациентов с рецидивирующими/рефрактерными (р/р) ЛХ и НХЛ, но эффективность и безопасность использования этого препарата у ВИЧ-инфицированных пациентов остается неизвестным.
Цель работы. Эффективность и безопасность ниволумаба у пациентов с р/р лимфомами на фоне ВИЧ.
Материалы и методы. В исследование включены девять пациентов с р/р лимфомами, которые получили терапию ниволумабом в 2017—2019 гг. Медиана наблюдения составила 397 дней (45—889). Первичной конечной точкой была оценка ответа на терапию. Вторичные точки — оценка токсичности и общая выживаемость (ОВ) в течение 12 месяцев от терапии ниволумабом. Common Terminology Criteria for Adverce Events (CTCAE 4.0) были использованы для оценки токсичности и IRAE для иммуноопосредованных осложнений. Критерии LYRIC использовались для оценки ответа по ПЭТ-КТ.
Результаты и обсуждение. Основные характеристики исследуемой популяции и результаты представлены на рисунке 1. Медиана количества предшествующих линий терапии составила 3 (2—4). Четыре пациента получали сниженные дозы ниволумаба в качестве монотерапии [NCT03343665], медиана курсов составила 12 (7—12), 5 пациентов получали комбинацию с бендамустином и гемцитаби-ном [NCT03259529], медиана количества курсов составила 4 (3—11). Медиана количества CD4 + клеток на момент начала терапии ниволумабом — 382 кл/мкл (45—560). Один пациент не получал АРВТ из-за острой почечной недостаточности (креатинин 680 мкмоль/л).
Только у восьми пациентов проведена объективная оценка ответа, один пациент умер до проведения ПЭТ-КТ, после 2 курсов ниволумаба. Общий ответ получен у 89% пациентов, медиана наблюдения составила 104 дня (73—517). Полный ответ (ПО) составил 67% при медиане наблюдения 107 дней (75—265). Значимых нежелательных явлений не было зарегистрировано. Общая выживаемость (ОВ) 12 месяцев составила 89,9%.
Заключение. У пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфо-мами, получивших терапию ниволумабом, общий ответ получен в 89% случаев; ОВ 12 месяцев составила 89,9%. Иммуноопосредо-ванные осложнения не были зарегистрированы. Предварительные данные показывают, что применения ниволумаба у пациентов с р/р лимфомами на фоне ВИЧ является эффективным и безопасным методом терапии.
пац1 пац2 пацЗ пац4 пац5 пацб пац7 пац8 пац9
•
♦ ♦
♦ ♦
х 4 i
X Ф
•
IOS days ♦ CR
'PR
PD
• Жив
»Умер
Ниво+ПХТ
//////SSSS'Sf/j
Диффузная B-K л крупноклеточная лимфома
Лимфома Ходжкина
Плазмобластная лимфома
Попова Н. Н., Дроков М. Ю., Давыдова Ю. О., Капранов Н. М., Масликова У. В., Михальцова Е. Д., Васильева В. А., Королева О. М., Конова З. В., Дмитрова А. А., Довыденко М. В., Старикова О. С., Дубняк Д. С., Никифорова Н. М., Ахмедов М. И., Омарова Ф. А.,
Кузьмина Л. А., Масчан М. А., Паровичникова Е. Н., Савченко В. Г.
РЕКОНСТИТУЦИЯ Т-КЛЕТОК ПАМЯТИ КОСТНОГО МОЗГА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ
АЛЛОГЕННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Т-клетки памяти представляют собой геторогенную популяцию иммунокомпетентных клеток, реализующих вторичный иммунный ответ, в том числе и противоопухолевый. Восстановление адаптивного иммунитета лежит в основе реакции «трансплантат против опухоли», которая обеспечивает биологическое излечение больных острыми лейкозами.
Цель работы. Изучить реконституцию субпопуляций Т-кле-ток памяти костного мозга у пациентов с острыми лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.
Материалы и методы. В исследование включили 65 больных острыми лейкозами, после трансплантации аллогенных гемопоэтиче-ских стволовых клеток. Характеристика пациентов приведена в таблице 1. Для анализа реконституции Т-клеток памяти мы использовали нативные образцы костного мозга пациентов на +30, +60, +90, +180 дни после алло-ТГСК. С помощью метода многоцветной проточной ци-тометрии (BD FACS Canto II, Becton Dickinson, USA) мы определили субпопуляции Т-клеток памяти: T-наивные и стволовые клетки памяти (Tnv+Tscm) — CD45R0-CCR7+CD28+; T-клетки центральной памяти (Tcm) — CD45R0+CCR7+CD28+; T-клетки транзиторной памяти (Ttm) — CD45R0+CCR7-CD28+; T-клетки эффекторной памяти (Tem) — CD45R0+CCR7-CD28-; T-терминальные эффекторы (Tte) — CD45R0-CCR7-CD28-. Для оценки различий между тремя независимыми выборками использовали критерий Краскела—Уоллиса. Зна-
чение р<0,05 считали статистически значимым. Весь анализ данных проводили с использованием SPSS ver. 23 (IBM, Chicago, Ill., USA).
Результаты и обсуждение. Количество CD4+ и CD8+ Tnv+Tscm, Tcm, Ttm, Tem, Tte костного мозга у больных на +30, +60, +90, +180 дни достоверно не отличалось в зависимости от варианта профилактики острой РТПХ. Восстановление субпопуляций Т-клеток памяти костного мозга показано на рисунке 1.
Заключение. Характерной чертой адаптивного иммунного ответа является способность Т-клеток памяти к пролиферации в костном мозге и быстрой реализации эффекторной функции в ответ на повторное попадание антигена. Как видно из рисунка 1, у пациентов после трансплантации алогенных гемопоэтических стволовых клеток на ранних сроках после трансплантации (+1...+6 месяцев) в костном мозге преобладают Т-клетки эффектроного пула (Ttm, Tem, Tte), в то время как количество клеток памяти Tcm и наивных Т-клеток (Tnv+scm) остается редуцированным. При этом реконституция субпопуляций Т-кле-ток памяти костного мозга достоверно не зависит от совместимости пары донор/реципиент и проводимой профилактики острой РТПХ. По всей видимости, восстановление адаптивного иммунитета за счет функционально зрелых Т-клеток-эффекторов отражает механизм го-меостатической пролиферации, который является ведущим механизмом реконституции Т-клеточного звена в первые месяцы после трансплантации.
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2020; ТОМ 65; №1 |
Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование
Классическая ИСТ (n=32) АТГ+ПТ-ЦФ (n=18) TCRaß-депле-ция (n=15)
Медиана возраста, лет 33 (20-61) 36 (23-58) 22 (17-57)
М/Ж 15/17 12/6 6/9
ЛЛ 23 9 10 8 8 7
Статус заболевания Ремиссия Рецидив 30 2 18 15
Режим кондиционирования МАС 1*!С АТГ 9 23 32 3 15 18 8 7
Источник трансплантата 15 17 15 3 15
СКК (Ме -5х106/кг СЭ34+) КМ (Ме ТЫС - 3,27х108/кг)
Вариант алло-ТГСК: 19 13 5 1 12 15
Родственная гаплоидентичная Родственная частично совместимая Неродственная частично совместимая Неродственная полностью совместимая Родственная полностью совместимая
Острая РТПХ, !!-!У степени 13/32 (40,6%) 3/18 (16,7%) 3/15 (20%)
Рецидив после алло-ТГСК 7/32 (21,9%) 3/18 (16,7%) 3/15 (20%)
Рисинская Н. В., Никулина Е. Е., Юшкова А. А., Кострица Н. С., Васильева В. А., Гаврилина О. А., Мангасарова Я. К., Сычевская К. А., Чабаева Ю. А., Куликов С. М., Кравченко С. К., Паровичникова Е. Н., Судариков А. Б.
АНАЛИЗ ПРОФИЛЕЙ КОРОТКИХ ТАНДЕМНЫХ ПОВТОРОВ ОПУХОЛЕВОЙ ДНК У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Факультет фундаментальной медицины Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова
Введение. Профиль коротких тандемных повторов (STR-про-филь) уникален для каждого человека и стабилен в течение его жизни. Однако генетическая нестабильность опухолевых клеток может приводить к изменению STR-профиля опухоли относительно здоровой ткани. Значение изменения STR-профиля опухолевых клеток при гемобластозах для определения тактики терапии и прогноза заболевания на настоящий момент не определено и представляет несомненный интерес для исследования.
Цель работы. На когорте пациентов с разными видами гемобласто-зов исследовать значимость анализа STR-профиля опухолевой ДНК пациента для определения тактики лечения и прогноза заболевания.
Материалы и методы. В исследуемую когорту вошли 116 пациентов с гемобластозами, из них 27 больных ОМЛ, 53 больных ОЛЛ, 36 пациентов с В-клеточными лимфомами (23 пациента с ПМВКЛ, 7 пациентов с ФЛ и 6 пациентов с ДВККЛ), получающих терапию в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. ДНК клеток опухоли и контроля (буккальный эпителий того же пациента или ДНК из костного мозга, или периферической крови пациента в состоянии клинико-гематологической ремиссии), выделяли согласно стандартному протоколу. STR-профили ДНК получали методом мультиплексной ПЦР с использованием набора праймеров к 19 STR-локусам и локусу амелогенина человека COrDIS Plus («Гордиз», Москва) с последующим фрагментным анализом ПЦР-продуктов на генетическом анализаторе ABI 3130 (Thermofisher Scientific, USA). Хромосомный микроматрич-
ный анализ (ХМА) ДНК с выявленной потерей гетерозиготности (ПГ) в STR-локусах был выполнен на базе лаборатории молекулярной патологии «Геномед» с использованием системы «Геноскан 3000».
Результаты и обсуждение. Мы наблюдали потерю одного из пары маркеров в гетерозиготных STR-локусах в 15—25% случаев острых лейкозов de novo и в 65—70% случаев у пациентов с рецидивами лейкоза. ХМА показал наличие однородительской дисомии плеча или всей хромосомы с ПГ и нормальным кариотипом. В ДНК из биоптатов первичных В-клеточных лимфом потеря гетерозиготности наблюдалась значительно чаще, в 50—60% случаев. Кроме того, в 30% исследуемых образцов В-клеточных лимфом мы увидели изменение длины одного или нескольких STR-маркеров, EMAST (elevated microsatellite alteration at selected tetranucleotides), возникающее при дефиците ряда ферментов комплекса репарации ДНК.
Заключение. Анализ STR-профиля опухоли дополняет данные цитогенетического анализа, а также выявляет аномальный кариотип в случае отсутствия митозов в клетках образца. Потеря гетерозигот-ности при нормальном кариотипе опухоли выявляет феномен одноро-дительской дисомии, причину перехода онкогенных соматических мутаций в гомозиготную форму. EMAST как вариант микросателлитной нестабильности практически не изучен при B-клеточных лимфомах, но в перспективе может быть использован как предиктор эффективности терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Работа выполнена при поддержке Ракфонда, грант № 5/2019.
Рогачева Ю. А., Попова М. О., Волкова А. Г., Маркова И. В., Швецов А. Н., Николаев И. Ю., Игнатьева С. М., Богомолова Т. С., Лепик К. В., Залялов Ю. Р., Стельмах Л. В., Борзенкова Е. С., Кондакова Е. В., Михайлова Н. Б., Бондаренко С. Н., Моисеев И. С.,
Климко Н. Н., | Афанасьев Б. В.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ГРУППЕ ПАЦИЕНТОВ С РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ/РЕФРАКТЕРНОЙ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НОВЫХ ПРЕПАРАТОВ
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург; ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России
Введение. Развитие современных методов терапии, таких как ингибиторы контрольных точек и конъюгат антител с лекарственными препаратами открыло новую эру противоопухолевой терапии. Несмотря на большое количество публикаций о терапии с использованием анти PD-1 антител и брентуксимаб ведотина (БВ) для терапии
лимфомы Ходжкина (ЛХ), риск инфекционных осложнений в данной группе пациентов остается неизученным.
Материалы и методы. С 2012 по 2018 год в НИИДОГиТ 287 пациентов с р/р ЛХ получали терапию спасения с использованием ни-волумаба (ниво) (п=112) и БВ (п=175). В группе ниво и в группе БВ
