CC BY
110
78
право
ПРАВО
DOI: 10.23868/202003011
РЕГУЛИРОВАНИЕ РАЗРАБОТКИ И ВНЕДРЕНИЯ КЛЕТОЧНЫХ ПРЕПАРАТОВ ЗА РУБЕЖОМ: ОПЫТ ЕВРОСОЮЗА И США
Р.Р. Ниязов1, М.А. Драницына1, И.Е. Ясный2, Е.В. Гавришина1, А.Н. Васильев1
1 Центр научного консультирования, Москва, Россия
2 Inbio Ventures, Москва, Россия
REGULATION OF THE RESERCH AND DEVELOPMENT OF CELLULAR DRUGS: THE EXPERiENCE OF THE EUROPEAN UNION AND THE UNITED STATES
R.R. Niyazov1, M.A. Dranitsyna1, I.E. Yasny2, E.V. Gavrishina1, A.N. Vasiliev1
1 Center for scientific consulting LLC, Moscow, Russia
2 Inbio Ventures, Moscow, Russia
e-mail: pippin.2k@gmail.com
Регулирование препаратов, содержащих живые клетки, в Евросоюзе и США для целей их вывода на рынок достаточно масштабное и многоуровневое. Такое регулирование диктуется сложностями, которые возникают на этапах получения исходных материалов (живых клеток человека), дальнейшей разработки, производства и клинического изучения, а также рисками, которые могут представлять клеточные препараты для пациента и его окружения. В настоящей статье мы рассматриваем зарубежные системы регулирования обращения препаратов, содержащих живые клетки в качестве активного ингредиента, чтобы получить более глубокое понимание, в чем отличие отечественной системы от них.
Ключевые слова: клеточная терапия, регенеративная медицина, клеточная линия, трансплантация, биомедицинский клеточный продукт.
In the European Union and the United States, regulation of cell-based products for the placing on the market is rather extensive and multi-tiered. This is due to the complexities which emerge at the different steps of the process, e. g. when obtaining source materials (live human cells), further development, manufacturing and clinical investigation, as well as due to risks posed by cellular products for the patient and other people. In this paper we address foreign regulatory systems for products containing live cells as an active ingredient in order to establish the difference with the domestic system.
Keywords: cell therapy, regenerative medicine, cell line, transplantation, biomedical cells product.
Введение
Достижения последних лет в области фармацевтической биотехнологии, включая успехи в области генной инженерии, молекулярной и клеточной биологии, привели к появлению принципиально новых терапевтических продуктов, открывающих возможности для терапии и даже полного излечения заболеваний, ранее считавшихся неизлечимыми. Эти новые терапевтические группы, как правило, имеют биологическое происхождение, представляя собой либо продукты биосинтеза, либо являясь клетками или тканями человека. В ряде случаев клетки и ткани могут подвергаться наращиванию, формированию клеточных линий и (или) банков клеток, генетической модификации и т. д., однако возможно применение их и в нативном виде или лишь с несущественной обработкой.
Существование множества технологических решений для получения биопрепаратов, в том числе на основе клеток, а также способов их получения, обработки (в том числе с использованием промышленных процессов), хранения и реализации диктуют необходимость использования научно выверенных методов производства и обеспечения качества, а также подтверждения их безопасности и эффективности при заявляемых терапевтических показаниях.
Для регулирования этих новых терапевтических продуктов требуется сложная система дифференциальных требований, которая бы позволила учесть следующие аспекты:
• особенности источников получения клеток и тканей (организм человека);
• чрезвычайно сильную подверженность клеток и тканей влиянию условий заготовки, обработки и хранения;
• восприимчивость к инфекционным агентам;
• разные риски для пациентов вследствие различий технологии их заготовки, обработки и модификации.
Такая система должна обеспечивать тонкое регулирование разработки, производства и получения разрешения для медицинского применения (как в клинических исследованиях, так и в рутинной медицинской практике) этой категории препаратов, обеспечивая приемлемый баланс для общества между интересами защиты здоровья населения и возможностями и усилиями разработчиков.
В настоящее время заметно отставание нашей страны в области клеточной и тканевой терапии (называемой также регенеративной медициной) от Европейского союза (ЕС), США, Японии, Южной Кореи, Швейцарии, Канады и др. Такое отставание объясняется множеством причин, не на последнем месте среди них стоит относительно неупорядоченная регуляторная регламентация процессов разработки, производства и вывода на рынок терапевтических препаратов на основе живых клеток. В настоящей работе мы анализируем, как разработка и внедрение клеточных и тканевых препаратов регулируются за рубежом (главным образом на основании законодательства ЕС), подходы и логику регуляторной классификации терапевтических препаратов на основе клеток и предъявляемые к ним дифференциальные требования.
Изложение целесообразно начать с рассмотрения многогранного регулирования терапевтических клеточных препаратов в ЕС и США и объяснить причины комплексности действующих там правил.
Регулирование клеточных препаратов в ЕС и США
Регулирование в ЕС
Разработка и внедрение терапевтических препаратов на основе живых клеток регулируются в ЕС тремя разными, но сопряженными направлениями законодательного
право
79
регулирования. Первая устанавливает стандарты качества и безопасности при донации, заготовке, испытаниях, обработке, консервации, хранении и реализации тканей и клеток человека, предназначающихся для (a) непосредственного медицинского применения в качестве трансплантационного материала или (b) использования в качестве исходных материалов для производства лекарственных препаратов на основе живых 1 клеток. Базовым правоустанавливающим документом является Директива 2004/23/EC Европейского парламента и Совета от 31 ноября 2004 г. об установлении стандартов качества и безопасности при донации, заготовке, испытаниях, обработке, консервации, хранении и реализации тканей и клеток человека [1].
Вторая устанавливает стандарты качества и безопасности при заготовке, испытаниях, обработке, консервации, хранении и реализации крови и компонентов крови человека, предназначающихся для (a) трансфузий или (b) использования в качестве исходных материалов для производства лекарственных препаратов или медицинских изделий. базовым правоустанавливающим документом является Директива 2002/98/EC Европейского парламента и Совета от 27 января 2003 г., устанавливающая стандарты качества и безопасности при заготовке, испытаниях, обработке, хранении и реализации крови и компонентов крови человека [2].
Наконец, третья устанавливает правила вывода на рынок лекарственных препаратов и производства зарегистрированных лекарственных препаратов и начинает применяться со стадии ввода исходных материалов, представляющих собой живые клетки человека, в процесс производства для получения лекарственных препаратов. базовым правоустанавливающим документом является Директива 2001/83/EC Европейского парламента и Совета от 6 ноября 2001 г. о кодексе лекарственных препаратов для медицинского применения Сообщества [3].
Сразу следует пояснить, что под исходными материалами согласно Директиве 2001/83/EC понимаются любые материалы, из которых производится или выделяется действующее вещество. При этом в случае биологических лекарственных препаратов под исходными материалами понимается любое вещество биологического происхождения, например, микроорганизмы, ткани и органы растительного либо животного происхождения, клетки или жидкости (включая кровь и плазму) человеческого или животного происхождения и биотехнологические клеточные конструкты (клеточные субстраты, независимо от их рекомбинантности, включая первичные клетки) (п. 3.2.1.1(b) часть I дополнения I). Понимание того, какие вещества являются исходными для получения действующего вещества (активной фармацевтической субстанции) лекарственного препарата, важно потому, что требования надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP) начинают применяться с ввода исходных материалов в процесс производства действующего вещества.
Далее рассмотрим ситуации, когда проверка препаратов, содержащие живые клетки, регулируется исключительно Директивой 2004/23/EC или 2002/98/ EC, а в каких случаях необходимо учитывать положения Директивы 2001/83/EC; то есть при каких обстоятельствах клеточные препараты признаются лекарственными с регуляторной точки зрения. Необходимость
выполнения только положений Директивы 2004/23/ EC или 2002/98/EC означает, что требуется обеспечивать исключительно качество и безопасность клеток и (или) тканей. По сути, требования директив 2004/23/ EC и 2002/98/EC направлены на обеспечение сохранности биологических свойств клеток, которыми они обладали до извлечения из организма донора, и отсутствие иммунологической, онкологической, инфекционной (включая прионную) и микробиологической (внешняя контаминация) опасности для реципиента, а также защиту интересов доноров, в том числе посмертных.
Все три направления законодательного регулирования (клетки, кровь и лекарства) направлены на охрану здоровья населения путем пропорциональной регламентации получения, производства, изучения и условий применения тех объектов, которые они регулируют. Применительно к клеткам и тканям (включая кровь и ее фракции) следует выделить три укрупненные категории применения этих субстратов.
1. Терапевтическое использование тканей и клеток в качестве аутогенного трансплантата в рамках одной и той же хирургической процедуры, за исключением аутогемотрансфузий.
На такое применение ни один из правовых режимов, вводимых вышеуказанными директивами, не распространяется. Аутогенная трансплантация в рамках одной и той же хирургической процедуры регламентируется исключительно общим медицинским законодательством. Помимо того, что процедура является аутогенной (ткани, удаляются и обратно пересаживаются тому же индивиду) и не предполагает промежуточного хранения клеток и (или) тканей или какой-либо манипуляции над ними 2, понятие «трансплантат» подразумевает восстановление определенных функций организма путем переноса ткани или клеток из одного участка тела в другой. Т. е. функции пересаживаемого материала в участке-доноре и участке-реципиенте являются гомологичными и не требуют дополнительной оценки эффективности трансплантата.
2. Терапевтическое использование клеток и тканей в целях трансплантации (т. е. для аллогенного применения) при условии, что ткани и клетки не подвергаются существенной манипуляции, включая любые варианты переливания крови и ее фракций, в т. ч. аутогемотрансфузии.
В этом случае на ткани и клетки распространяется правовой режим, предусмотренный Директивой 2002/98/EC (кровь и ее фракции) или Директивой 2004/23/EC (все остальные клетки и ткани, включая стволовые кроветворные клетки). Цель указанных директив — обеспечить сохранение качества и безопасности донорского материала, начиная со стадии его взятия и заканчивая трансплантацией или трансфузией, а также защиту интересов донора и реципиента, включая долгосрочное наблюдение за последним. Поскольку условиями, когда достаточно применения административного режима, введенного указанными директивами, являются аллогенное применение клеток и (или) тканей (трансплантация) и отсутствие существенной модификации этих субстратов. То основная задача применения донорского материала состоит в создании условий, которые бы позволили сохранить качество и безопасность донорского материала вплоть до трансплантации. Сохранение характеристик клеток и (или) тканей позволяет гарантировать, что у реципиента они будут функционировать так
1 Неживые клетки могут использоваться для получения меди- 2 Не считая простых манипуляций: промывания, очистки, под-цинских изделий. гонки размеров или придания формы (3).
же, как у донора, и что реципиент не заразится инфекционным или онкологическим заболеванием, переданным через донорский материал.
При применении тканей или клеток в соответствии с п. 1 или 2 они не приобретают новые характеристики и используются ради своих изначальных свойств, а также не подвергаются существенной(-ым) манипуляции(-ям), поэтому не требуется оценивать наличие новых качеств или сохранение первоначальных характеристик после существенной манипуляции. То есть справедлива презумпция их эффективности у реципиента на том основании, что извлеченные у донора клетки и (или) ткани успешно справлялись со своей функцией до донорства 3.
Для обеспечения сохранения качества и безопасности клеток и (или) тканей указанные директивы регламентируют следующие процессы: донорство (донацию), заготовку, испытания, обработку, консервацию, хранение и реализацию клеток и (или)тканей; это обеспечивает валидность презумпции эффективности. Указанные процессы для своей реализации должны быть санкционированы уполномоченным органом. Ни один из указанных процессов не должен приводить к существенной манипуляции, т. е. утрате или возможной утрате клетками и (или) тканями своих первоначальных структурных и функциональных (в том числе иммунологических) характеристик, которыми они обладали в организме донора.
Существенными манипуляциями в числе прочих являются М генетическая модификация, (Ь) субкультивирование или наращивание с получением клеточной линии (с дальнейшим получением банка клеток или без него), И химическая консервация, № обработка факторами роста, цитокинами и т. п., лишение ткани ее структуры или изменение структуры и т. д. Вопрос о том, что есть существенная манипуляция, требует индивидуального рассмотрения, регуляторы же приводят только общие соображения для возможности принятия решений в каждом конкретном случае [4].
3. Терапевтическое использование клеток и (или) тканей, которые подверглись существенной манипуляции (независимо от аллогенности применения) или не подвергались существенной манипуляции, но используются не в гомологичных целях, т. е. будут выполнять у реципиента функцию, отличную от таковой, которую они выполняли в организме донора.
В случае такого использования необходимо И обеспечить сохранение ими своих первоначальных свойств (всех или важных для последующей модификации) и (Ь) обеспечить получение клетками новых требуемых характеристик вследствие модификации и (или) подтвердить наличие желаемого действия при их негомологичном применении и (или) подтвердить отсутствие появления у клеток или тканей нежелательных характеристик вследствие существенной манипуляции или негомологичного применения. С этой целью на такие клетки и ткани распространяются два административных режима.
Для выполнения условия И на клетки и (или) ткани распространяется административный режим Директивы 2004/23/EC (клетки и ткани, отличные от клеток крови) или 2002/98/EC (клетки крови). Причем их положения
3 Интересно отметить, что аналогичная презумпция эффективности применяется и к одной из категорий биопрепаратов — лекарственным препаратам, получаемым из плазмы человека (например, к препаратам альбумина, плазменных факторов свертывания, иммуноглобулина человека), так как они вводятся пациенту, не подвергаясь модификациям, которые могли бы привести к утрате ими первоначальных свойств.
распространяются только на донацию, заготовку и испытания клеток. Технические аспекты, регламентирующие донацию, заготовку и испытания клеток крови содержатся в Директиве 2004/33/EC [5], развивающей положения Директивы 2002/98/EC, а в отношении остальных клеток — в Директиве 2006/17/EC [6], которая развивает положения Директивы 2004/23/EC.
Любые дальнейшие манипуляции (например, обработка, консервация, хранение, транспортировка и реализация) в рамках категории 3 должны выполняться в соответствии с Директивой 2001/83/EC, положения которой направлены на выполнение пункта (b). Фактически это означает, что клетки вводятся в процесс производства лекарственного препарата, являясь его исходным материалом (starting material). Такое производство должно осуществляться предприятием, имеющим разрешение (лицензию) на производство лекарственных препаратов, выдаваемое лекарственными уполномоченными органами при соблюдении предприятием соответствующих условий, включая соответствие GMP. Кроме того, требуется подтверждение безопасности и эффективности препарата, содержащего клетки, в соответствии со стандартами и при помощи процедур, установленных лекарственной директивой. Вследствие существенной манипуляции презумпция эффективности клеток неправомерна, т. е. необходимо доказать обладание ими терапевтических свойств, ради которых они будут применяться.
Такое комплексное трехуровневое регулирование создает пропорциональные требования к производителям препаратов на основе клеток в зависимости от угрозы, которые они могут представлять для пациентов и здоровья населения. Угроза, как указано выше может исходить: (1) из аутогенной трансплантации (наименьшая угроза, работа с ней ведется в рамках общемедицинского режима), (2) аутогенной или алло-генной трансплантации немодифицированных клеток или тканей при негомологичном применении; нет никаких операций производства (угроза средней степени, работа ведется в рамках режима надлежащей тканевой практики) и (3) терапевтического применения клеток, включая трансплантацию, которые были лишены или могли быть лишены своих первоначальных характеристик, например вследствие производственных операций и (или) негомологичного применения (наибольшая угроза, работа ведется в рамках фармацевтического законодательства).
регуляторы ЕС. В зависимости от того, к какой из трех вышеперечисленных категорий принадлежит препарат, работа с ним может регулироваться одним или несколькими уполномоченными органами в каждом государстве — члене ЕС. рассмотрим регулирующие органы на примере Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии.
1. В случае терапевтического использования клеток и (или) тканей в качестве аутогенного трансплантата в рамках одной и той же хирургической процедуры, за исключением аутогемотрансфузий, надзорным органом является Генеральный медицинский совет (General Medical Council, GMC), который контролирует соблюдение общемедицинских правил без специализации на конкретных видах препаратов/продуктов.
2a. В случае терапевтического использования клеток и (или) тканей в целях трансплантации (т. е. для гомологичного применения) при условии, что ткани и клетки не подвергаются существенной манипуляции, и:
• являются соматическими — Ведомство по тканям человека (Human Tissue Authority, HTA) [7];
• являются генеративными (яйцеклетки, сперма, эмбрионы) — Ведомство по оплодотворению и эмбриологии человека (Human Fertilisation and Embryology Authority, HFEA) [8];
• кроме того, Европейский директорат по качеству лекарств и здравоохранения (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, EDQM) координирует разработку технических стандартов качества и безопасности тканей и клеток человека, включая кровь и плазму человека, на общеевропейском уровне [9].
2b. В случае препаратов крови или плазмы для переливания крови и ее фракций, в т. ч. аутогемотрансфузии, уполномоченным органом является Агентство по регулированию лекарств и медицинских товаров (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA).
Технические стандарты вырабатывает EDQM.
3. В случае терапевтического использования клеток и (или) тканей, которые подверглись существенной манипуляции (независимо от гомологичности применения) или не подвергались существенной манипуляции, но используются не в гомологичных целях, т. е. будут выполнять у реципиента функцию, отличную от таковой, которую они выполняли в организме донора, и регулируемые тем самым в качестве лекарственных препаратов:
• в части донорства, заготовки и испытаний — HTA (соматические ткани, кроме крови и ее фракций) или MHRA (кровь и ее фракции), а также EDQM;
• дальнейшие стадии производства — MHRA;
• для выдачи разрешения на клинические исследования и надзора за ними — MHRA;
• регистрация и пострегистрационный надзор — Европейское агентство по лекарствам (EMA) или Европейская комиссия; поскольку лекарственные препараты передовой терапии входят в обязательную сферу применения Регламента (EC) № 726/2004 и тем самым подлежат регистрации по централизованной процедуре. За экспертизу таких препаратов отвечает EMA, за выдачу решения о регистрации, действительной во всем ЕС — Европейская комиссия;
• кроме того, если клетки подвергаются генетической модификации, то дополнительным регулятором в рамках клинических исследований (режим закрытого использования) в Англии является тандем Исполнительного органа в области здравоохранения и безопасности (Health and Safety Executive, HSE) и Департамента по делам окружающей среды, продуктов питания и сельской местности (Department for Environment, Food and Rural Affairs, DEFRA) или только DEFRA в отношении намеренного выпуска в рамках регистрации.
Таким образом, во всестороннее регулирование вовлечено по меньшей мере 9 уполномоченных органов. Все ведомства имеют разветвленную систему нормативно-правовых актов, научных руководств и методических указаний, а также регуляторных положений, в соответствии с которыми они работают и обеспечивают соответствие регулируемых ими препаратов или продуктов и исследователей, разработчиков, производителей установленным законами требованиям.
Регулирование в США
Регулирование клеточных и тканевых препаратов в США не менее сложное, чем в ЕС, и тоже имеет несколько уровней. В отличие от ЕС в США все регулятор-ные полномочия сосредоточены в одном регуляторном
органе — Администрации по продуктам питания и лекарствам (Food and Drug Administration, FDA). Центр экспертизы и изучения лекарств (CBER) в составе FDA отвечает за регулирование биопрепаратов, генной терапии, клеточных и тканевых препаратов, препаратов крови и плазмы; причем ответственность за них распределена по нескольким офисам. За применение средств из клеток и тканей, включая биологические лекарственные препараты на их основе, отвечает Офис тканевых и передовых терапий (Office of Tissue and Advanced Therapies, OTAT), в котором работают около 300 человек (из 1200 служащих CBER) [10]. Применение крови и ее фракций регулируется Офисом изучения и экспертизы крови (Office of Blood Research and Review, OBRR).
Сложное регулирование оправдано рисками для здоровья доноров и реципиентов, этическими аспектами (включая посмертное донорство и донорство гамет), а также необходимостью обеспечения эпидемиологической безопасности людей.
Как и в ЕС, в США можно выделить три направления регулирования клеток и тканей.
1. Клетки и (или) ткани, которые извлекаются из организма донора во время операции и вводятся ему же в рамках той же хирургической операции без каких-либо дополнительных манипуляций так, чтобы такие клетки и (или) ткани выполняли те же функции, что и до извлечения. В этом случае клетки и ткани отдельно не регулируются, медицинское учреждение должно выполнять стандартные медицинские требования. Специальный документ FDA разъясняет, какие ситуации подпадают под эту категорию [11].
2. Клетки и (или) ткани, которые извлекаются у донора и могут подвергаться незначительным манипуляциям. Такие клетки и ткани должны выполнять у реципиента те же функции, что и у донора до их извлечения (пересадка кожного лоскута, пересадка костного элемента, пересадка роговицы), т. е. должно быть гомологичное применение. Составлен специальный документ, разъясняющий, в каких случаях можно констатировать минимальные манипуляции и гомологичное применение [4]. Донор и реципиент могут не совпадать, процедуру трансплантации клеток или тканей допускается выполнять в рамках разных хирургических процедур.
В этом случае занимающиеся этой деятельностью учреждения (банки тканей или банки крови) обязаны встать на учет FDA и соблюдать процедуры, регулирующие донорство, заготовку, испытания, обработку, консервацию, хранение и реализацию тканей, т. е. соблюдать надлежащую тканевую практику (Good Tissue Practices, GTP).
Ситуации подобного применения клеток или тканей регулируются секцией 361 Закона о службе здравоохранения (принятого Конгрессом США). На них распространяются требования части 1271 титула 21 Свода федеральных регламентов, составляемые FDA (21 CFR part 1271). Этот последний источник и содержит положения о GTP (21 CFR 1271.145-320). Составлены десятки методических документов по выполнению требований, содержащихся в части 1271. Еще раз следует отметить, что сфера применения GTP ограничена клетками и тканями, не подвергающимися существенным манипуляциям и предназначенным для гомологичного применения (т. е. применяемых с целью трансплантации), тогда как в случае формирования из клеток клеточных линий и банков клеток, генетической модификации, обработки факторами роста и т. п. применяются правила надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practices, GMP), являющиеся элементом регулирования фармацевтического законодательства.
3. Клетки и (или) ткани, которые извлекаются у донора и подвергаются существенным (сверхминимальным) манипуляциям или будут выполнять у реципиента функции, которые не совпадают с функцией этих клеток и тканей в организме донора (например, заготовка жировой ткани для получения мезенхимальных стромальных клеток для лечения дегенеративных заболеваний сетчатки). К сверхминимальным4 манипуляциям относятся генетическая модификация, «простое» наращивание клеток, формирование клеточной линии и банка клеток, обработка клеток факторами роста, цитокинами или другими модификаторами их поведения, химическая консервация [4]. Такие клетки или ткани могут применяться у любых соответствующих реципиентов.
На указанные ситуации распространяются не только требования из п. 2 (21 CFR часть 1271), но поскольку клетки или ткани наделяются новыми свойствами, которыми они до этого не обладали, и значит эти свойства не изучены и могут представлять большую опасность, чем обычные немодифицированные клетки человека, продукты на их основе подпадают под регулирование на основании секции 351 закона о службе здравоохранения, то есть как биологические лекарственные препараты. Это значит, что на них распространяются требования по GMP (21 CFR part 200), они подлежат регистрации в качестве биопрепаратов (21 CFR part 600, сами процедуры регистрации описаны в 21 CFR part 31 0), при этом сначала они подлежат изучению в клинических исследованиях (21 CFR part 312) и доклинических исследованиях (21 CFR part 58).
за регулирование применения клеток и тканей в соответствии с категориями 2 и 3 отвечает OTAT, внутри которого есть подразделения, отвечающие за ситуации из категории 2 и категории 3. Написаны дополнительные несколько десятков специальных указаний для таких случаев, включая требования к разработке и обеспечению качества, проведению доклинических и клинических исследований.
Приведенная сложная схема регулирования позволяет разбить заготовителей и производителей на группы риска, который несет их продукция для жизни и здоровья людей, и соразмерно их регулировать.
Фармацевтическое законодательство и вывод на рынок
регулирование внедрения и медицинского применения клеток и тканей, не подвергающихся существенным манипуляциям и предназначенных для аллогенного применения (трансплантация), в целом достаточно понятное и гораздо более простое, чем в случае лекарственных препаратов. Основное внимание регулирования сосредоточено на соблюдении прав доноров и реципиентов, качестве и безопасности (в первую очередь инфекционной безопасности и микробиологической чистоты) таких препаратов, на что и направлено все регулирование, большую часть из которого составляют правила GTP. Вместе с тем иногда могут возникать сложности при определении, к какой из трех регуляторных категорий относятся клетки или ткани, в целях чего выработаны соответствующие указания. регуляторы ЕС и США призывают обращаться к ним за соответствующей консультацией.
Однако наибольший интерес представляет регулирование внедрения продуктов на основе живых клеток
В ЕС такие манипуляции называют существенными.
и тканей, которые наделяются новыми свойствами (при этом утрачивая некоторые прежние характеристики), поскольку именно на них возлагаются большие надежды с точки зрения восстановления или замены утраченных тканевых или органных функций. разработка и внедрение препаратов на основе клеток или тканей, наделенных новыми свойствами, регулируются за рубежом также, как и лекарственные препараты. Именно под эту категорию — «лекарственные препараты» подпадают т. н. отечественные биомедицинские клеточные продукты, поскольку в их основе лежат клетки, которые взяты из сформированных клеточных линий, т. е. клетки, наделенные новыми свойствами и (или) утраченными ранее существовавшими характеристиками: согласно Федерального закона от 23 июня 2016 г. № 180-Фз «О биомедицинских клеточных продуктах» (далее — Фз-180) [12] биомедицинский клеточный продукт — это комплекс, состоящий из клеточной линии (клеточных линий) и вспомогательных веществ либо из клеточной линии (клеточных линий) и вспомогательных веществ в сочетании с прошедшими государственную регистрацию лекарственными препаратами для медицинского применения (далее — лекарственные препараты) и (или) медицинскими изделиями.
В этой связи целесообразно рассмотреть европейские правила вывода лекарственных препаратов на рынок, включая особенности вывода на рынок лекарственных препаратов передовой терапии. Это важно в том числе и потому, что посредством принятия Фз-1 80 клеточные препараты были намеренно выведены из-под лекарственного регулирования, поскольку некоторые специалисты в этой области опасались, что производители биомедицинских клеточных продуктов (БМКП) не смогут выполнить все требования, предписываемые фармацевтическим законодательством в отношении производства и контроля качества, доклинических и клинических исследований.
Однако, прежде чем перейти к освещению европейского фармацевтического законодательства в области лекарственных препаратов на основе клеток (включая тканеинженерные препараты (продукты), целесообразно рассмотреть, что есть лекарственный препарат с точки зрения законодательств ЕС и США, и почему БМКП регулировались бы за рубежом в качестве лекарств. Для этого проанализируем положения европейского законодательства, памятуя об эквивалентных в целом критериях и подходах в американском регулировании.
Лекарственный препарат как объект регулирования. В соответствии с европейским законодательством в терапевтических целях могут использоваться следующие товары или продукты: лекарственные препараты, медицинские изделия, кровь человека и ее компоненты, клетки и ткани человека, органы человека. Использование всех указанных продуктов (в настоящем контексте) регулируется разными отраслями законодательства, которые при этом иногда пересекаются друг с другом. Как указано ранее, категория препаратов, называемая сейчас в россии БМКП за счет содержания в своем составе клеток, подвергшихся существенной манипуляции ex vivo (в связи с созданием клеточной линии), подпадает под европейское определение лекарственного препарата, приведенное в статье 1(2) Директивы 2001/83/EC. Это определение гласит, что лекарственный препарат — это:
(a) любое вещество или комбинация веществ, представляемые как обладающие лечебными или профилактическими свойствами в отношении заболеваний человека, либо
4
(Ь) любое вещество или комбинация веществ, которые могут применяться людьми или вводиться им с целью восстановления, коррекции или модификации физиологических функций за счет их фармакологического, иммунологического или метаболического действия либо для постановки медицинского диагноза.
В этом определении важно отметить два ключевых критерия, квалифицирующих некоторый продукт в качестве лекарства: (1) назначение (вещество представляется в качестве лечебного или профилактического средства в отношении заболеваний человека, либо применяется с целью восстановления, коррекции или модификации физиологических функций, либо для постановки медицинского диагноза) и (2) механизм реализации основного назначения. В случае лекарственного препарата таким механизмом должно быть фармакологическое, иммунологическое или метаболическое действие. Другими словами, происхождение субстрата (минеральное происхождение, химический или биотехнологический синтез, клетки человека или животного и т. д.) не определяет принадлежность той или иной категории продуктов к лекарствам.
Такая трактовка находит свое отражение в статье 1(3) той же директивы, в которой приводится определение вещества, которым является: «любой субстрат, независимо от его происхождения, которое может быть:
• человеческим, например кровь человека и препараты крови человека;
• животным, например микроорганизмы, цельные животные, части органов, животные секреты, токсины, экстракты, препараты крови;
• растительным, например микроорганизмы, растения, части растений, растительные секреты, экстракты;
• химическим, например элементы, химические материалы, встречающиеся в природе, и химические материалы, получаемые путем химического изменения или синтеза».
Использование слова «например» в определении вещества означает, что список веществ человеческого или другого происхождения является открытым.
От медицинского изделия лекарственный препарат отличается тем, что основное медицинское действие медицинского изделия не реализуется посредством фармакологического, иммунологического или метаболического действия, тогда как назначения лекарственного препарата и медицинского изделия, а также их субстрат (вещество) совпадают.
От косметики, продукта питания (включая диетическую добавку, например, Б АД), табачного изделия и т. д. лекарственный препарат отличается именно своим назначением, но не субстратом, поскольку косметика, продукт питания, табачное изделие и т. д. — это тоже вещества.
Более того, в зависимости от назначения и основного механизма действия одно и то же вещество может классифицироваться по-разному. Так гиалуроновая кислота, наносимая на кожу в целях улучшения или сохранения внешнего вида кожи, является косметикой; вводимая в полость коленного сустава и оказывающая опорную функцию, является медицинским изделием; принимаемая внутрь для лечения заболеваний суставов за счет метаболического действия, является лекарственным препаратом.
Лекарственный препарат на основе клеток как объект регулирования. Применительно к лекарственным препаратам на основе клеток директива содержит дополнительное определение, устанавливающее, что (пункт 2.2 части IV дополнения I к Директиве 2001/83/ЕС):
«под лекарственным препаратом для лечения соматическими клетками понимается биологический лекарственный препарат, обладающий следующими характеристиками:
(a) содержит или состоит из клеток либо тканей, которые подверглись существенной манипуляции так, что их биологические характеристики, физиологические функции или структурные свойства, значимые для предлагаемого клинического применения, претерпели изменения; или из клеток или тканей, которые не предназначены для применения или для выполнения одной и той же важной функции (одних и тех же важных функций) у реципиента и донора;
(b) представлен как обладающий свойствами или используемый у человека либо вводимый ему в целях лечения, профилактики или диагностики заболевания за счет фармакологического, иммунологического или метаболического действия его клеток или тканей».
Таким образом, клетки или ткани человека становятся лекарственным препаратом, если они подверглись существенной манипуляции или не предназначены для гомологичного применения 5 у реципиента и их медицинское назначение реализуется за счет фармакологического, иммунологического или метаболического действия.
В этом определении важно отметить, что как клетки, так и ткани могут рассматриваться в качестве лекарственного препарата для терапии соматическими клетками. Более того, согласно Регламенту (ЕС) № 1394/2007 о лекарственных препаратах передовой терапии, который создает административные рамки регулирования разработки и применения этой группы лекарственных препаратов и в том числе вводит определение лекарственного препарата передовой терапии (ЛППТ) и тканеинженерного препарата, тканеинженер-ный препарат является лекарственным препаратом передовой терапии (ст. 2(Ь) регламента). Согласно ст. 2(Ь) регламента под «тканеинженерным препаратом» понимается препарат, который:
• содержит или состоит из подвергнутых инженерии клеток или тканей и
• заявлен как обладающий свойствами или применяется либо вводится человеку в целях регенерации, репарации или замены ткани человека.
Там же приводится и определение самого ЛППТ. Под «лекарственным препаратом передовой терапии» понимается любой из следующих лекарственных препаратов для медицинского применения: гентерапевтический лекарственный препарат <...>, лекарственный препарат для терапии соматическими клетками <...>, тканеинже-нерный препарат <...> [13].
Следовательно, лекарственный препарат классифицируется в качестве препарата для терапии соматическими клетками или тканеинженерного препарата не по причине содержания клеток в первом, а тканей во втором, т. к. любой из них может содержать клетки или ткани в качестве действующего вещества, а на основании заявляемого назначения, т. е. выполняемых клетками функций, и механизма реализации их действия. По сути, в случае препарата для терапии соматическими клетками последние секретируют активные вещества, тем
5 Негомологичное применение, по сути, является разновидностью существенной манипуляции, поскольку клетки вводятся в новое не свойственное им биологическое окружение, в котором на них будут оказываться новые виды влияний, приводя к существенной манипуляции.
самым реализуя фармакологический, метаболический или иммунологический механизм действия, а в случае тканеинженерного препарата клетки несут структурную функцию, при этом тканеинженерный препарат не является тканью в гистологическом смысле этого слова (как определено в ст. 3 Директивы 2004/23^0.
Обращает на себя внимание, что назначение ткане-инженерного препарата в целом не вполне согласуется со стандартным определением лекарственного препарата, приведенного в ст. 1(2) Директивы 2001/83/ EC. Кроме того, в отношении него не упоминается фармакологическое, иммунологическое или метаболическое действие. Очевидно, что регенерация, репарация или замена ткани человека подразумевает в большей степени структурную функцию, что сближает тканеин-женерный препарат с медицинским изделием. Однако поскольку регламент ШО № 1394/2007 явно устанавливает принадлежность тканеинженерного препарата к лекарствам, он должен отвечать требованиям, предъявляемым к лекарственным препаратам, поскольку требования к ним в целом строже, чем предъявляемые к медицинским изделиям.
Таким образом, с понятийной точки зрения любые клетки и ткани, применяемые в медицинских целях, являются лекарствами или медицинскими изделиями, однако с точки зрения регулирования сделаны специальные исключения, чтобы под требования фармацевтического законодательства клетки и ткани подпадали только тогда, как это обосновано целью охраны здоровья населения.
Из вышесказанного следует важный вывод касательно регулирования медицинских и потребительских товаров в ЕС: строгость регулирования зависит от рисков, которые несет тот или иной товар для здоровья отдельного человека и населения в целом. В этой связи категория товаров, которая:
• используется в медицинских целях (чаще всего у людей с заболеваниями, т. е. уже испытывающих определенный, иногда ярко выраженный дискомфорт);
• может вводиться парентерально (т. е. преодолевая естественные барьеры);
• часто является продуктом промышленного синтеза (возрастает риск химических примесей или биологической угрозы, в том числе возникновения инфекционных или опухолевых заболеваний) и
• может представлять угрозу сразу для большого числа людей (промышленные объемы выпуска или способность некоторых гентерапевтических препаратов на основе вирусных или бактериальных векторов к выделению и репликации в организмах людей, окружающих пациента),
• подлежит наиболее строгому регулированию. Для удобства эта категория товаров получила специальное название — лекарственные препараты (лекарства). Таким образом, строгое регулирование обосновано и требуется не просто потому, что некий товар классифицирован в качестве лекарственного, а потому что такое регулирование позволяет обеспечить достаточные качество, безопасность и эффективность таких товаров. регулирование товаров в качестве лекарств предполагает систематизированный анализ их разработки, производства и контроля, изучения и оценки, которые осуществляются на всем протяжении жизненного цикла лекарственного препарата (т. е. с момента задумки его создания до выведения с рынка). Именно в фармацевтическом законодательстве создана соответствующая
регуляторная и научная инфраструктура (см. далее), которая позволяет адекватно проработать все риски и убедиться в наличии у продукта заявляемых полезных для здоровья свойств.
Следовательно, неважно, назван ли некоторый клеточный препарат БМКП или нет, по причине рисков, которые он несет для пациента и общества в целом, он должен регулироваться так же, как регулируются продукты, названные лекарственными препаратами.
Применение законодательства
0 лекарственных препаратах
Как было сказано, одним из аргументов принятия Фз-180 и выведения клеточных препаратов из фармацевтического регулирования было желание снизить административную нагрузку на разработчиков, в особенности небольших медицинских организаций, возможности которых по соблюдению всех требований, предписываемых лекарственным законодательством, достаточно ограничены. Вместе с тем невозможность соблюдения соответствующих правил не оправдывает их неприменение в ущерб пациентам. Однако эти проблемы и опасения не являются исключительно российскими: в ЕС выдвигались аналогичные опасения при разработке подходов к регулированию клеточных лекарственных препаратов, которые были учтены в действующем на сегодняшней день административном режиме. Во-первых, в ЕС регистрации (получению разрешения на продажу) подлежат только те лекарственные препараты, которые (a) будут выведены на рынок ЕС и (b) которые при этом производятся в промышленном масштабе или с применением промышленной технологии производства (ст. 2 (1) Директивы 2001/83/EC). регистрация подразумевает выполнение следующих требований.
1 . Безопасность, эффективность и качество лекарственного препарата должны быть подтверждены на основании современных научных и технических стандартов путем предоставления доказательств успешной фармацевтической, доклинической и клинической разработки. Информация о назначении (например, инструкция по медицинскому применению) лекарственного препарата должна подкрепляться данными такой успешной разработки.
2. Лекарственный препарат, выводимый на рынок, должен производиться в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики (GMP) на предприятии, получившем разрешение на производство, а также реализовываться в соответствии с надлежащей дистрибьюторской практикой (Good Distribution Practice, GDP).
3. В пострегистрационный период за лекарством необходимо осуществлять фармаконадзор с целью дополнительного изучения безопасности, поскольку во время предрегистрационной разработки ввиду ограниченности ее масштаба невозможно установить полный профиль клинической безопасности, особенно с точки зрения редко возникающих, но серьезных нежелательных реакций (Good Pharmacovigilance Practice, GVP).
Таким образом, если лекарство производится не для продажи в ЕС или объем его производства не является промышленным, а в случае непромышленного масштаба не используются промышленная технология производства, то регистрировать такой лекарственный препарат не требуется. Это объясняется желанием европейского регулятора, с одной стороны, разумно расходовать правительственные ресурсы, а с другой, не вводить избыточное регулирование, поскольку в отсутствие вывода
на рынок или в случае маломасштабного (кустарного) производства не возникает серьезной угрозы здоровью населения, которую необходимо было бы оценивать и контролировать с привлечением масштабных административно-технических ресурсов.
Это достаточно рациональный подход, который не выдерживается в России, поскольку как в Федеральном законе от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее — ФЗ-61) [14], так и в ФЗ-180 и даже в Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств Евразийского экономического союза (ЕАЭС) категории «вывод на рынок» и «промышленный масштаб производства» в качестве критериев необходимости регистрации не используются. Более того, из-за непродуманного определения понятия «обращение» регистрации подлежат даже лекарственные препараты или БМКП, находящиеся в разработке или производимые в единственном экземпляре.
В частности, согласно ч. 1 ст. 1 ФЗ-180 обращение включает в себя не только реализацию и применение БМКП, но и их разработку, доклинические исследования, клинические исследования, экспертизу, государственную регистрацию, производство, контроль качества. При этом п. 1ч. 2 ст. 8 ФЗ-180 устанавливает, что государственной регистрации подлежат все биомедицинские клеточные продукты, впервые подлежащие вводу в обращение в российской Федерации. Следовательно, как бы нелепо это ни звучало, сейчас законом установлено, что прежде чем быть произведенным или еще до разработки БМКП должен быть зарегистрирован. Какие-либо оговорки или исключения с точки зрения объема производства в ст. 8 (и в законе в целом) отсутствуют. Безусловно, возможна т. н. особая «правильная» интерпретация, положений, однако при буквальном прочтении текст указанных нормативно-правовых актов говорит о необходимости регистрации до начала производства.
Европейский подход к ограничению сферы применения фармацевтического законодательства исключительно выпускаемыми на рынок лекарствами, производимыми в промышленных масштабах, имеет очень важные последствия для клеточных лекарственных препаратов. С этой целью в дополнение к общему ограничению сферы применения, содержащемуся в статье 2(1) Директивы 2001/83/EC, в отношении лекарственных препаратов передовой терапии предусмотрено специальное исключение (т. н. госпитальное исключение, hospital exemption), которое содержится в ст. 3(7) той же директивы, выводящее из сферы ее применения:
Любой лекарственный препарат передовой терапии в определении Регламента (EC) № 1394/2007, изготавливаемый на нерутинной основе в соответствии с частными стандартами качества и применяемый в пределах того же государства-члена в стационаре под исключительную профессиональную ответственность медицинского работника в целях исполнения индивидуального медицинского назначения препарата, специально произведенного для отдельного пациента.
Производство таких препаратов разрешается уполномоченным органом государства-члена. Государства-члены обязаны обеспечить эквивалентность требований, предъявляемых к национальному отслеживанию и фармаконадзору, а также частных стандартов качества, упомянутых в настоящем параграфе, таковым, предусмотренным на уровне Сообщества в отношении лекарственных препаратов передовой терапии <...> [13].
В данном случае под «нерутинной основой» понимается кустарное изготовление препарата под индивидуальные нужды, т. е. производство не является
конвейерным или промышленным, оно, равно как и сам препарат, не стандартизированы. Препарат создается по индивидуализированной схеме, учитывающей особенности конкретного пациента. Такое производство может не соответствовать GMP, однако для его осуществления все равно требуется получать разрешение уполномоченного органа. Уполномоченный орган выдает разрешение, после того как убедится, что соблюдены минимальные требования к безопасности и качеству. Эти требования, как правило, ниже, чем предписываются Директивой 2001/83/EC, но могут быть эквивалентны им. Какие именно требования предъявлять к выдаче разрешений на производство т. н. исключенных лекарственных препаратов передовой терапии определяется государствами-членами в индивидуальном порядке и не регламентируется на уровне ЕС.
Важным вопросом также является само понятие «нерутинная основа», поскольку степень рутинности или нерутинности трактуется государствами-членами по-разному. В частности, со слов Martina Schussler-Lenz, институт Пауля Эрлиха (Германия) являющейся председателем Комитета по передовым способам лечения EMA, в Германии нерутинным считается производство до 30 препаратов одного и того же вида одним больничным учреждением в месяц. Тогда как в Нидерландах, по ее словам, подобная цифра официально не закреплена. В Соединенном Королевстве Великобритании и Северной Ирландии (далее — СК) подходы к определению возможности воспользоваться госпитальным исключением формализованы и отражены в двух методических руководствах MHRA: указаниях по нерутинным лекарственным препаратам передовой терапии (ЛППТ) 6 [15] и указаниях по реализации госпитального исключения в СК [16]. Документы MHRA предполагают индивидуальный подход к рассмотрению того, чтб есть нерутинная основа, и освещают требования, которые должны соблюдаться в отношении исключенных ЛППТ. При определении применимости исключения MHRA предлагает учитывать: (1) можно ли некоторое множество отдельных продуктов признать одним и тем же препаратом, (2) масштаб и (3) частоту производства препарата.
Таким образом, в Евросоюзе разработка и внедрение клеточных препаратов, с одной стороны, регулируется как у лекарственных препаратов, с другой стороны, предъявляемые к ним требования дифференцированы, чтобы учесть возможности небольших производителей, принимая во внимание уровень рисков для здоровья отдельных пациентов и общества в целом. Подробнее вопросы, в каких случаях и почему в ЕС лекарства могут не подлежать регистрации и производству в соответствии с GMP, рассматриваются в двух других наших работах [17, 18]; анализируемые в них положения в целом применимы к клеточным препаратам.
Принимая во внимание особую природу ЛППТ и лекарственных препаратов на основе клеток, в частности, в ЕС был принят специальный документ — Регламент (EC) № 1394/2007 Европейского парламента и Совета от 13 ноября 2007 г. о лекарственных препаратах передовой терапии [13]. Он применяется, только если ЛППТ выводится на рынок и изготавливается промышленным способом или производится с помощью метода,
6 ATMP — Advanced Therapy Medicinal Products, с помощью которой в Евросоюзе собирательно обозначают гентера-певтические лекарственные препараты, лекарственные препараты для терапии соматическими клетками и тканеин-женерные препараты.
86
право
предусматривающего промышленный процесс, т. е. не применяется к госпитальным исключениям. Это нормативно-правовой акт ЕС высшего действия, который:
• дополняет фармацевтическое законодательство ЕС (а не создает, подобно Фз-1 80, отдельный независимый административный режим);
• является документом, созданным специально для регулирования ЛППТ;
• уточняет регуляторные процедуры в отношении ЛППТ, создавая специальные механизмы, в том числе упрощенного применения без регистрации (рассмотрены выше);
• учреждает в составе EMA специальный комитет — Комитет по передовым способам лечения (Committee for Advanced Therapies, CAT), являющийся экспертным центром Евросоюза в этой области, поскольку экспертиза ЛППТ часто требует очень узкой специализации, которая выходит за рамки традиционной фармацевтической специальности и охватывает области, граничащие с такими другими секторами, как биотехнология и медицинские изделия;
• налагает специальные требования к фарма-конадзору за ЛППТ из-за повышенного риска, который они представляют для здоровья пациента и окружающих;
• налагает на производителя обязанность в течение не менее 30 лет отслеживать состояние пациента после применения ЛППТ и
• вводит систему стимулирующих мер для разработчиков ЛППТ. Такими мерами, в частности, являются (a) раннее консультирование по вопросам качества и доклинической разработки предприятий малого и среднего бизнеса; для чего принят отдельный исполнительный регламент [19], (b) скидки на научное консультирование и подачу заявления на регистрацию вплоть до полного освобождения от любых сборов, (c) активная регуляторная поддержка, если ЛППТ признан прорывной технологией.
Ценность в документе представляют не только стройные регуляторные нормы регламента: отдельного внимания заслуживает большая преамбула, излагающая предпосылки, стремления и принципы разработки высокотехнологичных лекарств в ЕС, а также процедуры их поддержки и стимулирования разработки. Так, в п. 13 преамбулы декларируется, что ЛППТ должны соответствовать тем же регуляторным принципам, что и другие виды биотехнологических лекарственных препаратов. Вместе с тем технические требования, в частности вид и объем данных о качестве, доклинических и клинических данных, необходимых для подтверждения качества, безопасности и эффективности препарата, могут быть высокоспецифичны.
ЛИТЕРАТУРА:
1. European Parliament, Council of the European Union. Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 on setting standards of quality and safety for the donation, procurement, testing, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells. EUR-Lex: Access to European Union law. [Online] July 18, 2009. https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1565510 251540&uri=CELEX:02004L0023-20090807.
2. Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council of 27 January 2003 setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components... EUR-Lex: Access to European Union law. [Online] July 18, 2009. [Cited: August 11, 2019.] https://eur-lex.europa.eu/legal-content/ EN/TXT/?qid=1565508720678&uri=CELEX:02002L0098-20090807.
3. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal
Целесообразно отдельно процитировать п. 15 преамбулы регламента, посвященного получению исходных материалов клеточных и тканевых лекарственных препаратов, т. е. донорству клеток и тканей для целей дальнейшего производства.
«Касательно донации клеток или тканей человека необходимо соблюдать такие принципы, как анонимность донора и реципиента, альтруизм донора и солидарность между донором и реципиентом. Принципиально, чтобы клетки или ткани человека, содержащиеся в лекарственных препаратах передовой терапии, заготавливались после добровольной и безвозмездной донации. Государства-члены необходимо призвать принять все необходимые меры для стимулирования мощного публичного и некоммерческого участия в заготовке клеток или тканей человека, поскольку добровольные безвозмездные донации клеток и тканей могут вносить вклад в высокие стандарты безопасности клеток и тканей и тем самым охрану здоровья населения» [13].
Вместе с тем, регуляторы ЕС не удовлетворены текущей скоростью разработки и вывода на рынок ЛППТ, поэтому Генеральным департаментом по здоровью и пищевой безопасности Еврокомиссии совместно с ЕМА был принят план действий на 2017-2020 гг. в отношении ЛППТ [20] с целью стимулирования и поддержки производителей и разработчиков этой категории лекарств. План предусматривает широкий комплекс мероприятий, включая пересмотр и обновление регуляторных руководств, выработку методических пособий по ранее неосвещенным вопросам, поддержку прорывных технологий, параллельное консультирование с органами по оценке технологий здравоохранения, более глубокую проработку режима госпитальных исключений, обучение регуляторов, повышение поддержки предприятий малого и среднего бизнеса, поддержку академических учреждений и т. д.
Заключение
регулирование разработки и внедрения препаратов на основе клеток в Евросоюзе и США комплексное [21]. К клеточным препаратам применяются требования фармацевтического законодательства, а также требования к донорству и обеспечению безопасности и качества живых клеток. Несмотря на существенные организационные различия, принципы регулирования между ЕС и США близки друг другу, поскольку они направлены на решение одних и тех же базовых проблем, связанных с разработкой, производством, изучением и выведением на рынок этой сложной группы препаратов.
Примечание: все цитируемые в тексте европейские директивы переведены на русский язык и выложены в открытый доступ на веб-сайте www.pharmadvisor.ru
products for human use. EUR-Lex: Access to European Union law. [Online] June 20, 2019. [Cited: October 27, 2019.] https://eur-lex.europa. eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1572098386687&uri=CELEX:020 01L0083-20190726.
4. Center for Biologics Evaluation and Research; Center for Devices and Radiological Health. Regulatory Considerations for Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products: Minimal Manipulation and Homologous Use. Official website of the U.S. Food and Drug Administration. [Online] December 12, 2017. [Cited: October 26, 2019.] https:// www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/ regulatory-considerations-human-cells-tissues-and-cellular-and-tissue-based-products-minimal.
5. European Commission. Commission Directive 2004/33/ EC of 22 March 2004 implementing Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council as regards certain technical requirements
for blood and blood components. EUR-Lex: Access to European Union law. [Online] January 9, 2015. [Cited: October 26, 2019.] https://eur-lex. europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1572099895711&uri=CELEX:0 2004L0033-20150109.
6. Commission Directive 2006/17/EC of 8 February 2006 implementing Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council as regards certain technical requirements for the donation, procurement and testing of human tissues and cells. EUR-Lex. [Online] December 17, 2012. [Cited: October 18, 2019.] https://eur-lex.europa. eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1571409314568&uri=CELEX:320 06L0017.
7. UK Human Tissue Authority. Official website of the UK Human Tissue Authority. [Online] [Cited: September 23, 2019.] https://www.hta.gov. uk/.
8. UK Human Fertilisation and Embryology Authority. Official Website of the UK Human Fertilisation and Embryology Authority. [Online] [Cited: September 23, 2019.] https://www.hfea.gov.uk/.
9. European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare. Official Website of the European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare. [Online] [Cited: September 24, 2019.] https://www.edqm.eu/.
10. U.S. Food and Drug Administration. Center for Biologics Evaluation and Research. Official website of the U.S. Food and Drug Administration. [Online] July 10, 2019. [Cited: October 26, 2019.] https:// www.fda.gov/about-fda/center-biologics-evaluation-and-research-cber/ center-biologics-evaluation-and-research.
11. Same Surgical Procedure Exception under 21 CFR 1271.15(b): Questions and Answers Regarding the Scope of the Exception. Official Website of the U.S. Food and Drug Administration. [Online] November 16, 2017. [Cited: September 24, 2019.] https://www.fda.gov/media/89920/ download.
12. О биомедицинских клеточных продуктах (с изменениями на 3 августа 2018 года). Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации «Консорциум «Кодекс». [В Интернете] 3 август 2018 г. [Цитировано: 15 октбяря 2019 г.] http://docs.cntd.ru/ document/420361 525.[Biomedical cell products (amended on August 3, 2018). The electronic fund of legal and regulatory and technical documentation "Consortium "Codex".]
13. European Parliament, Council of the European Union. Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004. EUR-Lex: Access to European Union law. [Online] July 26, 2019. [Cited: October 26, 2019.] https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1 57210 8201015&uri=CELEX:02007R1394-20190726.
14. Об обращении лекарственных средств (с изменениями на 2 августа 2019 года). Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации «Консорциум «Кодекс». [Online] августа 2, 2019. [Cited:
октября 26, 2019.] http://docs.cntd.ru/document/902209774t. [On the circulation of medicines (as amended on August 2, 2019). The electronic fund of legal and regulatory and technical documentation "Consortium "Codex".]
15. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Nonroutine guidance on ATMPs. Official website of the Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. [Online] 2015. [Cited: October 17, 2019.] https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/ uploads/attachment_data/file/397739/Non-routine_guidance_on_ ATMPs.pdf.
16. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Guidance on the UK's arrangements under the hospital exemption scheme. Official website of the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. [Online] 2015. [Cited: October 17, 2019.] https://assets.publishing.ser-vice.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/ file/397738/Guidance_on_the_UK_s_arrangements_under_the_hospi-tal_exemption_scheme.pdf.
17. Ниязов Р.Р., Драницына М.А., Васильев А.Н. и др. Разрешение на производство лекарств и GMP: регуляторные системы России и ЕС. Новости GMP 2020. https://gmpnews.ru/2020/02/razreshenie-na-proizvodstvo-lekarstv-i-gmp-regulyatornye-sistemy-rossii-i-es/ [Niyazov R.R., Dranitsyna M.A., Vasiliev A.N. Drugs manufacturing approval and GMP: regulatory systems in Russia and the EU. GMP News 2020.]
18. Ниязов Р.Р., Драницына М.А., Васильев А.Н. и др. Регулирование разработки, производства и вывода на рынок радиофармацевтических препаратов в России и ЕАЭС. Новости GMP 2020. https://gmpnews. ru/2020/02/regulirovanie-razrabotki-proizvodstva-i-vyvoda-na-rynok-rfp-v-rossii-i-eaes/ [Niyazov R.R., Dranitsyna M.A., Vasiliev A.N. Regulation of the development, manufacturing and marketing of radiopharmaceuticals in Russia and the EAEU. GMP News 2020.]
19. European Commission. Commission Regulation (EC) No 668/2009. Eudralex, Volume I, Pharmaceutical legislation for medicinal products for human use. [Online] July 25, 2009. [Cited: October 17, 2019.] https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-1/ reg_2009_668/reg_2009_668_en.pdf.
20. European Commission and European Medicines Agency. European Commission-DG Health and Food Safety and European Medicines Agency Action Plan on ATMPs. Official website of the European Commission. [Online] 2017. [Cited: October 17, 2019.] https://www.ema.europa.eu/en/ documents/other/european-commission-dg-health-food-safety-european-medicines-agency-action-plan-advanced-therapy_en-0.pdf.
21. Вульф М.А., Юрова К.А., Скуратовская Д.А., Литвинова Л.С. Законодательное регулирование и использование генетической информации в РФ и за рубежом. Гены и клетки 2019; XIV(4): 82-7. [Vulf M.A., Yurova K.A., Skuratovskaia D.A. et al. Legislative regulation and use of genetic information in the Russian Federation and abroad. Genes & Cells 2019; XIV(4): 82-7].
Поступила: 11.112019
