CC BY
583
DOI: 10.24411/0235-2990-2019-10010
Мировой опыт регистрации и применения препаратов для генной терапии в клинической практике
*Е. В. МЕЛЬНИКОВА, О. В. МЕРКУЛОВА, А. А. ЧАПЛЕНКО, О. А. РАЧИНСКАЯ, В. А. МЕРКУЛОВ
Научный центр экспертизы средств медицинского применения МЗ РФ, Москва
International Practices of Registration and Use of Drugs for Gene Therapy in Clinical Practice
*E. V. MELNIKOVA, O. V. MERKULOVA, A. A. CHAPLENKO, O. A. RACHINSKAYA, V. A. MERKULOV Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Внедрение в клиническую практику инновационных препаратов, полученных с использованием методов генетической инженерии, обеспечивает развитие такого современного направления биомедицины, как генная терапия, прежде всего, онкологических, генетических, орфанных заболеваний и жизнеугрожающих состояний, для лечения которых на сегодняшний день не существует традиционных лекарственных препаратов. Генная терапия представляет собой совокупность методов, направленных на модификацию генетического материала человека: вне организма (генная терапия ex vivo) или при введении генно-инженерной конструкции непосредственно в организм человека (генная терапия in vivo). В законодательстве большинства стран (США, стран Европейского союза, Японии, Южной Кореи) препараты для генной терапии регулируются как биологические лекарственные препараты, в Российской Федерации препараты для генной терапии in vivo (генотерапевти-ческие) относятся к биологическим, а для генной терапии ex vivo — к биомедицинским клеточным продуктам. На сегодняшний день в мире проводится более 2800 клинических исследований препаратов для генной терапии. Разрешены к медицинскому применению регуляторными органами 9 препаратов, среди которых «прорывом» в онкоиммунологии последних двух лет считаются препараты для адоптивной иммунотерапии рака крови (Kymriah, Novartis; Yescarta, Kite Pharma, Gilead) на основе технологии химерных антигенных рецепторов для пациентов, не отвечающих на стандартные методы лечения. Значимым является создание и вывод на фармацевтический рынок стран Европейского союза препарата Strimvelis (GSK) для лечения генетического заболевания, связанного с мутацией в гене аденозиндезаминазы и приводящего к тяжёлому комбинированному иммунодефициту. В Российской Федерации на сегодняшний день внесён в государственный реестр лекарственных средств (с 2011 г.) только один генотерапевтический препарат — «Неоваскулген» (ОАО «Институт стволовых клеток человека») на основе плазмидной ДНК для лечения ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза. В настоящем обзоре рассмотрен опыт применения в мировой клинической практике препаратов для генной терапии, а также механизмы осуществления их поддержки при вводе в обращение зарубежными регуляторными органами.
Ключевые слова: генная терапия, генотерапевтический препарат, биомедицинский клеточный продукт, регулирование, приоритетное рассмотрение.
The introduction of innovative products obtained using genetic engineering methods into clinical practice ensures the development of such a modern biomedicine area as gene therapy for, primarily, oncological, genetic, orphan diseases and other life threatening conditions, which have no effective treatment at present. Gene therapy is a combination of methods aimed at modifying patient's genetic material: outside the body (ex vivo gene therapy) or when the genetic engineered construct is introduced directly into the human body (in vivo gene therapy). In the legislation of most countries (USA, European Union, Japan, South Korea), products for gene therapy are regulated as biological drugs, whereas in the Russian Federation products for gene therapy in vivo are considered as biological drugs, and for ex vivo therapy — as biomedical cell products. Nowadays, more than 2,800 clinical trials of drugs for gene therapy have been conducted in the world. Regulators authorized 9 drugs for medical use, among which are the drugs for adoptive immunotherapy of blood cancer (Kymriah, Novartis; Yescarta, Kite Pharma, Gilead) based on chimeric antigen receptor technology for patients not responding to standard treatment methods. Development and marketing authorization of the drug Strimvelis (GSK) in the EU is a significant event in gene therapy. Strimvelis is used for the treatment of a genetic disease associated with mutation in the adenosine deaminase gene and leading to severe combined immunodeficiency. In the Russian Federation, to date, only one gene therapy drug, Neovasculgen (JSC Human Stem Cell Institute), based on plasmid DNA, for the treatment of atherosclerotic lower limb ischemia, has been included in the State Register of Medicines (since 2011). This review describes the experience of using drugs for gene therapy in international clinical practice, as well as the mechanisms for their marketing support after authorization by foreign regulatory authorities.
Keywords: gene therapy, genotherapeutic drug, biomedical cell product, regulation, priority marketing authorization
© Коллектив авторов, 2019 *Адрес для корреспонденции: E-mail: [email protected]
Введение
На современном этапе развития биомедицины происходит активное внедрение в клиническую практику достижений молекулярной биологии и генетической инженерии для создания инновационных препаратов с целью лечения тяжёлых заболеваний или состояний, одним из направлений которых является генная терапия. Появление новых технологий редактирования генома, совершенствование инструментов доставки генов для заместительной терапии в лечении генетических заболеваний, сочетание потенциала цитотоксических Т-лимфоцитов с направленным действием моноклональных антител (CAR-T терапия) в лечении онкологических заболеваний обуславливают современные тенденции разработки препаратов генной терапии [1—4]. Однако на сегодняшний день только единичные препараты для генной терапии в мире официально зарегистрированы и могут применяться в медицине на коммерческой основе, а продолжительность их использования (с момента регистрации первого препарата) составляет около 15 лет. Это связано не только со сложностью разработки и ограниченным контингентом пациентов, нуждающихся в подобных препаратах, но и более длительным сроком наблюдения для доказательства их эффективности и безопасности, необходимых для регистрации. В зарубежной регуляторной практике существует возможность поддержки препаратов генной терапии, начиная с ранних этапов их разработки, в виде научных консультаций (scientific advise) [5] и присвоения определённых статусов приоритетного рассмотрения [6—9]. Кроме того, в Европейском союзе возможно получение «условного разрешения на торговлю» (conditional marketing authorisation) препаратом, предназначенным для удовлетворения необеспеченной медицинской потребности, когда польза для здоровья населения от вывода на рынок не в полной мере исследованного препарата превышает риск, связанный с недостаточностью данных о его эффективности и безопасности. Владельцу условного разрешения на торговлю необходимо ежегодно его продлевать, предоставляя новые результаты расширенного клинического изучения [10]. В Российской Федерации подобные механизмы поддержки инновационных препаратов в настоящее время находятся только на стадии обсуждения. Кроме того, актуальность ускоренного развития генетических технологий, в том числе для «разработки биологических препаратов, диагностических систем и иммунобиологических средств для сферы здравоохранения» подчёркивается Указом президента Российской Федерации от 28 ноября 2018 г. № 680 «О развитии генетических технологий в Российской Федерации».
Целью исследования — обзор мирового опыта регистрации и применения препаратов для генной терапии в клинической практике.
Генная терапия: определение, регулирование
В законодательстве большинства стран (США, стран ЕС, Канады, Японии, Южной Кореи) препараты генной терапии определяются как биологические лекарственные препараты (ЛП), в которых «активное вещество содержит или состоит из рекомбинантной нуклеиновой кислоты, используемой для регулирования, замены, добавления или удаления генетической последовательности» [11]. В странах Евросоюза (ЕС), Китае и США обращение препаратов клеточной и генной терапии регулируется с конца 90-х годов. Если генетические манипуляции осуществляются ex vivo с клетками, которые впоследствии вводятся пациенту, то это также одна из форм терапии соматическими клетками и к таким препаратам применяются соответствующие законодательные акты и руководства [12—14].
В Японии в соответствии с Законом «О безопасности Регенеративной медицины» (the Act on the Safety of Regenerative Medicine № 85/201) все препараты для генной и клеточной терапии с 2013 г. определены как продукты регенеративной медицины (РМ). В соответствии с классификацией, которая основывается на рисках применения данных продуктов, генно-модифицированные клетки относятся к высокому (1 класс) риску применения [15].
Южная Корея в настоящее время является лидером по разрешенным к применению препаратов на основе клеток и тканей человека, однако зарегистрированных препаратов для генной терапии в стране пока нет: проводится более 50 клинических исследований (КИ) подобных препаратов (всего 28 продуктов), из которых преобладают КИ препаратов для генной терапии in vivo [16].
Существует и практика признания препаратов для генной терапии, например, Малайзия, полностью принимает руководящие принципы обращения препаратов генной терапии регулирующих органов ЕС, США, Канады. На данный момент (с 2016 г.) в Малайзии заявка на регистрацию продукта генной терапии будет принята только в том случае, если продукт уже был одобрен одним из референтных регулирующих органов США, ЕС или Канады [17].
В России понятие генной терапии законодательно закреплено в Федеральном законе (ФЗ) от 5 июля 1996 г. № 86-ФЗ «О государственном регулировании в области генно-инженерной деятельности»: генная терапия (генотерапия) — совокупность генно-инженерных (биотехнологических) и медицинских методов, направленных на внесе-
Рис. 1. Особенности государственной регистрации препаратов для генной терапии в РФ.
Федеральный закон от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», генотерапевтические ЛП
J..L
Экспертиза документов для получения разрешения на проведение клинических исследований, этическая экспертиза
(не более 30 р.д. /не более 10 по ускоренной процедуре/ со дня получения задания экспертным
Федеральный закон от 23.06.2010 г. № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных
продуктах», генетически-модифицированные клетки
И
Биомедицинская экспертиза (1 этап):
Экспертиза качества и экспертиза документов для получения разрешения на проведение клинических
исследований, этическая экспертиза (не более 100 р.д. со дня получения задания экспертным учреждением)
11 ¿i
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
-П- л
Экспертиза качества и экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения
(не более 110 р.д. /не более 60 по ускоренной процедуре/ со дня получения задания экспертным учреждением)
Биомедицинская экспертиза (2 этап): Экспертиза эффективности и экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения по результатам КИ (не более 25 р.д. со дня получения задания экспертным учреждением)
Ускоренная процедура экспертизы применяется в отношении (статья 26 ФЗ-61): орфанных ЛП; первых трех ЛП, регистрируемых в РФ в качестве воспроизведенных; ЛП, предназначенных исключительно для применения несовершеннолетними гражданами
ние изменений в генетический аппарат соматических клеток человека в целях лечения заболеваний. Генотерапевтические лекарственные средства (ЛС), представляющие собой или включающие в себя рекомбинантную нуклеиновую кислоту, позволяющую осуществлять регулирование, репарацию, замену, добавление или удаление генетической последовательности (генная терапия in vivo), являются объектами регулирования ФЗ от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственный средств» в части разработки, доклинических исследований (ДКИ), КИ и государственной регистрации. ФЗ от 23 июня 2016 г. № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточныгх продуктах» регулирует разработку, производство, ДКИ, КИ и государственную регистрацию, в том числе, препаратов для генной терапии ex vivo — генетически-модифицированныгх клеток человека.
Принципиальное отличие в регулировании разныгх типов препаратов генной терапии в РФ (в соответствии с №№ 180-ФЗ и 61-ФЗ) заключает-
ся в видах и последовательности этапов экспертизы при государственной регистрации (рис. 1).
Кроме того, необходимо отметить, что также как и производство лекарственных препаратов (ЛП), производство биомедицинских клеточных продуктов (БМКП) отнесено к лицензируемым видам деятельности, однако сфера лицензионного контроля (полномочия по выдаче лицензий на производство БМКП) отнесена к функции Рос-здравнадзора (лицензии на производство ЛС выдает Минпромторг).
На сегодняшний день в мире проводится более 2800 КИ препаратов для генной терапии. Лидерами по КИ препаратов для генной терапии и по проводимым разработкам подобных препаратов на сегодняшний день являются США, где проводится более 1700 КИ, страны Европы (в частности Германия, Великобритания), а также Китай. Почти в 95% проводятся 1—2 фазы КИ, в 5% — 2—3 фазы КИ, постмаркетинговые исследования проводятся лишь для 5 препаратов (дан-
Рис. 2. Клинические исследования препаратов генной терапии.
Таблица 1. Препараты для генной терапии, разрешенные к клиническому применению в мире
Препараты Страна Вектор Год Стоимость курса лечения
Генная терапия in vivo
Gendicine Китай Аденовирус 2003 н.д.
Oncorine 2005
Glybera ЕС Аденоассоциированный 2012-2017* 1,2 млн. долл.
Imlygic ЕС, США Вирус простого герпеса 2015 65 тыс. долл.
Luxturna США, ЕС Аденоассоциированный 2017,2018 850 тыс. долл.
Неоваскулген Россия Плазмидная ДНК 2011 Около 100 тыс. руб./уп.
Генная терапия ex vivo
Strimvelis ЕС Ретровирус (гаммаретровирус, лентивирус) 2016 665 тыс. долл.
Kymriah США, ЕС 2017,2018 475 тыс. долл.
Yescarta 373 тыс. долл.
Примечание. н. д. - нет данных; * - год окончания маркетинговой авторизации, которая не продлевалась.
ные он-лайн библиотеки Wiley на август 2018 г., http://www.abedia.com/wiley/indications.php).
Первое место по количеству КИ занимают препараты генной терапии для лечения онкологических заболеваний (рис. 2); также онкология является первой областью медицины, в которой появились официальные (зарегистрированные) препараты для генной терапии больных [18].
В настоящее время в мире разрешено к применению регуляторными органами 9 препаратов для генной терапии (табл. 1).
Первым коммерческим продуктом для генной терапии в мире стал Gendicine®, разработанный компанией SiBiono GeneTech Co. и одобренный регуляторными органами Китая в 2003 г. для лечения злокачественных новообразований головы и шеи с мутациями гена p53. Препарат представляет собой репликационно-дефектный рекомби-нантный аденовирус человека 5 серотипа, в котором область Е1а, отвечающая за репликацию аденовируса, заменена на последовательность гена р53 человека дикого типа.
Gendicine применяется путём инъекций непосредственно в опухоль на фоне химиотерапии в течение от 4 до 8 нед. при кратности введения 1
инъекция в неделю. Стандартная доза — 1х1012 вирусных частиц. В период с 2004 по 2013 гг. компания 81Вюпо ОепеТеЛ изготовила 41 серию (169 571 флакон) препарата Gendicine. За 12 лет коммерческого использования Gendicine у более чем 30 000 пациентов (10% из которых проживали за пределами Китая) в 30 опубликованных КИ, показана безопасность и эффективность при совмещении с химиотерапией и лучевой терапией по сравнению с использованием только стандартной терапии. Наиболее часто препарат был применен при носоглоточной карциноме. Общая частота ответов, полная ремиссия (СЯ) + частичная ремиссия (РЯ) при лечении с Gendicine составляла более 90 %, что значительно выше, чем для стандартного лечения. В дополнение к лечению опухолей головы и шеи, Gendicine успешно применяется для лечения других видов рака на различных стадиях (рак печени, рак легких, рак репродуктивных органов, рак пищеварительного тракта, рак мозга и рак мягких тканей) [19].
В 2005 г. в Китае был разрешён к медицинскому применению препарат 0^011^™ на основе ре-комбинантного онколитического аденовируса (Н-101 с делецией области Б1В-55кБа и частичной де-
лецией области Е3). В ходе КИ Oncorine™ применяли путём внутримышечных и внутриопухолевых инъекций в течение 5 дней каждые 3 недели. Стандартная доза — 5x10" вирусных частиц. При соче-танном с цитостатиками лечении объективный эффект был получен у 78 % больных, а у больных контрольной группы (при одной химиотерапии) — только в 39 % случаев. В ходе клинического применения более 600 больных получили лечение препаратом Oncorine™, при этом выраженных побочных эффектов не наблюдалось [20, 21].
Европейское медицинское агентство в 2012 г. одобрило препарат для генной терапии Glybera (alipogene tiparvovec) (uniQure), который представляет собой репликационно-дефектный аде-но-ассоциированный вирус первого серотипа с геном липопротеинлипазы и предназначен для лечения наследственного дефицита этого фермента при однократном внутримышечном введении в дозе 1x1012 геномных копий рекомбинант-ного вируса на кг массы тела пациента в несколько точек. Учитывая, что препарат предназначен для лечения орфанного заболевания, количество КИ было ограниченным при регистрации: три неконтролируемых открытых КИ на 27 пациентах [22]. Данных о коммерческом применении препарата в открытых источниках не встречается. В конце 2017 г. разработчики Glybera приняли решение не продлевать регистрацию в ЕС из-за отсутствия спроса на лечение данным препаратом и высокой стоимости как самого препарата, так и производственной инфраструктуры.
Препарат IMLYGIC (talimogene laherparepvec) (BioVex, Inc., филиал Amgen Inc.) был одобрен к применению в США и в странах ЕС в октябре 2015 г., представляет собой живой аттенуированный генетически модифицированный репликацион-но-компетентный вирус простого герпеса 1 типа, экспрессирующий гранулоцитарно-макрофагаль-ный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) человека для лечения больных с нерезектабельны-ми из-за множественности, но доступными для внутриопухолевого введения очагами меланомы кожи и метастатически пораженными лимфатическими узлами. Безопасность и эффективность применения препарата IMLYGIC оценивали в многоцентровом, открытом, рандомизированном КИ у 295 пациентов с III и IV стадиями меланомы, которая считается не операбельной. В качестве препарата в группе сравнения (141 пациент) использовали ГМ-КСФ. IMLYGIC вводили в очаг поражения в концентрации 106 БОЕ/мл в 1-й день, затем в концентрации 108 БОЕ/мл на 21-й день и затем каждые 2 нед. в объёме до 4 мл. ГМ-КСФ вводили подкожно в течение 28-дневного цикла, т. е. 125 мкг/м2 ежедневно в течение 14 дней. Эффективность оценивали по показателю долговременного ответа (DRR), определяемому как
процент пациентов с полным или частичным ответом, поддерживаемым непрерывно в течение как минимум 6 мес., который составил 16,3% в группе IMLYGIC и 2,1 % в группе ГМ-КСФ. Медиана времени до ответа составила 4,1 (от 1,2 до 16,7) мес. в группе IMLYGIC. Статистически значимых различий в общей выживаемости между IMLYGIC и ГМ-КСФ не наблюдалось. Серьёзные побочные эффекты отсутствовали [23, 24].
В декабре 2017 г. в США и в сентябре 2018 г. в ЕС разрешён к применению первый генотерапев-тический препарат для лечения наследственного заболевания сетчатки глаза — препарат Luxturna (Spark Therapeutics), предназначенный для терапии редкой формы дистрофии сетчатки, вызванной биаллельной мутацией в гене RPE65 (амавроз Лебера). Препарат представляет собой адено-ас-социированный вирусный вектор, несущий нормальную копию гена RPE65 и вводится в виде раствора, содержащего модифицированный вирус, субретинально однократно [25]. Luxturna может быть применена у пациентов, которые имеют жизнеспособные клетки сетчатки [26].
Безопасность и эффективность нового терапевтического метода были продемонстрированы исследованиями на 41 пациенте в возрасте 4—44 лет: у 93% участников КИ наблюдалось улучшение зрения после введения препарата в среднем в течение месяца после применения [27, 28]. В качестве побочных реакций отмечались: покраснение глаз (конъюнктивная гиперемия), катаракта, повышение внутриглазного давления и разрыв сетчатки. Необходимо отметить, что при рассмотрении заявки на регистрацию препарата Luxturna регуляторный орган рассматривал в качестве доказательства эффективности лечения — улучшение в функциональном зрении (т. е., улучшение в выполнении действий, которые требуют визуальной функции, и как следствие, повышение качества жизни) в связи с тем, что при врождённом амаврозе Лебера, возможно, не удастся достичь статистически значимых изменений остроты зрения [26, 29, 30]. Данный подход впоследствии нашёл отражение в проекте Руководства по ускоренным программам рассмотрения препаратов регенеративной медицины для лечения тяжёлых заболеваний [7]. В настоящее время регулятором США одобрено 7 медицинских организаций для применения терапии данным препаратом. 20 марта 2018 г. хирургами детской больницы Лос-Анджелеса (Children's Hospital Los Angeles) была проведена первая процедура коммерческого применения препарата LuxturnaTM для восстановления зрения у пациента с дегенерацией сетчатки [31].
Препарат Неоваскулген разработан ОАО «Институт стволовых клеток человека», включён в государственный реестр лекарственных средств
для медицинского применения РФ в 2011 г. и в настоящее время является единственным в мире разрешённым к применению в клинической практике препаратом на основе невирусной ДНК. Неоваскулген предназначен для лечения ишемии нижних конечностей атеросклеротичес-кого генеза. Препарат восстанавливает кровообращение, обогащает обеднённые кислородом и питательными веществами клетки и ткани. Препарат представляет собой высокоочищенную кольцевую ДНК, несущую ген факторов роста сосудистого эндотелия 165 [32]. На сегодняшний день представлены результаты 5-летнего сравнения традиционного лечения (на 46 пациентах) и лечения в сочетании с применением препарата генной терапии (46 пациентов). Эффективность лечения препаратом Неоваскулген в сочетании с консервативным лечением выражается в увеличении дистанции безболевой ходьбы в среднем до 500% (р=0,007), а также у 65% пациентов получено значительное/умеренное улучшение (уменьшение степени ишемии по классификации A.B. Покровского—Фонтейна или увеличение дистанции безболевой ходьбы более чем на 100% от исходных значений/сохранение прежней степени ишемии с увеличением дистанции безболевой ходьбы от 50 до 100%) по сравнению с улучшением у 3% пациентов, получавших только традиционное лечение [33]. Кроме того, ранее в ходе регистрационного клинического исследования на 100 пациентах (25 из которых составляли контрольную группу без применения генной терапии) было показано увеличение безболевой ходьбы через три года после применения Неоваскул-гена на 290% по сравнению с сокращением на 27% данного параметра у пациентов, не получавших препарат [34]. B ходе КИ ClinicalTrials.gov (NCT02369809) на 210 пациентах (контрольная группа, не получавшая Неоваскулген, составляла 60 пациентов, опытная группа («=150) получала лечение препаратом в виде двух внутримышечных инъекций в общей дозе 2,4 мг) с хронической ишемией конечностей II—III стадии в 33 медицинских учреждениях России и Украины были получены следующие результаты: дистанция безболевой ходьбы в опытной группе через 6 мес. после начала исследования увеличилась на 177% (^=0,0001), тогда как в контрольной группе среднее значение не изменилось (р=0,218); наибольший терапевтический эффект наблюдался при III стадии заболевания; побочных эффектов не зарегистрировано [35].
Препарат для генной терапии ex-vivo Strimvelis, разрешённый к медицинскому применению Европейским медицинским агенством в 2016 г. для лечения тяжёлого комбинированного иммунодефицита, связанного с дефектом гена аденозиндеза-миназы (ADA-SCID). Препарат представляет со-
бой генетически модифицированные ретровирус-ным вектором, кодирующим аденозиндезаминазу, гематопоэтические стволовые клетки. КИ проводились в общей сложности на 18 пациентах (2000—2011 гг.), для 10 пациентов результаты были обобщены в 2009 г. и показали улучшение иммунной функции. Результаты наблюдения после лечения всех 18 пациентов в течение среднего периода 6,9 лет (2,3—13,4 лет) показали 100% выживаемость. За первым пациентом были проведены наблюдения в течение 16,5 лет. Основное КИ по изучению эффективности лечения препаратом Strimvelis обобщило данные 12 пациентов от 6 мес. до 6 лет с ADA-SCID. Пациентам, участвовавшим в исследовании, не удалось найти подходящего донора костного мозга, поэтому трансплантация ГСК была невозможна. Все пациенты были живы через 3 года после лечения, 86% из которых не требовалась трансплантация гематопоэтических стволовых клеток или ферментная терапия. Выявленные серьёзные нежелательные явления были преимущественно связаны с восстановлением иммунитета, но не с препаратом [36]. Первый пациент получил коммерческое лечение Strimvelis в марте 2017 г.
В 2017 г. в США и в 2018 г. в ЕС были одобрены два препарата для генной терапии ex-vivo на основе технологии химерных антигенных рецепторов (chimeric antigen receptor, CAR-T).
Kymriah (Novartis) — для лечения двух форм рака крови — острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей и молодых людей до 25 лет, а также диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДБККЛ) у взрослых пациентов, которым противопоказана аутологичная трансплантация стволовых клеток. Препарат представляет собой аутоло-гичные Т-клетки, генетически модифицированные лентивирусным вектором, в который встроен ген, ответственный за синтез CAR к CD19 (маркер-мишень В-лимфоцитарных лимфом). Kymriah показан для лечения пациентов, не ответивших на две или более линий терапии. Разовая доза Kymriah может содержать до 2,5х108 CAR-поло-жительных жизнеспособных Т-клеток для внутривенного введения, препарат вводится однократно.
Эффективность препарата в лечении ОЛЛ проверяли в открытом мультицентровом КИ NCT02228096. Из 63 пациентов в возрасте 3—23 года с ОЛЛ 52 человека (83%) достигли полной или частичной ремиссии заболевания в течение 29 дней (среднее значение), у 13 из которых отмечалось развитие рецидива. Оценка эффективности препарата Kymriah для лечения ДБККЛ (КИ NCT02445248) проводилась на 68 пациентах: 50% пациентов имели полный или частичный ответ в среднем через 0,9 мес. (0,7—3,3 мес.). Наиболее распространённым (более чем в 70% случаях) тяжёлым серьёзным нежелательным явлением был син-
дром высвобождения цитокинов (высокая температура, затруднённое дыхание, озноб/судороги, тошнота, рвота, боли в мышцах, суставах, снижение артериального давления, головокружение). В общем случае при КИ Kymriah сообщалось об 11 случаях смерти пациентов: семь случаев были связаны с болезнями, три были связаны с инфекциями, а один — с внутричерепным кровотечением. Два случая смерти пациентов произошли в течение месяца после применения препарата (один пациент умер от синдрома высвобождения цитокинов и прогрессивного лейкоза, а второй после синдрома высвобождения цитокинов в результате развития коагулопатии, почечной недостаточности и кровоизлияний). Через 12 мес. после лечения пациентов с ОЛЛ процент выживания составил 70%, пациентов с ДБККЛ — 40%. Большинство пациентов, ответивших на лечение Kymriah, сохраняли ответ после 19 мес. [37, 38].
Yescarta (Kite Pharma, Gilead co) предназначен для генной терапии B-клеточной лимфомы. Также как и в случае Kymriah основан на использовании генетически-модифицированных Т-клеток, синтезирующих CAR-T. По решению регулятора, новая CAR-T терапия может использоваться для лечения взрослых пациентов, не ответивших минимум на два курса стандартной терапии.
Безопасность и эффективность Yescarta изучали в мультицентровых КИ NCT02348216 (около 100 участников) при внутривенном введении препарата в дозе 2x 106 CAR-положительных жизнеспособных T-клеток/кг. Средний возраст в исследуемой популяции составил 58 лет (диапазон: от 23 до 76 лет); 68% были мужчины. Полная ремиссия после терапии Yescarta наблюдалась в 51% случаев в течение в среднем 2,1 мес. (от 1,6 до 5,3 мес.). Среди серьёзных нежелательных реакций, также как и в случае с Kymriah, наиболее часто встречается синдром высвобождения цитоки-нов. В КИ было зарегистрировано 34 случая смерти пациентов, 4 из которых были связаны с препаратом [39, 40].
Необходимо также отметить ещё один препарат Zalmoxis (MolMed S.p.A.) на основе аллоген-ных Т-клеток, генетически модифицированных репликационно-дефектным у-ретровирусным вектором, кодирующим укороченную последовательность рецептора фактора роста нервов человека (ALNGFR) и последовательность гена тими-динкиназы вируса простого герпеса I типа (HSV-TK Mut2), который применяется в качестве вспомогательной терапии при лечении пациентов больных лейкемией или лимфомами после трансплантации ГСК для восстановления иммунной системы пациента. Zalmoxis получил условную маркетинговую авторизацию ЕМА в 2016 г. При рассмотрении «прямой» связи между эффектом и используемой генетической последовательностью
(или экспрессируемым продуктом) данный препарат был классифицирован как препарат терапии соматическими клетками, учитывая что лечение было вспомогательным. Однако необходимо отметить, что к препаратам терапии генетически модифицированными соматическими клетками могут также относиться большинство принципов и требований, как правило, касающихся препаратов генной терапии (т.е. классификация не освобождает от выполнения релевантных и применимых регуляторных требований, применяемых по отношению к препаратам, классифицированным как препараты для генной терапии) [41].
Результаты КИ для 37 пациентов, получивших лечение 2а1шох18 (23 из основного исследования N0100423124 и 14 из текущего исследования N0^0914628) были сопоставлены с показателями из базы данных 140 пациентов, которым была выполнена трансплантация ГСК ранее. При ретроспективном сравнении были получены следующие результаты: число пациентов, которые выжили через год после применения препарата составило 51% по сравнению с 34—40% пациентов, которые не получали 2а1шох18. Наиболее частыми нежелательными явлениями было возникновение инфекционных заболеваний [42].
Механизмы приоритетного рассмотрения препаратов для генной терапии
На сегодняшний день мировые научные подходы, используемые при вводе в обращение препаратов генной и клеточной терапии базируются на взаимодействии спонсоров (разработчиков) подобных препаратов с регуляторными органами, начиная с ранних стадий разработки, представлением и согласованием программ ДКИ и КИ в рамках научного консультирования [5] и программ поддержки инновационных ЛС, и включают [6—8]:
1. Присвоение препаратам особого статуса для приоритетного рассмотрения и ускоренного ввода в медицинскую практику (табл. 2). В РФ на сегодняшний день подобные механизмы отсутствуют, за исключением ускоренной процедуры рассмотрения при экспертизе, которая может быть применена для генотерапевтических препаратов в некоторых случаях (см. рис. 1).
2. Совершенствование нормативной базы в соответствии с накопленным опытом. Например, на сайте американского регулятора в июле-августе 2018 г. опубликованы проекты руководств, касающиеся тех или иных аспектов разработки, проведения КИ, ДКИ препаратов для генной терапии, например:
а) Проект руководства по долгосрочным наблюдениям [43], в частности, содержит алгоритм
з: §
СП
s о
3 §
¡
0
1
КЗ o
Os
I
КЗ
Таблица 2. Механизмы приоритетного (ускоренного) рассмотрения препаратов для генной терапии [6—9]
Страна Механизм/год начала применения
Условие для приоритетного рассмотрения препарата
Примеры препаратов
разрешенных к применению
на рассмотрении [46]
США 1) Приоритетное рассмотрение (Priority Review designation) заявки на лицензирование препаратов для лечения орфан-ных заболеваний/ с 1997 г. 2) Ускоренное утверждение (Accelerated Approval) препаратов для лечения жизнеугрожающих состояний, орфанных и онкологических заболеваний/с 1992 г.
Fast Track designation/ с 1997 г.
Препарат обладает потенциалом для решения 1МЬУ01С [23] необеспеченной медицинской потребности
ADVM-022 (Adverum Biotechnologies) (2018) — для лечения возрастной макулярной дегенерации сетчатки.
FCX-013 (Fibrocell) (2018) — для лечения склеродермии. AAV-CNGB3(Meira GTx) (2018) - для лечения ахроматопсии, ассоциированной с дефектом гена CNGB3
Breakthrough Препарат показывает в КИ 1, 2 фаз Kymriah [47],
Therapy существенное преимущество над имеющимися Yescarta [48], designation/ терапиями на одной или более клинически Luxturna [27] с 2012 г.
Н.д.
значимых конечных точках
Regenerative
Medicine
Advanced
Therapy
Designation/
с 2016 г.
Препарат соответствует определению терапии РМ; предназначен для лечения/улучшения серьёзного состояния; препарат может удовлетворить необеспеченные медицинские потребности конкретного состояния
Нет (по состоя- AT 132 (Audentes Therapeutics) (2018) — нию на 26 октя- для лечения Х-сцепленной миопатии бря 2018 г.) [49]
Страны ЕС
PRIME/ Препарат обладает потенциалом для решения с 2016 г. необеспеченной медицинской потребности.
Kymriah, Yescarta В 2017—2018 гг. комитетом по передовой терапии (CAT) (первые препара- определены для приоритетного рассмотрения: ты с присвоенным — препараты для ГГ in vivo: на основе адено-ассоциированно-статусом PRIME, го вируса и аденовируса для лечения гемофилии A (BMN разрешённые 270), гемофилии В (PF-06838435/SPK-9001, AMT-060, к применению AMT-061), спинальной мышечной атрофии у детей в ЕС) [38,40] (AMT-060, AMT-061), ахроматопсии (AAV2/8 -hCARp .hCNGB 3);
— препараты для генной терапии ex vivo на основе Т-клеток, трансдуцированных лентивирусными векторами для лечения например /3- талассемии (Lentiglobin), а также препараты на основе технологии химерных антигенных рецепторов _(JCAR017, ЬЬ2121)_
Япония SAKIGAKE/ с 2016 г.
Forerunner Препарат разработан в Японии и показывает
review значительную эффективность по сравнению
assignment/ с имеющимися терапиями на основе ДКИ
с 2016 г. и ранних фаз КИ
Нет
— препарат СТ1Ш9 (Моуагй) на основе САЯ-Т (2016);
— онколитический генно-модифицированный вирус простого герпеса 1 типа для лечения злокачественных глиом (2016)
Южная Программы расширенного Корея доступа, ускоренного
одобрения или предварительного рассмотрения
о
СП
Препараты:
— для лечения генетических, онкологических заболеваний, иммунодефицитных и других жизнеугрожающих состояний;
— для лечения заболеваний, не отвечающих на стандартную терапию или при прогнозе большей эффективности генной терапии по сравнению с другими методами лечения
Нет
Н.д.
О Р1
Со
О
Cr
Таблица 3. Аспекты регулирования препаратов генной терапии в США (примеры) [23, 27, 45, 46]
Этап Kymrlah Yescarta Luxturna IMLYGIC
Консультации в рамках предварительного рассмотрения 2 (2013, 2014 гг.) - 1 (2005 г.) -
Заявка на исследование нового ЛС (IND) 2014 г. 2014 г. 2007 г. 2008 г. (III фаза КИ)
Присвоение статуса препарата для лечения орфанного заболевания 2014 г. 2014 г., 2016 г. 2016 г. 2011 г.
Присвоение статуса: Fast Track designation (FTd)/ Breakthrough Therapy designation 2016 г. (BTd) 2015 г. (BTd) 2014 г. (BTd) 2011 г. (FTd)
Количество промежуточных встреч (pre-BLA) с регуляторным органом (предоставление и оценка промежуточных результатов ДКИ и КИ) 5 (3 - 2016 г., 2 - 2017 г.) 4 (2 - 2016 г., 2 - 2017 г.) 3 (1 - 2016 г., 2 - 2017 г.) 5 (3 - 2014 г., 2 - 2015 г.)
Заявка на регистрацию (BLA) 28.03.2017 31.03.2017 14.07.2017 11.2014
Регистрация препарата 03.10.2017 29.11.2017 12.01.2018 04.2015
Период активного регулирования 4,5 года 3 года более 12 лет более 7 лет
Примечание. Жирным шрифтом выделены годы начала периода активного регулирования, регистрации и его продолжительность.
включения долгосрочных КИ в программу, примеры использования данных доклинического изучения для оценки рисков отложенных нежелательных явлений. Долгосрочные наблюдения необходимы для препаратов генной терапии:
— 15 лет для интеграционных векторов, таких как гамма-ретровирусные и лентивирусные векторы, и элементов транспозонов;
— до 15 лет для продуктов, полученных на основе технологий редактирования генома;
— до пяти лет для векторов на основе адено-ассоциированного вируса.
б) В проекте руководства «Тестирование продукта генной терапии при производстве и наблюдении за пациентами после применения препаратов генной терапии на основе ретровирусов на предмет наличия репликационно-компетентного ретровируса (ЯСЯ)» [44] представлены рекомендации по интервалам мониторинга пациентов на наличие ретровирусной инфекции после введения препаратов генной терапии: во время предварительного лечения, а затем тестирование в течение трёх, шести и двенадцати месяцев после лечения и ежегодно в течение пятнадцати лет. Однако, если в течение первого года после лечения, все анализы окажутся отрицательными, сбор последующих ежегодных проб может быть прекращён. Для проведения тестирования рекомендуется два метода, которые в настоящее время используются для выявления признаков ретрови-русной инфекции у пациентов:
— серологическое обнаружение специфичных для ЯСЯ антител;
— анализ мононуклеаров периферической крови пациента методом ПЦР на последовательности ДНК, специфичные для ЯСЯ.
в) Проект руководства по генной терапии редких заболеваний [45] был разработан вследствие ограниченной численности пациентов с редкими заболеваниями и небольшого количества произведённых партий, что может затруднить
следование традиционным стратегиям разработки продуктов. Регуляторный орган в рамках консультаций перед подачей заявки на исследование нового ЛС рассматривает разработку конкретных продуктов, обращая внимание на следующее:
— вариабельность продуктов, которая зависит от различий клеток, получаемых от разных индивидов, что может оказывать влияние на интерпретируемость результатов исследований небольших по количеству пациентов редких заболеваний;
— анализ функциональной активности продукта, устойчивости, стабильности имеет решающее значение для обеспечения сопоставимости после изменений в производственном процессе, поэтому рекомендуется проводить оценку нескольких характеристик продукта;
— ограниченная доступность исходных материалов (например, аутологичных клеток) и стандартных образцов для разработки подходящих анализов для определения критических параметров качества могут затруднять исследования по сопоставимости и валидации процесса. Разработчики должны продемонстрировать сопоставимость продуктов при масштабировании производства до начала клинических испытаний.
Несмотря на существующие механизмы приоритетного рассмотрения препаратов генной терапии в целях коммерциализации, сроки активного регулирования (взаимодействия разработчиков с регуляторными органами для получения маркетинговой авторизации) остаются достаточно продолжительными, учитывая предназначение и сложность состава таких препаратов (табл. 3).
Что касается ЕС, то всем зарегистрированным препаратам генной терапии был присвоен статус «для лечения орфанных заболеваний». Препарат БЫтуеНБ рассматривался регулятор-ным органом в общем порядке без применения приоритетных механизмов. В ходе фаз активного регулирования (с 2014 по 2017 гг.) препаратов
Kymriah и Yescarta европейским регуляторным органом было проведено 5 и 4 научныгх консультаций, соответственно.
Заключение
Таким образом, в настоящее время опыт применения в медицинской практике зарегистрированный препаратов генной терапии ограничивается преимущественно клиническими предрегис-трационными исследованиями. Данныгх о коммерческом использовании таких препаратов на сегодняшний день в открытых источниках информации практически не содержится, за исключением единичных сообщений. Это объясняется в первую очередь особенностями разработки (проведение ДКИ и КИ) и назначением препаратов генной терапии — для лечения тяжёлых (в основном жизнеугрожающих) генетических и онкологических заболеваний. КИ препаратов генной терапии, как правило, проводятся на небольшом числе пациентов, а исследования долгосрочной эффективности проводятся уже после их регистрации. На сегодняшний день для большинства препаратов генной терапии отсутствуют иссле-
ЛИТЕРАТУРА
1. Ginn S.L., Amaya A.K., Alexander I.E., Edelstein M, Abedi M.R. Gene therapy clinical trials worldwide to 2017: An update. J Gene Med 2018; 20: e3015.
2. Горяев A.A., Савкина M.B., Мефед K.M., Бондарев В.П., Меркулов В.А., Тарасов В В. Редактирование генома и биомедицинские клеточные продукты: современное состояние, безопасность и эффективность. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. — 2018. — Т. 18. — № 3. — С. 140-149. / Goryaev A.A., Savkina M.V., Mefed K.M., Bondarev V.P., Merkulov V.A., Tarasov V.V. Redaktirovanie genoma i bio-meditsinskie kletochnye produkty: sovremennoe sostoyanie, bezopasnost' i effektivnost'. BlOpreparaty. Profilaktika, diagnostika, lechenie 2018; 18: 3: 140-149. [in Russian]
3. Morinet F, Larghero J. Ex vivo gene therapy in France. Curr Res Transl Med 2016; 64: 3: 121.
4. Yamamoto M, Tani K. Current status and recent advances of gene therapy in hematological diseases. Int J Hematol 2016; 104: 4-5.
5. EMA/630043/2008; 25 January 2018. Procedural advice on the evaluation of advanced therapy medicinal product in accordance with Article 8 of Regulation (EC) No 1394/2007. Available from: https://www.ema. europa.eu/documents/regulatory-procedural-guideline/procedural-advice-evaluation-advanced-therapy-medicinal-product-accordance-article-8-regulation-ec/2007_en.pdf.
6. European Medicines Agency Guidance for Applicants Seeking Access to PRIME Scheme (EMA/191104/2015). European Medicines Agency; 2018. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu-ment_library/0ther/2016/03/WC500202630.pdf
7. Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Biologics Evaluation and Research; 2017. Available from: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBlood Vaccines/GuidanceComplianceRegulatorylnformation/Guidances/Cell ularandGeneTherapy/UCM585414.pdf.
8. Strategy of SAKIGAKE. Leading the world in the practical application of innovative medical products and devices, 17 June, 2014. Available from: https://www.mhlw.go.jp/english/policy/health-medical/pharmaceuti-cals/dl/140729-01-01.pdf.
9. Han E, Shin W. Regulation of Cell Therapy Products in Korea. ISBT Science Series 2015; 10: S1: 129-133.
10. EMEA-H-19984/03 Rev. 77, Human Medicines Evaluation Division, 15 August 2018. European Medicines Agency post-authorisation procedural advice for users of the centralized procedure. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/regulatory-procedural-guide-line/european-medicines-agency-post-authorisation-procedural-advice-users-centralised-procedure_en.pdf.
11. Commission Directive 2009/120/EC of 14 September 2009 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on
дования долгосрочной эффективности и безопасности. Однако при оценке отдалённых последствий применения препаратов генной терапии необходимо учитывать, что и традиционные эффективные методы лечения могут обладать негативными отсроченными реакциями. Сдерживающим фактором коммерческого применения препаратов генной терапии является также их высокая стоимость. Что касается вывода на рынок препаратов генной терапии, то в мире существуют приоритетные программы рассмотрения подобных препаратов, несмотря на которые продолжительность активного регулирования может составлять от 3 до 15 лет. Кроме того, важную роль при этом играет и взаимодействие разработчиков препаратов генной терапии с регуляторны-ми органами в рамках научного консультирования (ЕС) и предрегистрационных встреч (США).
Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00154-19-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учёта НИР AAAA-A18-118021590045-2).
the Community code relating to medicinal products for human use as regards advanced therapy medicinal products. Available from: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-1/index_en.htm.
12. US FDA. Guidance for Industry. Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy. US Department of Health and Human Services, Rockville, MD, USA, 1, 30 (1998). Available from: http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceCom plianceRegulatoryInformation/Guidances/CellularandGeneTherapy/uc m081670.pdf.
13. CPMP/BWP/3088/99. Примечание к руководству по качеству, доклиническим и клиническим исследованиям препаратов для переноса генов. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/sci-entific-guideline/note-guidance-quality-preclinical-clinical-aspects-gene-transfer-medicinal-products_en.pdf. / CPMP/BWP/3088/99. Primechanie k rukovodstvu po kachestvu, doklinicheskim i klinicheskim issledovaniyam preparatov dlya perenosa genov. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/note-guid-ance-quality-preclinical-clinical-aspects-gene-transfer-medicinal-prod-ucts_en.pdf. [in Russian]
14. SFDA. Guidance for application of clinical trials for human gene therapy. Beijing: 1999 May 1.
15. Pharmaceutical administration and regulations in Japan. Available from: http://www.jpma.or.jp/english/parj/pdf/2017.pdf.
16. Joung J. Understanding the basis of framework and process in Asia for advanced therapies/ Update from Korea MFDS. Advanced Therapies Workshop, Cenre of Regulatory Excellence, Duke-NUS Medical School, 17-19 July, 2017.
17. Ghani A. Malaysia's frame work for regulating advanced therapy. Advanced Therapies Workshop, Cenre of Regulatory Excellence, Duke-NUS Medical School, 17-19 July, 2017.
18. Немцова E.P., Безбородова O.A., Якубовская P.И., Каприн А.Д. Генно-терапевтические препараты в онкологии: современное состояние. Исследования и практика в медицине. — 2016. — Т. 3. — №4. — С. 33-43. / Nemtsova E.R., Bezborodova O.A., YAkubovskaya R.I., Kaprin A.D. Genno-terapevticheskie preparaty v onkologii: sovremennoe sostoyanie. Issledovaniya i praktika v medit-sine 2016; 3: 4: 33-43. [in Russian]
19. Zhang W.W., Li J., Li D, Li X. et al. The first approved gene therapy product for cancer Ad-p53 (Gendicine): 12 years in the clinic. human gene therapy. © Mary Ann Liebert Inc DOI: 10.1089/hum.2017.218.
20. Kaptein L.C.M., Li Y., Wagemaker G. Gene Therapy in China. From a Dutch perspective, 2010. Available from: http://www.genetherapynet.com/ download/GeneTherapy-in-China-Dutch-Perspective.pdf.
21. Li J. L, Liu H. L, ZhangX. R, Xu J. P., Hu W. K, Liang M. et al. A phase I trial of intratumoral administration of recombinant oncolytic adenovirus overexpressing HSP70 in advanced solid tumor patients. Gene Ther 2009; 16: 3: 376-382.
22. Summary of product characteristics. Glybera. European Medicines Agency. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/prod-uct-information/glybera-epar-product-information_en.pdf.
23. Summary Basis for Regulatory Action: IMLYGIC. Available from: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGene TherapyProducts/ApprovedProducts/UCM473103.pdf.
24. Summary of product characteristics. IMLYGIC. European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu-ment_library/EPAR_-Product_Information/human/002771/ WC500201079.pdf.
25. Luxturna. Highlights of prescribing information. Available from: http://sparktx.com/LUXTURNA_US_Prescribing_Information.pdf.
26. Russell S, Bennett J., Wellman J.A. et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: A randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2017; 390: 10097: 849-860.
27. Summary Basis for Regulatory Action: LUXTURNA. Available from: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGene TherapyProducts/ApprovedProducts/UCM592083.pdf.
28. EMA/479502/2018. Summary of opinion. Luxturna. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_ of_opinion_-_Initial_authorisation/human/004451/WC500255715.pdf.
29. Bennett J., Wellman J., Marshall K.A. et al. Safety and durability of effect of contralateral-eye administration of AAV2 gene therapy in patients with childhood-onset blindness caused by RPE65 mutations: A follow-on phase 1 trial. Lancet 2016; 388: 10045: 661-672.
30. Weleber R.G., Pennesi M.E., Wilson D.J. et al. Results at 2 years after gene therapy for RPE65-deficient Leber congenital amaurosis and severe early-childhood-onset retinal dystrophy. Ophthalmology 2016; 123: 7: 1606-1620.
31. Children's Hospital Los Angeles: https://www.chla.org/press-release/ children-s-hospital-los-angeles-treats-first-patient-the-west-coast-using-gene-therapy.
32. Деев Р.В. Генная терапия в России: три года опыта. Химия и жизнь.
— 2013. — № 12. — С. 26-29. / Deev R.V. Gennaya terapiya v Rossii: tri goda opyta. Khimiya i zhizn' 2013; 12: 26-29. [in Russian]
33. Червяков Ю.В., Власенко O.H. Эффективность генной терапии и стандартного консервативного лечения хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза. Вестник хирургии.
— 2018. — Т. 177. — № 2. — С. 64-69. / Chervyakov YU.V, Vlasenko O.N. Effektivnost' gennoy terapii i standartnogo konservativnogo lecheniya khronicheskoy ishemii nizhnikh konechnostey aterosklerotich-eskogo geneza. Vestnik khirurgii 2018; 177: 2: 64-69. [in Russian]
34. Деев P.В., Калинин P.E, Червяков Ю.В., Староверов И.Н., Плакса И.Л., Мжаванадзе Н.Д., Поздеев Д.В., Далгатов Т.Д., Исаев А.А. Отдалённые результаты применения при хронической ишемии нижних конечностей вследствие облитерирующего атеросклероза. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. — 2015. — Т. 8. — № 4. — С. 43-49. / Deev R..V, Kalinin R.E, CHervyakov Yu.V, Staroverov I.N, Plaksa I.L., Mzhavanadze N.D., Pozdeev D.V., Dalgatov G.D, Isaev A.A. Otdalennye rezul'taty primeneniya pri khronicheskoy ishemii nizhnikh konechnostey vsledstvie obliteriruyushchego ateroskleroza. Kardiologiya i serdechno-sosudistaya khirurgiya 2015; 8: 4: 43-49. [in Russian]
35. Deev R, Plaksa I., Bozo I., Isaev A. Results of an international postmarketing surveillance study of pl-vegf165 safety and efficacy in 210 patients
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Мельникова Е. В. — к. б. н., главный эксперт лаборатории биомедицинских клеточных продуктов ИЦЭКЛС ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России, Москва Меркулова O. В. — к. м. н., ведущий эксперт лаборатории биомедицинских клеточных продуктов ИЦЭКЛС ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России, Москва Чапленко А. А. — эксперт 2 категории лаборатории биомедицинских клеточных продуктов ИЦЭКЛС ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России, Москва
with peripheral arterial disease. Am J Cardiovasc Drugs 2017; 17: 235-242.
36. Summary of product characteristics. Strimvelis. European Medicines Agency. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/prod-uct-information/strimvelis-epar-product-information_en.pdf.
37. Summary basis for regulatory action. KYMRIAH. Food and Drug Administration, 2018. Available from: https://www.fda.gov/downloads/ BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProdu cts/UCM606836.pdf.
38. Assessment report. Kymriah (EMA/462626/2018). European Medicines Agency, 2018. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/ product-information/kymriah-epar-product-information_en.pdf.
39. Summary basis for regulatory action. YESCARTA. Food and Drug Administration, 2017. Available from: https://www.fda.gov/downloads/ BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProdu cts/UCM584335.pdf.
40. Assessment report. Yescarta (EMA/CHMP/396710/2018). European Medicines Agency, 2018. Available from: https://www.ema.europa.eu/ documents/product-information/yescarta-epar-product-information_ en.pdf.
41. Reflection paper on classification of advanced therapy medicinal products. — EMA/CAT/600280/2010.
42. Summary of product characteristics. Zalmoxis. European Medicines Agency. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/prod-uct-information/zalmoxis-epar-product-information_en.pdf.
43. Long Term Follow-Up After Administration of Human Gene Therapy Products / Draft Guidance for Industry, July 2018. Available from: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceCo mplianceRegulatoryInformation/Guidances/CellularandGeneTherapy/ UCM610797.pdf.
44. Testing of Retroviral Vector-Based Human Gene Therapy Products for Replication Competent Retrovirus During Product Manufacture and Patient Follow-up / Draft Guidance for Industry. Available from: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceCo mplianceRegulatoryInformation/Guidances/CellularandGeneTherapy/ UCM610800.pdf.
45. Human Gene Therapy for Rare Diseases / Draft Guidance for Industry. Available from: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBlood Vaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/Cell ularandGeneTherapy/UCM610802.pdf
46. The Alliance for Regenerative Medicine, Q3 2018 Data Report, Highlighting Sector Trends and Metrics. Available from: http://alliancerm.org/wp-content/uploads/2018/10/ARM_Q3_2018_ Web-1.pdf.
47. Summary Basis for Regulatory Action: Kymriah. Available from: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGene TherapyProducts/ApprovedProducts/UCM577221.pdf.
48. Summary Basis for Regulatory Action: Yescarta. Available from: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGene TherapyProducts/ApprovedProducts/UCM584335.pdf46.
49. CBER Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) Approvals. Available from: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Cellular GeneTherapyProducts/ucm587023.htm.
Рачинская О. А. — к. б. н., эксперт 1 категории лаборатории биомедицинских клеточных продуктов ИЦЭКЛС ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России, Москва Меркулов В. А. — д. м. н., проф., заместитель генерального директора ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России, Москва
