CC BY
97
16 I ;„I P£M£DUUM
А.Н. МИРОНОВ, д.м.н., А.Н. ВАСИЛЬЕВ, д.биол.н., Д.В. ГОРЯЧЕВ, д.м.н., Е.В. ГАВРИШИНА, к.м.н., Р.Р. НИЯЗОВ, км.н. Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России
Лекарственные препараты для передовой терапии:
НАУЧНЫЕ
ПОДХОДЫ К ПОДТВЕРЖДЕНИЮ КАЧЕСТВА
БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ
Настоящая статья отражает взгляды экспертов на проблему регулирования обращения лекарственных препаратов для передовой терапии, определяет их место в современной фармакологии и медицине. Приводятся общие и отличительные характеристики препаратов данной группы и их значимость для процесса разработки. Представлены последовательность разработки и объем требований к подтверждению качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов для передовой терапии в целях их последующей государственной регистрации.
Ключевые слова: лекарственный препарат для генной терапии, лекарственный препарат для терапии соматическими клетками, тканеинженерный препарат, отслеживание, биораспределение, туморогенность
• ВВЕДЕНИЕ
С момента расшифровки структуры ДНК — выдающегося научного открытия, сделанного в середине XX в. [1], фармакология стала развиваться в принципиально новом направлении, что привело к появлению биотехнологических лекарственных препаратов [2]. На сегодняшний день группа этих препаратов весьма неоднородна. Среди них выделяют т. н. лекарственные препараты для передовой терапии (ЛППТ) (Advanced therapy medical products), которые в силу различных причин, рассматриваемых ниже, стоят особняком. Начиная с 1970-х гг. путем направленного воздействия на ДНК стали разрабатывать совершенно новые подходы к профилактике, диагностике и лечению заболеваний, которые фактически заключаются в осознанном манипулировании геномом человека. Параллельно с этим ученые приступили к разработке лекарственных препаратов на основе живых клеток, которые после различного рода манипуляций приобретают совершенно новые, ранее не присущие им свойства, оказывающие фармакологическое действие.
Описаны отдельные впечатляющие достижения современной генной и клеточной терапии, самым известным из которых, пожалуй, является излечение
Keywords: gene therapy drug, drug for somatic cell therapy, tissue-engineering preparation, tracking, biodistribution, tumorigenicity
The article shares experts' views on regulating circulation of medicinal products for advanced therapy and their place in modern medicine and pharmacology. Common and distinctive features of the drugs and their relevance for the drug development process are described. The process of development and the extent of requirements to verification of quality, safety and efficacy of drugs for advanced therapy subject to marketing authorization are presented. A.N. MIRONOV, MD., A.N. Vasiliev, D.Sc. (Biology), D.V. GORYACHEV, MD, E.V. GAV-RISHINA, PhD in medicine, R.R. NIYAZOV, PhD in medicine, Scientific center for expertise of medicinal products, Russia's Ministry of Health.
ADVANCED THERAPY MEDICINAL PRODUCTS: SCIENTIFIC APPROACHES TO DEMONSTRATING THEIR QUALITY, SAFETY, AND EFFICACY.
■W.
тяжелого комбинированного иммунодефицита, обусловленного дефицитом аденозиндезаминазы (adenosine deami-nase-severe combined immunodeficiency, ADA-SCID), — заболевания со 100%-ной летальностью [3]. Однако, несмотря на определенные успехи, эти препараты получили и печальную известность, связанную с негативными последствиями их применения, включая тяжелые генерализованные аутоиммунные и ци-токиновые реакции, а также канцеро-, туморо- и мутагенез [4]. Следует отметить, что ЛППТ, как никакие другие товары народного потребления, требуют рассмотрения не только с медицинских позиций, но и с точки зрения биологической защиты и экологической безопасности, т. к. теоретически становится возможным на генном уровне определять «своих» и «чужих», «правильных» и «неправильных» и проводить соответствующую «селекцию» по определенным параметрам.
В настоящей работе будут рассмотрены формальные требования к разработке ЛППТ с целью их государственной регистрации, а также вопросы, связанные с обеспечением защиты субъектов клинических исследований на этапе клинической разработки и целевой популяции пациентов после ввода ЛППТ в оборот.
Научные и этические аспекты генной и клеточной терапии рассмотрены в ряде руководств и публикаций [5]; подробное их освещение не является задачей настоящей статьи.
• ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ИЛИ НЕТ?
Перед описанием научных требований к разработке необходимо разобраться в том, являются ли препараты для передовой терапии лекарственными. В РФ несколько лет ведется дискуссия о том, можно ли признать препараты для генной терапии, препараты клеточной терапии и тканеинже-нерные препараты лекарственными, или же это новая медицинская технология (новый вид товаров), требующая отдельного регулирования.
Определяя нормы регулирования, применимые к этому новому классу товаров, следует руководствоваться в первую очередь интересами конечных потребителей — пациентов и общества в целом. Очевидно, что на сегодняшний день законодательство об обращении ЛС является более развитым и логически стройным по сравнению с другими институтами права, регулирующими обращение товаров, используемых в медицине и здравоохранении, таких как медицинские изделия и косметические средства. В отношении же биомедицинских клеточных продуктов института регулирования пока не существует. Следует отметить, что такая ситуация характерна для большинства стран: регулирование обращения лекарственных препаратов в Европейском союзе (ЕС), США, Юго-Восточной Азии, Австралии и других регионах и странах глубже проработано и более развито, чем аналогичные правила, действующие в отношении других товаров медицинского назначения. Например, Директива 2001/83^, будучи основным документом, регламентирующим обращение лекарственных препаратов для медицинского применения во всем ЕС, дает прямое указание на то, что «если при возникновении сомнений продукт, с учетом всех его свойств, одновременно может подпадать под определение «лекарственный препарат» и под определение, данное продукту в ином законодательстве Сообщества, применяются положения настоящей Директивы» [6], подразумевая, таким образом, что содержащиеся в ней правила более строгие с точки зрения
охраны здоровья населения. Вместе с тем у ЕС нет сомнений относительно групповой принадлежности ЛППТ — они однозначно отнесены к лекарственным препаратам [6,7], поскольку, согласно ч. 2 ст. 1 Директивы 2001/83/EC, лекарственный препарат — это «всякое вещество или комбинация веществ, обладающие лечебными или профилактическими свойствами в отношении заболеваний человека, или всякое вещество или комбинация веществ, которые могут применяться у человека с целью восстановления, коррекции или модификации физиологических функций вследствие их фармакологического, иммунологического или метаболического действия или для постановки диагноза».
Примечательно, что такие сложные биологические системы, как вирусные векторы, клетки и даже ткани, отнесены европейским законодателем к веществам, что подчеркивается в ч. 3 ст. 1 той же Директивы: «Вещество — это «всякий материал, независимо от его происхождения, который может быть человеческим, например кровь человека и препараты крови человека; животным, например микроорганизмы, цельные животные, части органов, животные секреты, токсины, экстракты, препа раты крови...». Использование слова «например» в данном случае указывает на то, что кровь человека и препараты на ее основе не являются единственным источником вещества. Это справедливо и в отношении материалов животного происхождения. Подобная трактовка согласуется и с законодательством США, которое относит биологические препараты (biological products), в т. ч. препараты для генной и клеточной терапии, к лекарственным препаратам (drugs) [8, 9]. Следует отметить, что очень часто ЛППТ представляют собой сложный комплекс биоматериалов, биомолекул, каркасов, матриц и (или) изделий; последние играют важную, но все же вспомогательную роль. В таких случаях и в США, и в ЕС предполагается субсидиарное (совместное) применение законодательства в области обращения
медицинских изделий в отношении таких каркасов, матриц и изделий, если они также входят в сферу применения соответствующего законодательства. Отечественное законодательство об обращении ЛС вполне допускает отнесение этой группы товаров к лекарственным препаратам, поскольку под последними понимаются «вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности и полученные из крови, плазмы крови, из органов, тканей организма человека или животного, растений, минералов методами синтеза или с применением биологических технологий» [10]. Единственным обстоятельством, которое может несколько затруднить отнесение рассматриваемой группы препаратов к лекарствам, является отсутствие в отечественном законодательстве об обращении ЛС определения вещества. Вместе с тем, руководствуясь существенными элементами термина «лекарственное средство» (цель применения и источник происхождения), можно прийти к выводу, что эта группа препаратов в целях оптимальной защиты интересов общественного здоровья должна регулироваться законодательством об обращении ЛС, но с определенными дополнениями, учитывающими их специфику. Однако в той же Директиве 2001/83^ указано, что всякий лекарственный препарат для передовой терапии, приготовленный нестандартным способом согласно специальным стандартам качества и используемый в пределах той же страны-члена в стационаре под исключительной профессиональной ответственностью медицинского работника в целях исполнения индивидуального медицинского назначения самостоятельно приготовленного лекарственного препарата для отдельного пациента, не подпадает под действие вышеуказанной Директивы. При этом производство таких препаратов должно быть санкционировано уполномо-
ТРЕНДЫ И БРЕНДЫ
18 IаВ™ I ршшиим
ченным органом страны-члена. Страны-члены должны обеспечить, чтобы национальное отслеживание и требования фармаконадзора, а также специальные стандарты качества, упомянутые в настоящем абзаце, были эквивалентны таковым, предусмотренным на уровне Сообщества в отношении лекарственных препаратов для передовой терапии, требующих регистрации. Наше дальнейшее изложение будет основываться на признании принадлежности этой группы товаров к категории лекарственных препаратов; в пользу этого приводятся новые научные аргументы. Особенности обсуждаемой темы требуют представления ряда важных определений и терминов.
• ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Поскольку в России законодательное определение этой группы лекарственных препаратов находится на этапе обсуждения, будут рассмотрены определения, принятые в ЕС. Соответствующие термины и определения содержатся в Директиве 2001/83/БС [6] и Постановлении (БС) №1394/2007 Европейского парламента и Совета от 13 ноября 2007 г. о лекарственных препаратах для передовой терапии [7]. ЛППТ — это всякий лекарственный препарат для медицинского применения, являющийся лекарственным препаратом для генной терапии (ЛПГТ), лекарственным препаратом для терапии соматическими клетками (ТСК) или тканеинженерным препаратом (ТИП). Таким образом, ЛППТ — это «зонтичный термин», который включает в себя несколько существенно отличающихся по свойствам (и, следовательно, предъявляемым к ним научным требованиям) групп лекарственных препаратов.
Лекарственный препарат для генной терапии — это биологический лекарственный препарат: а) в состав которого входит фармацевтическая субстанция, содержащая или состоящая из рекомбинантной нуклеиновой кислоты, назначаемый человеку с целью регулирования, восстановления, замены, добавления или исключения генетической последовательности;
Ь) терапевтические, профилактические или диагностические эффекты которого напрямую обусловлены последовательностью рекомбинантной нуклеиновой кислоты или продуктом экспрессии генов такой последовательности. Дополнительно уточняется, что вакцины для профилактики инфекционных заболеваний не являются лекарственными препаратами для генной терапии. Лекарственный препарат для терапии соматическими клетками — это биологический лекарственный препарат, обладающий следующими свойствами:
a) содержит или состоит из клеток или тканей, которые подверглись существенной манипуляции таким образом, что их биологические характеристики, физиологические функции или структурные свойства, значимые для предполагаемого клинического применения, были подвергнуты изменению; содержит или состоит из клеток или тканей, которые не предназначены для применения с целью осуществления одной и той же важной функции (одних и тех же важных функций) у реципиента и донора;
b) предназначен для применения или применяется у человека, а также назначается ему в целях лечения, профилактики или диагностики заболевания за счет фармакологического, иммунологического или метаболического действия, определяемого свойствами клеток или тканей, входящих в его состав. Эта группа лекарственных препаратов включает в себя лекарственные препараты на основе стволовых клеток [11]. Тканеинженерный препарат — препарат, который содержит или состоит из подвергнутых инженерии клеток или
тканей и обладает свойствами, а также применяется или назна-\ чается человеку в целях реге-1 I нерации, репарации или за-■ \ Г мены ткани человека. При этом клетки или ткани счита-* ются «подвергнутыми инженерии», если выполняется по меньшей мере одно из следующих условий: 1) клетки или ткани подверглись существенной манипуляции, которая позволила достичь биологических характеристик, физиологических функций или структурных свойств, необходимых для регенерации, восстановления или замены;
2) клетки или ткани не предназначены для применения в целях осуществления одной и той же важной функции (одних и тех же важных функций) как у реципиента, так и донора. Виды манипуляции, приведенные в определении тканеинженерного препарата, не подпадающие под понятие «существенная манипуляция», представлены в документе отдельно. При наличии сомнений относительно принадлежности лекарственного препарата к лекарственным препаратам для ТСК/ТИП или к ЛПГТ его относят к последней категории, что обусловлено большей общественной опасностью ЛПГТ и необходимостью предъявления более четких и жестких требований к подтверждению их качества, безопасности и эффективности. Вопросы классификации ЛППТ достаточно сложны и требуют подробного рассмотрения, поскольку они могут повлиять на характер всей последующей разработки. Именно поэтому определиться с групповой принадлежностью необходимо как можно раньше [12]. Определения, используемые в США, по сути, эквивалентны определениям, используемым в ЕС [9].
• СХОДСТВО С «ТРАДИЦИОННЫМИ» ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Между традиционными лекарственными препаратами и ЛППТ скорее больше сходств, чем различий, поскольку закономерности их разработки едины. Эти сходства в первую очередь проявляются на этапе производства и контроля качества. Например, ко всем лекарственным препаратам для генной терапии и всем препаратам, содержащим генетически модифицированные клетки, применяются общие требования к генетической разработке, формированию и поддержанию банков клеток [13, 14], регламентируемые соответствующими руководствами [15, 16]. Кроме того, на них также распространяются требования к очистке, разработке, валидации и оценке процесса производства (как фармацевтической субстанции, так и готового препарата) и фармацевтической разработке, описанию и проверке физико-химических и биологических свойств, включая под-
линность, чистоту и стерильность, ва-лидацию использованных методик [13, 17, 18]. Помимо этого, на фармацевтическую субстанцию, готовый препарат, а также промежуточные продукты, получаемые на критических этапах производства, составляются спецификации, общие принципы составления которых изложены в документах Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения (ICH) [19]. Как и для прочих биологических препаратов, для ЛППТ критическими факторами также являются стабильность и упаковочно-укупорочная система [18, 20]. Особое значение для таких ЛППТ приобретают вопросы вирусной безопасности, принципы обеспечения которой для всех биологических ЛП также едины [21].
Именно единая логика производства и контроля качества позволяет распространить и одинаково эффективно применять правила надлежащей производственной практики ко всем лекарственным препаратам, независимо от их природы [22], без создания отдельных правил производства. Применение этих правил к ЛППТ абсолютно оправданно, поскольку они основаны на единых для всех лекарственных препаратов принципах.
Кроме того, на ЛППТ распространяются требования применимых общих глав и статей фармакопей (например, Европейской — в отношении лекарственных препаратов, зарегистрированных в ЕС) [13, 17], что также позволяет сразу, без дополнительных регуляторных усилий, распространить на них соответствующие научные принципы. Цели доклинической разработки всех лекарственных препаратов, включая ЛППТ, едины и заключаются [23, 24]:
1) в проверке их биологического действия;
2) определении биологически активных доз;
3) выборе потенциальной стартовой дозы, схемы повышения дозы и режима дозирования в клинических исследованиях;
4) установлении выполнимости предлагаемого клинического пути введения и его приемлемой безопасности;
5) обосновании критериев отбора пациентов;
6) определении физиологических параметров, подлежащих контролю в ходе клинического наблюдения;
7) выявлении потенциальных рисков для общественного здоровья (например, для населения в целом, ухаживающих лиц, членов семьи, близких и интимных контактов).
Общие принципы проведения доклинической разработки также совпадают и учитывают такие аспекты, как выбор моделей заболевания и подходящих видов животных, дизайн исследований, выбор доз, путей введения и режимов дозирования, исследуемые конечные точки, доставка лекарственного препарата к ^И точке приложения. При проведении доклинических ис- " " следований (токсикологических и фармакологической безопасности) любых лекарственных препаратов необходимо соблюдать правила надлежащей лабораторной практики, а также следовать принципам 3R (reduce/refine/replace) — сокращение/улучшение/замена [6, 25, 26]. При вхождении ЛППТ в фазу клинической разработки к нему предъявляются те же требования, что и к другим лекарственным препаратам. В соответствии с зарубежными юридическими нормами и научными подходами по конкретным исследуемым заболеваниям план клинической разработки должен включать фармакодинамические и фармакоки-нетические исследования, исследования механизма действия, исследования по подбору дозы и рандомизированные клинические исследования [17]. Принципы проведения этих исследований определяются не природой препарата, а преследуемой терапевтической (профилактической) целью. Все клинические исследования лекарственных препаратов проводятся в соответствии с правилами надлежащей клинической практики [27].
Несмотря на существенные сходства как в принципах разработки, так и в принципах регулирования, ЛППТ имеют отличия от других лекарственных препаратов.
1 Приобретение клетками свойства бессмертности.
• ОТЛИЧИЕ ОТ ТРАДИЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Отличие ЛППТ от традиционных лекарственных препаратов определяется их природой. Если эти отличия могут послужить источником дополнительных рисков для отдельно взятого пациента или общества в целом, они должны подвергаться контролю, строгость которого определяется серьезностью риска, т. е. потенциальными неблагоприятными последствиями его реализации [6, 28].
Принципиальное отличие ЛППТ от остальных лекарственных препаратов заключается в потенциальной/реальной автономности такого ле-ГI карственного препарата по-еле его введения в организм человека, т. к некоторые ЛППТ ^ представляют собой живые Ж* клетки/ткани или способные к репликации вирусы, а также иные структуры. При этом такая автономность может представлять угрозу для здоровья не только пациента, но и лиц, его окружающих, включая медицинских работников, родственников, коллег и друзей [29—31]. Под автономностью ЛППТ следует понимать их способность:
+ длительно (дольше, чем требуется) персистировать в организме человека (например, вследствие интеграции в геном или иммортализации1), + располагаться вне органов-мишеней и тем самым нарушать функцию других органов за счет роста или неуместного включения функций, присущих ЛППТ,
+ к бесконтрольной репликации или пролиферации и росту, + к включению, выключению или модификации жизненно важных функций за счет влияния на экспрессию генов хозяина,
+ к выделению из организма пациента и проникновению в организмы других людей или животных (вирусные векторы, генетически модифицированные клетки и т. п.).
Последствиями этих явлений могут быть вставочный мутагенез и канцерогенез, туморогенез, бесконтрольная экспрессия трансгена (особая опасность возникает, если продукт транс-
ТРЕНДЫ И БРЕНДЫ
20 I АВгуСТ I РШШШМ
гена является фактором роста или иным веществом, влияющим на клеточный цикл), нарушение функции здоровых тканей, инфицирование других людей/животных. Указанные эффекты могут проявляться спустя много (десятков) лет после введения ЛППТ. На сегодняшний день надежные способы борьбы с этими явлениями не разработаны и единственным действенным средством является недопущение применения ЛППТ с такими свойствами путем проведения соответствующих исследований с применением современной методологии. Исчерпывающие сведения, свидетельствующие о максимально возможном снижении риска указанных явлений, необходимо представить до начала применения у человека [23, 32].
Еще одним важным фактором, налагающим известные ограничения на разработку и изучение ЛППТ, является крайне небольшое количество материала, в некоторых случаях достаточное лишь для лечения одного человека, а также очень короткий срок годности, исчисляемый иногда днями. Несомненно, это осложняет выбор испытаний, обеспечение однородности производства, создание и валидацию методик, ограничивает размер серии. Все это может затягивать проведение необходимых испытаний и исследований, требовать создания гомологичных препаратов [18, 20], а также модифицировать всю программу разработки в целях приспособления ее к ограниченному количеству материала для постановки экспериментов. Вместе с тем ограниченное количество материала ни в коей мере не оправдывает отсутствие результатов всех необходимых исследований, подтверждающих безопасность применения ЛППТ у человека, включая лиц, контактирующих с пациентом. Важным аспектом, влияющим на разработку ЛППТ и служащим основной причиной невозможности надежного прогнозирования токсичности таких препаратов у человека, является неприменимость классической концепции фармакокинетики к этим лекарственным препаратам. После введения в организм они фактически встраиваются в жизненный цикл клеток, тканей или органов, поэтому стандартные исследо-
вания всасывания, распределения, метаболизма и выведения в данном случае не применимы. В отношении этой группы препаратов справедливо говорить о биораспределении, т. е. распределении и персистировании самих ЛППТ или продуктов их экспрессии в тканях, независимо от того, являются ли они мишенями действия [13, 14]. Это также затрудняет расчет терапевтической дозы.
Еще одним отличительным признаком ЛППТ является необходимость специфического способа введения, например хирургической операции при введении клеток или тканей или электропорации при введении невирусных векторов, что требует обеспечения безопасности проведения самих этих процедур, а также создания слаженной системы. ЛППТ — способ введения, поскольку эффективность многих ЛППТ достаточно сильно зависит от качества процедуры введения, включая подготовку пациента, хирургический этап и последующее клиническое наблюдение [33]. Кроме того, некоторые ЛППТ на основе клеток или тканей могут содержать вспомогательные материалы нефармакологической природы: матрицы, каркасы, медицинские изделия. Все эти изделия требуют описания их свойств и изучения их влияния на биологические системы как изолированно, так и в составе ЛППТ, а также их взаимодействия с последним [6]. За рубежом требования к этим элементам ЛППТ содержатся в законодательстве, регулирующем медицинские изделия.
На некоторые ЛППТ, а именно ЛПГТ, как и на прочие биологические лекарственные препараты, произведенные с использованием технологии рекомби-нантной ДНК, также распространяется законодательство о соблюдении должной безопасности при выпуске в обращение товаров, содержащих генетически модифицированные организмы, или препаратов на их основе [34]. Однако вопрос экологической безопасности в отношении ЛПГТ в силу причин, описанных выше, стоит более остро [35]. Наконец, опыт клинического применения ЛППТ невелик и требует крайне осторожной, медленной разработки с постоянной перестраховкой. Говорить об избыточности каких-либо видов испы-
таний и исследований, учитывая высокий риск для здоровья отдельного человека и общества в целом, пока рано. Указанные отличия, безусловно, влияют на характер разработки, однако, на наш взгляд, не являются поводом для выделения ЛППТ из лекарственных препаратов в отдельную категорию продуктов, применяемых в здравоохранении. Так, например, принципы разработки и регулирования обращения растительных лекарственных препаратов [36] также существенно отличаются от таковых для низкомолекулярных лекарственных препаратов (последние легли в основу современной модели регулирования обращения лекарственных препаратов), однако речь об исключении их из понятия «лекарственный препарат» не идет.
• НАУЧНЫЕ
И АДМИНИСТРАТИВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ
Принимая во внимание общие правила регулирования обращения лекарственных препаратов и особенности ЛППТ, необходимо (подобно тому, как это было сделано за рубежом) в рамках законодательства об обращении лекарственных препаратов создать специальные правила регулирования обращения ЛППТ, которые учитывали бы характерные особенности последних. При этом административные требования, которые должны содержаться как в законах, так и в подзаконных актах, должны быть достаточно гибкими и учитывать постоянное развитие этой сферы регулирования. В идеале в нормативно-правовых актах должны содержаться принципы регулирования, требования к характеру и объему данных, тогда как в научных руководствах по развитию и уточнению этих принципов должны быть детально разработаны подходы к производству и контролю качества, доклиническим и клиническим исследованиям. Целесообразно рассмотреть научные подходы к обеспечению качества, безопасности и эффективности ЛППТ в зависимости от его жизненного цикла.
Задачи, решаемые
при подтверждении качества
Поскольку ЛППТ представляют собой неоднородную категорию, задачи, стоя-
щие перед разработчиком, определяются принадлежностью отдельно взятого ЛППТ к той или иной группе. Принципы подтверждения качества ЛПГТ, лекарственных препаратов на основе клеток (ЛПОК) и ТИП различаются. Кроме того, особняком стоят лекарственные препараты, содержащие генетически модифицированные клетки (ГМК), которые обладают свойствами и ЛПГТ, и ЛПОК.
Итак, к ЛПГТ относятся «голые» нуклеиновые кислоты, нуклеиновые кислоты, заключенные в комплекс, невирусные векторы, вирусные векторы и ГМК. За исключением особенностей генетической разработки, в рамках которой необходимо всесторонне охарактеризовать свойства трансгена, включая все его вспомогательные элементы, и подробно описать полную методологию его получения, подходы к подтверждению и контролю качества ЛПГТ незначительно отличаются от таковых при производстве и обеспечении качества других биологических лекарственных препаратов. Иными словами, требования к производству (от формирования банков клеток до сбора), очистке, описанию свойств фармацевтической субстанции и готового препарата, подтверждению вирусной безопасности, микробиологической чистоты, обеспечению однородности производства (включая валидацию и оценку процесса производства) и стабильности и налаживанию выпускающего контроля качества для всех биологических лекарственных препаратов едины [13, 18]. Кроме того, необходимо выполнить все применимые фармакопейные требования, предъявляемые к исходным материалам и сырью, реактивам, фармацевтической субстанции и готовому препарату, а также контролю их качества [37]. За исключением требований к генетической разработке, которые действуют лишь в отношении лекарственных препаратов на основе ГМК, в отношении ЛПОК применяются те же правила, что описаны выше [17, 20]. Вместе с тем, поскольку процесс их производства включает заготовку биологических материалов, полученных от человека (аутоло-гичные и аллогенные препараты) или животных (ксеногенные препараты), в отношении ЛПОК дополнительно при-
меняются правила, предъявляемые к донорству [38].
При планировании исследований необходимо учитывать присущую всем биологическим лекарственным препаратам, включая ЛППТ, высокую вариабельность их биологических свойств [39, 40, 41]. Поэтому при планировании биологических испытаний в дизайне исследования необходимо учесть такую вариабельность, а результаты исследований следует в обязательном порядке подвергать статистической обработке с использованием интервальных методов оценки (например, построение соответствующих доверительных интервалов) [37].
Кроме того, необходимо подтвердить качество всех используемых вспомогательных материалов: как классических вспомогательных веществ, так и прочих биоматериалов (каркасов, матриц и изделий), учитывая применимое законодательство и научные требования. Важной обязанностью разработчика на этом этапе является создание системы отслеживания (см. далее).
Задачи доклинической разработки
Разработчик перед началом клинической разработки должен представить достаточные сведения о результатах фармакологических и токсикологических исследований, на основании которых он сделал заключение о достаточной безопасности для начала применения препарата у человека в рамках клинических исследований. Следует отметить, что доклиническая разработка и фармацевтическая разработка ЛППТ тесно связаны, причем в данном случае эта связь еще более выражена, чем у других биотехнологических лекарственных препаратов [42]. Зачастую между ними сложно провести четкую границу. Данная особенность в первую очередь касается биологических испытаний, направленных на изучение биологической/фармакологической активности [43]. Общие принципы доклинической оценки безопасности являются одинаковыми для всех биотехнологических лекарственных препаратов и содержатся в руководстве ICH S6 [44]. Вместе с тем присущие ЛППТ особенности требуют и специальных подходов.
Достижение целей доклинической разработки ЛППТ (см. «Сходство с «традиционными» лекарственными препаратами») может быть затруднено, поскольку не подвергшиеся той или иной модификации животные модели (например, но-каутные, бестимусные, гуманизированные животные, животные с ксенотранс-плантатами) редко бывают релевантными, тогда как выяснение предполагаемого механизма действия требует использования модели, в достаточной степени отражающей заболевание человека. Кроме того, в ходе разработки необходимо изучить не только сам препарат, включая все входящие в его состав дополнительные биоматериалы, но и безопасность и эффективность способа введения, включая свойства системы доставки, а также продукт (ы) экспрессии. Последнее необходимо выполнить с учетом требований ICH S6, включая перекрестную реактивность с эндогенными лигандами [13, 23, 44]. По этой причине в некоторых случаях размер животных накладывает существенные ограничения: может потребоваться использование крупных животных, например овец, свиней, коз и лошадей [23]. Вопрос выбора подходящих доз также играет большую роль, поскольку прогностическая ценность простых правил ал-лометрии, работающих в отношении традиционных лекарственных препаратов и применяемых при расчете доз у человека на основании доклинических исследований, для ЛППТ не так высока. Следовательно, стратегия выбора доз, изучаемых в доклинических исследованиях, требует более строгого обоснования. Специального рассмотрения требуют потенциальные угрозы безопасности, характерные исключительно для ЛППТ и обусловленные их автономностью (см. выше). Исходя из этого, необходимо определить подходящие конечные точки, которые будут изучаться в токсикологических исследованиях, сроки и кратность их измерения. Кроме того, с проблемой автономности тесно связана необходимость изучения биораспределения и персистенции ЛППТ в живом организме. В отношении ЛПОК необходимо изучить их туморогенные свойства, т. е. способность к опухолевому росту из самих клеток препарата [13, 14, 17, 23, 28].
ТРЕНДЫ И БРЕНДЫ
22 I авгуСТ I ршшиим
Задачи клинической разработки
При вхождении ЛППТ в фазу клинической разработки к нему предъявляются те же требования, что и к другим лекарственным препаратам. В соответствии с действующим законодательством и текущими общими и частными руководствами по исследуемым заболеваниям и биостатистической методологии план клинической разработки должен включать фармакодинамические исследования, фармакокинетические исследования, исследования механизма действия, исследования по подбору дозы и рандомизированные клинические исследования [13, 17].
Вследствие этого характер и объем оценки эффективности и безопасности на этапе клинических исследований зависят:
ф от свойств ЛППТ; 4 способа его клинического применения;
+ целевой популяции пациентов, например, дети, женщины с сохраненным детородным потенциалом; 4 предполагаемого пути введения; 4 длительности лечения. При планировании клинических исследований заявителю необходимо, насколько возможно, руководствоваться результатами доклинических фармакологических и токсикологических исследований. План клинических исследований необходимо обосновать, при этом нужно учитывать путь введения, выбор доз и режимов, а также данные мониторинга пациентов в отношении потенциальных нежелательных явлений. Следует также принимать во внимание результаты опубликованных клинических и доклинических данных аналогичных ЛППТ [11, 17]. Если невозможно полностью проверить концепцию и изучить безопасность в доклинических исследованиях, например вследствие обоснованных затруднений в поиске релевантной животной модели, подтверждение следует получить в клинических исследованиях путем включения дополнительных конечных точек эффективности и безопасности [11].
В силу особых биологических характеристик ЛППТ при достаточном обосновании в клинической разработке могут потребоваться и оказаться приемлемы-
ми альтернативные 1—Ш фазам подходы. Например, возможно объединение фаз, участие одного пациента на протяжении всей клинической разработки. В целях «проверки принципа» и выбора клинически значимых конечных точек для оценки безопасности и эффективности допускается использовать соответствующие доклинические исследования, предшествующий клинический опыт и предыдущие клинические исследования. При затруднениях в составлении плана научной разработки настоятельно рекомендуется как можно раньше обращаться за научной консультацией [17].
Важным этапом в жизненном цикле любого лекарственного препарата, а тем более ЛППТ является его первое применение у человека. В целях наилучшей защиты субъектов исследования каждый элемент дизайна следует основательно продумать и обосновать [32, 45]. В силу описанных рисков применения ЛППТ в качестве субъектов таких исследований почти всегда следует выбирать пациентов с целевым заболеванием; кроме того, в связи с медленной реализацией потенциального токсического/терапевтического эффекта может потребоваться существенное увеличение интервала перед включением в исследование очередной когорты. Размер когорты также является предметом научного обсуждения: он, как правило, меньше, чем в исследованиях других групп лекарственных препаратов [32]. Важным аспектом изучения в ходе клинической разработки является потенциальная иммуногенность ЛППТ. При этом иммунный ответ может формироваться не только к антигенам, содержащимся в ЛППТ, но и на продукты экспрессии трансгена, иных белков, синтезируемых под воздействием инородных нуклеиновых кислот, развития перекрестной реактивности к собственным белкам. Последнее является потенциально более тяжелым состоянием, чем иммунный ответ на чужеродные белки [14, 33, 46]. Таким образом, основываясь на свойствах ЛППТ и характере течения целевого заболевания, необходимо определить потенциальные негативные последствия для субъектов исследования и попытаться их ограничить. Если риски
сохраняются, но обоснованно признаны допустимыми, в рамках клинической разработки необходимо их ограничить и (или) ослабить. Обязательным условием разработки является ее неразрывность. Очевидно, что с момента проектной разработки до ввода лекарственного препарата в гражданский оборот сам препарат и процесс его производства многократно претерпевают изменения. В связи с этим необходимо обеспечить сопоставимость серий ЛППТ, использованных в доклинических исследованиях по показателям качества, безопасности и эффективности с сериями, которые будут изучаться в клинических исследованиях, и сериями, поступающими в гражданский оборот. В этих случаях, как правило, проводят связующие исследования [47, 48]. Вместе с тем вопрос изменений ЛППТ, осуществляемых в ходе разработки, в отличие от других групп лекарственных препаратов, является непростым и требует более глубокого рассмотрения [49].
Фармаконадзор и отслеживание
Владельцы регистрационных удостоверений на ЛППТ, как и владельцы удостоверений на другие лекарственные препараты, должны осуществлять действия, направленные на выявление, оценку, постижение и предотвращение нежелательных реакций и любых других лекарственно-опосредованных нарушений. Иными словами, с момента поступления лекарственного препарата в гражданский оборот вступают в силу фармаконадзорные требования [6, 7, 33]. Однако они, по сути, эквивалентны требованиям, предъявляемым к этапу пред-регистрационной клинической разработки в части сбора данных по безопасности [50].
В силу новизны, сложности и технических особенностей ЛППТ могут создать новые, неизученные риски для общественного здоровья и отдельных пациентов. В связи с этим необходимо, помимо общих, применять специальные правила фармаконадзора, обеспечивающие высокий уровень защиты здоровья населения.
Выделяют несколько групп рисков, которые требуют учета при создании системы фармаконадзора и подготовки
плана управления рисками ЛППТ. К ним относятся:
ф риски для живых доноров; + риски для пациентов, обусловленные показателями качества препарата; + риски для пациентов, обусловленные хранением и дистрибуцией препарата;
* риски для пациентов, обусловленные процедурами введения; 4 риски, обусловленные действием препарата на организм пациента; + риски, обусловленные каркасами, матрицами и биоматериалами (биодеградация, механические факторы); + риски, обусловленные персистенци-ей препарата в организме пациента; + риски, обусловленные повторным введением;
+ риски для лиц, контактирующих с реципиентом;
+ риски системы «родитель — ребенок»;
+ риски, обусловленные снижением эффективности.
Все перечисленные выше группы рисков носят долгосрочный характер, требуют длительного наблюдения или активного вмешательства, поэтому фар-маконадзор за ЛППТ должен быть непрерывным и носить упреждающий характер.
Эти факторы определяют необходимость последующего наблюдения за безопасностью и эффективностью, т. е. осуществления систематизированного сбора и сортировки данных, это позволяет уточнить безопасность, экспериментальную или реальную эффективность лекарственного препарата, что реализуется посредством проведения пассивного и активного наблюдения, наблюдательных и клинических исследований.
В дополнение к фармаконадзорным обязательствам и обязательствам по последующему наблюдению на этапе производства и обеспечения качества раз-
работчик должен создать систему отслеживания оборота отдельного препарата и его исходных материалов и сырья, включая все субстанции, соприкасающиеся с клетками или тканями, которые может содержать препарат на этапах получения, производства, упаковки, хранения, транспортировки и доставки в лечебно-профилактическое учреждение, в котором он будет применяться. В свою очередь, лечебно-профилактическое учреждение, в котором применяется ЛППТ, должно ввести и поддерживать систему отслеживания пациентов и препаратов. Такая система должна быть достаточно подробной, чтобы было возможно проследить связь между каждым введенным препаратом и пациентом, его получившим, и наоборот [7]. Данные отслеживания должны храниться по меньшей мере 30 лет после истечения срока годности препарата или дольше. Последнее необходимо, если соответствующий уполномоченный орган выдвинул такое условие.
• ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ЛППТ — новая группа лекарственных препаратов, на которую возлагаются большие надежды в плане расширения терапевтических возможностей медицины, но вместе с тем они несут большой риск для здоровья человека и даже могут угрожать ему как биологическому виду, напрямую или опосредованно. Кроме того, сложность процессов реализации терапевтического эффекта, а также особенности производства и обеспечения качества обусловливают комплексные требования к регулированию этой группы лекарственных препаратов.
Рационально оценивая возможные трудности в ходе регулирования обращения ЛППТ, ЕС учредил в составе ЕМА отдельный научный комитет — Коми-
тет по передовой терапии (Committee on Advanced Therapies, CAT), который взял на себя координацию научных вопросов разработки ЛППТ с позиций ре-гуляторных требований к подтверждению их качества, безопасности и эффективности [7]. Высокая активность публичных органов ЕС в области регулирования ЛППТ привела к тому, что на сегодняшний день Европейская комиссия зарегистрировала 4 ЛППТ: Chon-droCelect, Glybera, Maci и Provenge. Более подробную информацию, включая описание процесса разработки каждого из них, а также условия регистрации, можно найти на официальном веб-портале ЕС по лекарственным препаратам [51]. Вместе с тем США не торопятся регистрировать ЛППТ и, несмотря на большое количество клинических исследований, на сегодняшний день ни один ЛППТ так и не поступил в гражданский оборот США. Регистрация ЛППТ в ЕС направлена на обеспечение его граждан новыми высокоэффективными лекарственными препаратами, что, несомненно, оправдано с гуманитарных позиций. Однако позиция США также вполне объяснима: их осторожность в вопросах регистрации лекарственных препаратов некогда уберегла страну от тали-домидовой трагедии, разыгравшейся в Европе [52, 53].
России, на наш взгляд, в данных вопросах следует придерживаться умеренно консервативного подхода и, не выступая в качестве испытательного полигона, направить основные усилия в первую очередь на защиту общественного здоровья. Разработчикам же рекомендуется обратиться к цитируемым в статье работам и руководствам и до принятия формальных отечественных законодательных требований придерживаться изложенных в них принципов.
ИСТОЧНИКИ
1. Watson J, Crick F. Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid. 1953: 737-738.
2. Walsh G. Biopharmaceuticals: Biochemistry and Biotechnology, Second Edition. John Wiley & Sons Ltd.
3. Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S et al. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency N Engl J Med, 2009, 360: 447-458.
4. Mauro Giacca. Gene Therapy. Grafiche Porpora, Segrat (MI), Italy, 2010. Print.
5. Gene and Cell Therapy. Therapeutic Mechanisms and Strategies, Third Edition. Nancy Smyth Templeton. CRC Press 2008.
6. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use [2001] OJ 2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001.
►
24 I , IPEMEDUUM
ТРЕНДЫ И БРЕНДЫ
7. Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 [2012] OJ 2007R1394 — EN — 02.07.2012.
8. 21 U.S.C. 503 § 353.
9. 42 U.S.C. 262 § 351.
10. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. №б1-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [Принят Гос. думой 24 марта 2010 года с изменениями и дополнениями по состоянию на 27 мая 2014 г.]. Российская газета. 2010. 12 апр.
11. European Medicines Agency (2011). Reflection paper on stem cell-based medicinal products.
12. European Medicines Agency (2012). Reflection paper on classification of advanced therapy medicinal products.
13. European Medicines Agency (2001). Quality, Preclinical and Clinical Aspects of Gene Transfer Medicinal Products.
14. European Medicines Agency (2012). Quality, non-clinical and clinical aspects of medicinal products containing genetically modified cells.
15. International Conference on Harmonization (1995). Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products (Q5B).
16. European Medicines Agency (1994). Note for Guidance on Production and Quality Control of Medicinal Products Derived by Recombinant DNA Technology.
17. European Medicines Agency (2008). Human cell-based medicinal products.
18. U.S. Food and Drug Administration (2008). Guidance for FDA Reviewers and Sponsors: Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs).
19. International Conference on Harmonization (1999). Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products (Q6B).
20. U.S. Food and Drug Administration (2008). Guidance for FDA Reviewers and Sponsors: Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Somatic Cell Therapy Investigational New Drug Applications (INDs).
21. International Conference on Harmonization (1999). Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin (Q5A(R1)).
22. Directive 2003/94/EC laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use [2003] OJ L 262, 14/10/2003: 22-26.
23. U.S. Food and Drug Administration (2013). Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products.
24. 21 U.S. CFR 312.23. 2014.
25. European Medicines Agency (1997). Replacement of animal studies by in vitro models.
26. 21 U.S. CFR 58. 2014.
27. Надлежащая клиническая практика. ГОСТ Р 52379-2005 (утв. приказом Ростехрегулирования от 27.09.2005 №232-ст).
28. European Medicines Agency (2013). Risk-based approach according to Annex I, part IV of Directive 2001/83/EC applied to Advanced Therapy Medicinal Products.
29. U.S. Food and Drug Administration (2006). Guidance for Industry: Gene Therapy Clinical Trials — Observing Subjects for Delayed Adverse Events.
30. European Medicines Agency (2008). Non-clinical studies required before first clinical use of gene therapy medicinal products.
31. European Medicines Agency (2013). Management of clinical risks deriving from insertional mutagenesis.
32. U.S. Food and Drug Administration (2013). Draft Guidance for Industry: Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products.
33. European Medicines Agency (2008). Guideline on safety and efficacy follow-up — risk management of advanced therapy medicinal products.
34. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use [2001] OJ 2001L0083 — EN — 21.03.2008 — 003.001.
35. European Medicines Agency (2008). Scientific Requirements for the Environmental Risk Assessment of Gene Therapy Medicinal Products.
36. Васильев А.Н., Сюбаев Р.Д., Гавришина Е.В., Ниязов Р.Р., Еременкова Т.В., Снегирева А.А. Требования к безопасности и эффективности растительных лекарственных препаратов: сравнение отечественного и зарубежного опыта. Ремедиум, 2014, 5: 6-15.
37. Council of Europe. European Pharmacopoeia. Strasbourg: Council of Europe, 2014.
38. Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 on setting standards of quality and safety for the donation, procurement, testing, processing, preservation, storage and distribution of human
tissues and cells [2004] OJ 2004L0023 — EN — 07.08.2009 — 001.001.
39. Roger SD. Biosimilars: How similar or dissimilar are they? Nephrology, 2006, 11: 341-346.
40. Woodcock J. The FDA's assessment of follow-on protein products: A historical perspective. Nat. Rev. Drug Discov., 2007, 6: 437442.
41. Chow SC, Liu JP. Statistical assessment of biosimilar products. J. Biopharm. Stat., 2010: 10-30.
42. European Medicines Agency (2005). Similar biological medicinal products.
43. U.S. Food and Drug Administration (2011). Guidance for Industry: Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products.
44. The International Conference on Harmonisation (2011). Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals (S6(R1)).
45. European Medicines Agency (2007). Strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products.
46. European Medicines Agency (2009). Follow-up of patients administered with gene therapy medicinal products.
47. The International Conference on Harmonisation (2004). Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process (Q5E).
48. European Medicines Agency (2007). Comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process — non-clinical and clinical issues.
49. European Medicines Agency (2012). Design modifications of gene therapy medicinal products during development.
50. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use [2009] OJ 02001L0020-20090807.
51. European Medicines Agency (2014). URL: http://www.ema.europa.eu/ema/ (дата обращения: 10.06.2014).
52. Kelsey F.O. Thalidomide update: regulatory aspects. Teratology, 1998, 38: 221-226.
53. Mary V. Seeman. Women's Issues in Clinical Trials. Clinical trials in psychopharmacology : a better brain/editors, Marc Hertzman, Lawrence Adler. 2nd ed. p.; cm.
