CC BY
6Регресс субклинического поражения органов-мишеней у больных гипертонической болезнью на фоне различных подходов к назначению комбинированной антигипертензивной терапии
А.В.Бушмакина, Н.А.Козиолова, Н.А.Ковалевская
Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А.Вагнера Минздравсоцразвития РФ
Резюме
Цель: оценить динамику показателей, характеризующих субклиническое поражение органов-мишеней, на фоне различных подходов к назначению комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ) блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных гипертонической болезнью (ГБ).
Материалы и методы: обследованы 60 больных ГБ, имеющих субклиническое поражение сердца, по данным состояния коллагенового матрикса миокарда левого желудочка (ПМР-1, СТР-1) без гипертрофии левого желудочка, артерий по показателям объемной сфигмоплетизмографии, почек по уровню микроальбуминурии (МАУ) и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле МВКВ. Больные были разделены на 2 равные группы в зависимости от выбора АГТ. Пациенты 1-й группы получали фиксированную комбинацию эпросартана мезилата и гидрохлоротиазида независимо от уровня артериального давления (АД) и сердечно-сосудистого риска (ССР). Во 2-й группе АГТ назначали в зависимости от уровня АД и ССР: монотерапия эналаприлом и нефиксированная комбинация его с гидрохлоротиазидом. Длительность терапии составила 6 мес.
Результаты: достоверных различий между группами в достижении целевого уровня АД не выявлено. Регресс субклинического поражения органов-мишеней в 1-й группе больных был более выражен, чем во 2-й группе: по динамике показателей Т1МР-1 (р=0,011), скорости пульсовой волны в каротидно-феморальном сегменте (р=0,021), в плече-лодыжечном сегменте (р=0,042), в аорте (р=0,03б) независимо от уровня АД (индекс СЛУ11, р=0,005), МАУ (р<0,001) и СКФ (р<0,001).
Заключение: регресс субклинического поражения органов-мишеней у больных ГБ зависит не столько от достижения целевого уровня АД, сколько от выбора стратегии АГТ в дебюте лечения.
Ключевые слова: регресс субклинического поражения органов-мишеней, гипертоническая болезнь, комбинированная антигипертензивная терапия.
Regression of subclinical target organ damage in hypertensive patients during different approaches to combination antihypertensive therapy
AVBushmakina, NAKoziolova, NAKovalevskaya
Acad. EAVagner Perm State Medical Academy, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation Summary
Aim: to evaluate the time course of changes in the parameters characterizing subclinical target organ damage during different approaches to combination antihypertensive therapy (CAHT) with renin-angiotensin-aldosterone system blockers in hypertensive patients. Subjects and methods. Examinations were made in 60 hypertensive patients with subclinical damage to the heart according to the data on left ventricular collagen matrix (TIMP-1, CTP-1) without left ventricular hypertrophy, arteries from volume sphygmoplethysmographic findings, kidneys from urinary microalbumin (UMA) levels and glomerular filtration rate (GFR), by employing the Modification Diet in Renal Disease formula. The patients were divided into two matched groups according to the choice of antihypertensive therapy (AHT). Group 1 patients received a fixed-dose combination of eprosartan mesylate and hydrochlorothiazide regardless of blood pressure (BP) levels and a cardiovascular risk (CVR). In Group 2, AHT was used depending on the level of BP and CVR: monotherapy with enalapril and its non-fixed dose combination with hydrochlorothiazide. The duration of the therapy was 6 months.
Results. No significant differences were found between the groups in attaining BP goals. In Group 1, regression of subclinical target organ damage was more pronounced than that Group 2 in terms of TIMP-1 levels (p=0,011), pulse wave velocity in the carotid-femoral (p=0,021) and brachiomalleolar (p=0,042) segments, and aorta (p=0,036) irrespective of BP (CAVI1,p=0,005) and UMA levels (p<0,001), and GFR (p<0,001). Conclusion. Regression of subclinical target organ damage in hypertensive patients depends on the choice of a strategy of AHT at the time of its start rather than on the attainment of BP goals.
Key words: regression of subclinical target organ damage, hypertensive disease, combination antihypertensive therapy.
Сведения об авторах
Бушмакина Анна Владимировна - заочный аспирант каф. внутренних болезней педиатрического и стомат. фак. Пермской государственной медицинской академии им. акад. ЕАВагнера Минздравсоцразвития РФ. E-bushmakina@mail.ru Козиолова Наталья Андреевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. внутренних болезней педиатрического и стомат. фак. Пермской государственной медицинской академии им. акад. ЕАВагнера Минздравсоцразвития РФ. E-mail: nakoziolova@mail.ru Ковалевская Наталья Андреевна - заочный аспирант каф. внутренних болезней педиатрического и стомат. фак. Пермской государственной медицинской академии им. акад. Е.А.Вагнера Минздравсоцразвития РФ
Введение
Впервые термин «субклиническое поражение органов-мишеней» у больных артериальной гипертензией (АГ) появился в рекомендациях по лечению АГ, подготовленных совместно Европейским обществом по АГ (ESH) и Европейским обществом кардиологов (ESC) в 2007 г. [1]. О наличии субклинического поражения артерий может свидетельствовать увеличение скорости пульсовой волны в каротццно-феморальном сегменте более 12 м/с, о поражении почек-микроальбуминурия - МАУ (экскреция альбумина с мочой 30-300 мкг/сут). В последнее время ряд авторов для оценки субклинического поражения артерий предлагают использовать и другие скоростные характеристики тока крови: скорость пульсовой волны в
аорте [2], амбулаторный индекс артериальной жесткости [3], скорость пульсовой волны в плече-лодыжечном сегменте [4], офисное пульсовое артериальное давление (АД) [5], которые тесно коррелируют с последующим развитием органных нарушений и риском сердечно-сосудистых событий.
Данные экспериментальных исследований демонстрируют участие матриксных металлопротеиназ (ММР) и их ингибиторов в регуляции сердечно-сосудистых процессов у больных гипертонической болезнью (ГБ) [6, 7]. По данным литературы, как в экспериментальных работах, так и в клинических исследованиях было показано, что у пациентов с ГБ уровень тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1-го типа
(Т1МР-1) достоверно выше, а уровень ММР 9-го типа ниже, чем у больных, не имевших повышенного АД [8].
Изучение механизмов миокардиального фиброза у больных АГ без гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) позволяет предполагать, что уровень параметров колла-генолиза может выступать в качестве потенциального маркера неинвазивной диагностики фиброза на более ранней субклинической стадии [9, 10].
Ренопротективные свойства ингибиторов ангиотен-зинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) не вызывают сомнений [11].
Имеются сведения о позитивном влиянии как ИАПФ, так и БРА на состояние артериальной стенки у больных ГБ. Данные о возможности блокаторов ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы (РААС) и других классов антигипертензивных средств участвовать в процессах коллагенолиза в сердечной мышце крайне скудные. Еще меньше исследований прямого сравнения способностей этих классов препаратов, в том числе в виде фиксированных комбинаций, уменьшать как клинически выраженное, так и субклиническое поражение органов-мишеней при ГБ [12].
Таким образом, проблема определения маркеров субклинического поражения органов-мишеней у больных ГБ и при их наличии выбор тактики и препаратов для ан-тигипертензивной терапии, обеспечивающей профилактику клинически выраженных органных нарушений, является актуальной задачей гипертензиологии и требует дополнительного изучения.
Цель работы: оценить динамику показателей, характеризующих субклиническое поражение органов-мишеней на фоне различных подходов к назначению комбинированной антигипертензивной терапии блокаторами РААС у больных ГБ.
Материалы и методы
При скрининговом обследовании среди 3536 рабочих промышленного предприятия Перми выявлены 13,0% (395 человек) больных ГБ. Среди них зарегистрированы 15,2 % (60 человек) больных ГБ I стадии без клинических признаков органных изменений, у которых было выявлено субклиническое поражение органов-мишеней, а именно МАУ как начальное проявление гипертонической нефропатии, поражение периферических артерий, характеризующееся изменением проводящей и демпфирующей функций артериальной стенки, изменение в системе экстрацеллюлярного коллагенового матрикса миокарда как ранний субклинический маркер поражения левого желудочка сердца.
Мужчины составили 66,7% (40), женщины - 33,3 % (20). Средний возраст больных 43,7±5,9 года. Средняя длительность ГБ 1,9±1,1 года. Исходно офисное систолическое АД (САД) у обследованных пациентов составило 146,5±10,3, диастолическое АД (ДАД) 80,5±4,8, пульсовое АД - 72,6±6,1 мм рт. ст.
Для оценки субклинического поражения почек определяли уровень МАУ по скорости экскреции альбумина с мочой за сутки иммунохимическим методом с помощью системы НетоСие® Альбумин Мочи 201 (Швеция) и рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле МОИО. Критерием субклинического поражения почек считали МАУ в пределах 20-200 мкг/мин.
Оценка субклинического поражения артерий осуществлялась по данным объемной сфигмоплетизмогра-фии на приборе VaSera VS-1000 ^исиба ОешЫ, Япония). При проведении объемной сфигмоплетизмографии определялись скорость распространения пульсовой волны справа и слева (И-Р'ЭДТ, L-PWV), скорость распространения пульсовой волны в каротидно-феморальном сегменте (PWVcf), сердечно-лодыжечно-сосудистый индекс (САУ11), показатели центральной гемодинамики (PWV -скорость распространения пульсовой волны аорты,
C-PWV - скорость распространения пульсовой волны сонной артерии), индекс аугментации (R-AI - показатель плечевой плетизмограммы, C-AI - показатель сфигмограммы на сонной артерии), лодыжечно-плечевой индекс давления справа и слева (R-ABI, L-ABI).
Для оценки состояния экстрацеллюлярного коллагенового матрикса левого желудочка всем пациентам определяли уровень С-концевого телопептида проколлагена 1-го типа (СТР-1) методом иммуноферментного анализа с помощью наборов фирмы Nordic Bioscience Diagnostics (Дания) и уровень TIMP-1 методом иммуноферментного анализа с помощью наборов фирмы Bio Source EUROPE S.A. (Бельгия) на анализаторе Stat Fax 303 Plus (Awareness Technology, США). Критериями субклинического поражения сердца считали TIMP-1 более 138 нг/мл при отсутствии ГЛЖ. Для исключения наличия ГЛЖ всем пациентам была проведена эхокардиография с определением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R.Devereux, N.Reichek (1977, 1985 гг.). ИММЛЖ рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (ППТ). ППТ определяли по формуле D.Dubois (1975 г.). Критериями ГЛЖ считали ИММЛЖ>125 г/м2 для мужчин и >110 г/м2 для женщин, согласно Рекомендациям европейского общества кардиологов [6].
Методом простой рандомизации больные были разделены на 2 группы в зависимости от выбора и тактики анти-гипертензивной терапии с учетом критериев включения и исключения. Первая группа (n=30) получала фиксированную комбинацию эпросартана мезилата и гидрохлороти-азида (эпросартана мезилат 600 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг) в один прием независимо от уровня АД и группы риска сердечно-сосудистых осложнений со старта. Во 2-й группе (n=30) антигипертензивная терапия назначалась в зависимости от уровня АД и группы риска сердечно-сосудистых осложнений: при 1-й степени повышения АД и/или 1 и 2-м сердечно-сосудистом риске использовалась монотерапия эналаприлом в средней дозе 13,0±4,7 мг, а при 2 и 3-й степени повышения и/или 3-м риске - нефиксированная комбинация эналаприла в средней дозе 16,4,0±3,2 мг, гидрохлоротиазида - в средней дозе 12,8±6,3 мг/сут. При недостижении целевого уровня АД через 4 нед в 2 группах к антигипертензивной терапии добавляли амлодипин. Длительность терапии составила 6 мес. Исходно группы были сопоставимы по полу, возрасту, исходным уровням офисного АД и показателям, характеризующим субклиническое поражение органов-мишеней, коморбидной патологии и сопутствующей терапии, риску сердечно-сосудистых осложнений.
Статистическую обработку полученных результатов осуществляли при помощи программы Statistica 6.0. Для количественных признаков были рассчитаны среднеарифметическое значение (M) ± стандартное отклонение (SD). Для качественных признаков были рассчитаны абсолютная частота проявления признака (количество обследованных), частота проявления признака в процентах. Анализ вида распределения осуществлен с использованием критерия Шапиро-Уилка. Для ряда данных гипотеза о нормальности была отвергнута. Для статистического анализа использовали непараметрические методы при ненормальном распределении данных, при нормальном распределении - параметрические методы. При р<0,05 различия считали статистически достоверными.
Результаты
В процессе 6-месячной терапии целевого уровня САД в 1-й группе достигли 86,7% (26), ДАД - 80,0% (24) пациентов; во 2-й группе САД - 66,7 % (20), ДАД - 60,0% (18) больных (p для САД=0,6; p для ДАД=0,6). Достоверных различий по степени снижения уровня офисного САД и ДАД, а также пульсового АД в группах не выявлено. Во 2-й группе монотерапию эналаприлом на старте получали 56,7% (17) больных, в конце исследования - 26,7% (8) пациен-
тов. Три и более антигипертензивных препаратов в конце исследования в 1-й группе принимали 20,0% (6), во 2-й группе - 26,7% (8) больных (р=0,8).
На фоне 6-месячного лечения выявлена достоверная положительная динамика показателей, отражающих степень функционального ремоделирования артериальной стенки. PWVcf у пациентов 1-й группы на фоне терапии снизилась на 5,3±3,7%, во 2-й группе - на 3,5±1,9% соответственно (р=0,02). Отмечалось достоверно более выраженное снижение R-PWV в 1-й группе на 8,1±5,7%, чем во 2-й - на 5,5±3,8% (р=0,04). Снижение L-PWV на фоне терапии в 1-й группе составила 6,3±4,1%, что достоверно выше, чем во 2-й - 4,2±3,4% (р=0,03). Индекс CAVI1 в 1-й группе снизился на 9,0+3,8%, во 2-й группе - на 6,7+2,1% (р=0,005) PWV аорты у пациентов 1-й группы снизилась на 8,5±5,2 %, во 2-й - на 5,7±4,9% (р=0,04). Динамика С-PWV в группах достоверно не отличалась: 5,2±4,9% в
1-й группе и 4,6±3,9% во 2-й группе (р=0,6). При сравнительном анализе между группами динамики средних значений лодыжечно-плечевого индекса справа и слева, индексов аугментации R-A[ и С-А[ достоверных различий не выявлено.
В ходе лечения у пациентов 1-й группы отмечено положительное влияние на функциональное состояние почек: наблюдалось снижение скорости экскреции альбумина с мочой за 1 сут на 9,5±7,4%, что достоверно выше, чем во
2-й группе, где данный показатель увеличился на 3,3±2,7% (р<0,001). Кроме того, отмечено увеличение СКФ на фоне лечения в 1-й группе на 10,0±5,8%, у пациентов 2-й группы - лишь на 2,8±2,1% (р<0,001).
У больных ГБ с изменениями структуры экстрацеллю-лярного коллагенового матрикса без признаков ГЛЖ в ходе лечения отмечено достоверно большее снижение TIMP-1 в 1-й группе, чем во 2-й: 14,3±11,0% против 8,0±7,2% соответственно (р=0,01). Наблюдался незначительный рост CITP в 2 группах без достоверных различий: в 1-й группе - на 1,7±1,4%, во 2-й группе - на 1,5±1,3% (р=0,6). Между динамикой TIMP-1 и офисного САД отмечена достоверная прямая зависимость сильной степени (г=0,63, р=0,006). Между TIMP-1 и пульсовым АД отмечена достоверная обратная зависимость средней степени (г=0,57, р=0,04).
Обсуждение
При оценке полученных результатов в ходе настоящего исследования можно отметить, что наличие субклинического поражения органов-мишеней у больных АГ является непосредственным показанием к назначению ан-тигипертензивной терапии со старта независимо от степени повышения АД и группы сердечно-сосудистого риска, что обеспечивает более выраженный регресс субклинического поражения сосудов, сердца и почек. Неравнозначная органопротекция на фоне фиксированной комбинации эпросартана и гидрохлоротиазида, по сравнению с мототерапией эналаприлом и нефиксированной комбинацией эналаприла с гидрохлоротиазидом в зависимости от риска и степени повышения АД обусловлена рядом факторов.
Несмотря на то, что достоверных различий в достижении целевого уровня АД в группах не получено, пациенты 1-й группы были более комплаентны, принимая лишь 1 таблетку в сутки с фиксированной комбинацией эпро-сартана и гидрохлоротиазида, в отличие от гипертоников 2-й группы, которым приходилось принимать 2 и более препарата несколько раз в сутки. Данный факт изучен К^сИгоебег и соавт., которые показали, что изменение схемы дозирования препарата, а именно уменьшение количества препарата и кратности его приема, повышает приверженность пациентов к лечению на величину от 8 до 19,6% [13].
В нашем исследовании была продемонстрирована более выраженная динамика МАУ при приеме эпросартана в фиксированной комбинации с гидрохлоротиазидом в
сравнении с эналаприлом в свободной комбинации с ти-азидным диуретиком. Ренопротективные свойства БРА продемонстрированы во многих исследованиях [14]. Имеются многочисленные исследования, подтверждающие также органосохраняющие свойства ИАПФ в отношении почек [15]. Однако в длительном исследовании ONTARGET (the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint Trial) при прямом сравнении телмисартана и рамиприла было обнаружено, что замедление скорости экскреции альбумина с мочой более выражено при использовании БРА, чем ИАПФ (p<0,004) [16].
Вазопротективный эффект фиксированной комбинации эпросартана и гидрохлоротиазида в нашем исследовании был более выражен, чем эналаприла в сочетании с гидрохлоротиазидом в свободной комбинации при оценке проводящей и демпфирующей функций артерий. По данным метаанализа M.Mallareddy и соавт., рассчитано, что ИАПФ обладают умеренным эффектом влияния на жесткость артериальной стенки, уменьшая скорость пульсовой волны в каротидно-феморальном сегменте и индекс аугментации независимо от уровня АД [17]. Имеется также ряд исследований, указывающих, что БРА позитивно влияют на функциональное состояние артерий, снижая скоростные параметры тока крови не только в артериях мышечного типа, но и в аорте, особенно при высоком уровне ренина плазмы [18]. В большинстве исследований эффективность ИАПФ и БРА в коррекции поражения артерий у больных ГБ представлена как равноценная [19]. Но есть данные о том, что некоторые БРА обладают более выраженным протективным эффектом в отношении сосудов, чем ИАПФ. Так, в двойном слепом сравнительном исследовании KAli и соавт. было найдено, что ирбесартан в дозе 150-300 мг/сут в течение 12 нед лечения у пожилых больных АГ обеспечил более выраженное снижение скорости пульсовой волны как в каро-тидно-феморальном, так и плече-лодыжечном сегменте в сравнении с лизиноприлом, который применялся в дозе от 10 до 20 мг/сут [20].
В нашем исследовании на фоне блокаторов РААС были получены данные о позитивном их влиянии на состояние экстрацеллюлярного коллагенолиза, более выраженное при использовании эпросартана в фиксированной комбинации с гидрохлоротиазидом.
Сосудистое ремоделирование у больных АГ проявляется как в виде изменения функций, так и нарушением структуры артерий, при этом процесс перестройки сосудистой стенки неразрывно связан с ремоделированием миокарда левого желудочка. По данным многих исследователей, TIMP-1 является маркером изменения коллаге-нового матрикса не только миокарда, но и сосудов различных бассейнов и может быть расценен как универсальный маркер фиброза сердечно-сосудистой системы [21]. Более того, есть мнение о том, что MMP у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями следует рассматривать как потенциальную мишень для терапевтического воздействия [22].
Значение ИАПФ и БРА в регрессе и профилактике фиброза миокарда левого желудочка в литературе представлено недостаточно, и лишь в последние годы появляются исследования по этому вопросу [23, 24]. В одном из субанализов исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) было показано, что антигипер-тензивная терапия (в том числе ИАПФ) благоприятно влияет на состояние экстрацеллюлярного коллагенового матрикса у больных АГ высокого сердечно-сосудистого риска, увеличивая уровень TIMP-1 и снижая показатели MMP. Однако в исследовании не были найдены преимущества какого-либо класса антигипертензивных препаратов в регрессе маркеров фиброза [25]. Есть работа D.Yamamoto и S.Takai, в которой был дан анализ фармакологических свойств ИАПФ в аспекте их влияния на MMP-9 [26]. Имеются экспериментальные данные о том,
что БРА способны подавлять активность MMP, обеспечивая сосудистое ремоделирование и торможение развития атеросклеротических бляшек у мышей [27]. В исследовании Y.Maejima и соавт. было найдено, что телмисартан улучшает структуру миокарда левого желудочка. Одним из механизмов такого ремоделирования явилось изменение коллагенового матрикса, характеризующееся повышением TIMP-1 [28]. Прямое сравнение ИАПФ и БРА по влиянию на показатели фиброза было продемонстрировано лишь в одной работе [29]. Применение кандесартана в дозе 8 мг/сут и лизиноприла в дозе 10 мг/сут у 33 больных ГБ 1-й стадии не показало достоверных различий по динамике TIMP-1 и MMP-9 между ИАПФ и БРА, но оба препарата позитивно влияли на показатели коллагенолиза.
Полученные нами данные о различном влиянии фиксированной комбинации эпросартана и гидрохлороти-азида со старта по сравнению с монотерапией эналапри-лом или его нефиксированной комбинацией с диуретиком на регресс субклинического поражения органов-мишеней свидетельствуют о том, что степень протективно-го эффекта зависит не столько от группы назначаемого препарата - БРА или ИАПФ, сколько от своевременности назначения комбинированной антигипертензивной терапии с учетом использования фиксированных форм в одной таблетке [30].
Тем не менее есть данные о том, что эпросартан обладает собственными особыми фармакологическими свойствами, которые могли обеспечить его более выраженные органопротективные свойства при субклиническом поражении. Так, эпросартан обратимо связывается с ангио-тензиновыми рецепторами, что предупреждает развитие гипотензии, а также ее негативное воздействие на прогноз [31]. Известно, что в дебюте развития ГБ активация симпатической нервной системы нередко является ведущим патогенетическим механизмом. Следовательно, дополнительный симпатолитический эффект эпросартана у данной категории больных вносит аргументированный вклад в поддержание АД на целевом уровне и регресс субклинического поражения органов-мишеней [32].
Заключение
Комбинированная фиксированная антигипертензив-ная терапия (эпросартан + гидрохлоротиазид) со старта независимо от исходного уровня АД и сердечно-сосудистого риска в сравнении с монотерапией эналаприлом или его свободной комбинации с гидрохлоротиазидом, назначаемых с учетом уровня АД и риска, обеспечила более выраженный регресс субклинического поражения органов-мишеней на фоне 6-месячной терапии по данным изменения коллагенового матрикса миокарда (TIMP-1) как маркера субклинического поражения сердца, по динамике снижения МАУ и росту СКФ как показателей почечной дисфункции, по динамике параметров объемной сфигмоплетизмометрии, отражающих эластичность и жесткость сосудистой стенки, как маркеров субклинического поражения артерий при сопоставимом достижении целевого АД.
Литература
1. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension.]Hypertens 2007; 25:1105-87.
2. Coutinho T, Turner ST, Kullo I. Aortic pulse wave velocity is associated with measures of subclinical target organ damage. ]ACC Cardiovasc Imaging 2011; 4 (7): 754-61.
3. García-García A, Gómez-Marcos MA, Recio-Rodriguez ]I et al. Relationship between ambulatory arterial stiffness index and subclinical target organ damage in hypertensive patients. ] Hypertens Res 2011; 34 (2): 180-6.
4. Matsumoto C, Tomiyama H, Yamada ]. Brachial-ankle pulse wave velocity as a marker of subclinical organ damage in middle-aged patients with hypertension.]Cardiol 2008; 51 (3): 163-70.
5. Triantafyllidi H, Tzortzis S, Lekakis] et al. Association of target organ damage with three arterial stiffness indexes according to blood pressure dipping status in untreated hypertensive patients.
Am]Hypertens 2010; 23 (12): 1265-72.
6. Castro MM, Tanus-Santos JE, Gerlach RF Matrix metalloproteinases: Targets for doxycycline to prevent the vascular alterations of hypertension. Pharmacol Res 2011; 64 (6): 567-72.
7.Jones CB, Sane DC, Herrington DM Matrix metalloproneinases. The review of their structure and role in acute coronary syndromes. Cardiovasc Res 2003; 59 (4): 812-23.
8. Fontana V, Silva PS, Belo VA et al. Consistent alterations of circulating matrix metalloproteinases levels in untreated hypertensives and in spontaneously hypertensive rats: a relevant pharmacological target. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2011; 109 (2): 130-7.
9. KurdiM, Booz GW. New take on the role of angiotensin II in cardiac hypertrophy and fibrosis. Hypertension 2011; 57 (6): 1034-8.
10. CollierP, Watson CJ, Voon Vet al. Can emerging biomarkers of myocardial remodelling identify asymptomatic hypertensive patients at risk for diastolic dysfunction and diastolic heart failure?? Eur J Heart Fail 2011; 13 (10): 1087-9511. de la Sierra A Prevention of progression and regression of target organ damage. Future strategies Rev Clin Esp 2011; 211 (Suppl. 1):
8-14.
12. Smith DH. Fixed-dose combination antihypertensives and reduction in target organ damage: are they all the same? Am J Cardiovasc Drugs 2007; 7 (6): 413-22.
13. Schroeder K, Fahey T, Hay AD et al. Relationship between medication adherence and blood pressure in primary care: prospective study.JHum Hypertens 2006; 20 (8): 625-7.
14. Menne J, Chatzikyrkou C, HallerH. Microalbuminuria as a risk factor: the influence of renin-angiotensin system blockade. J Hypertens 2010; 28 (10): 198-94.
15. Blacklock CL, Hirst JA Taylor KS et al. Evidence for a dose effect of renin-angiotensin system inhibition on progression of microalbuminuria in Type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabet Med 2011; 28 (10): 1182-7.
16. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGETstudy): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008; 372 (9638): 547-53.
17. Mallareddy M, Parikh CR, Peixoto AJ. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on arterial stiffness in hypertension-systematic review and meta-analysis. J Clin Hypertens (Greenwich) 2006; 8(6): 398-403.
18. Vyssoulis GP, Karpanou EA, Kyvelou SM et al. Beneficial effect of angiotensin II type 1 receptor blocker antihypertensive treatment on arterial stiffness: the role of smoking. J Clin Hypertens (Greenwich) 2008; 10 (3): 201-7.
19. Sonoda M, Aoyagi T, Takenaka K et al. A one-year study of the antiatherosclerotic effect of the angiotensin-II receptor blocker losartan in hypertensive patients. A comparison with angiotension-converting enzyme inhibitors. IntHeart J2008; 49 (1): 95-103.
20. AliK, Rajkumar C, Fantin F et al. Irbesartan improves arterial compliance more than lisinopril. Vasc Health Risk Manag 2009; 5 (4): 587-92.
21. Castro MM, Rizzi E, Prado CM et al. Imbalance between matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinases in hypertensive vascular remodeling. Matrix Biol 2010; 29 (3): 194-201.
22. Lim CS, Shalhoub J, GohelMS et al. Matrix metalloproteinases in vascular disease - a potential therapeutic target? Curr Vasc Pharmacol
2010; 8 (1): 75-85.
23. Hayashi K, Sasamura H, Ishiguro K et al. Regression of glomerulosclerosis in response to transient treatment with angiotensin II blockers is attenuated by blockade of matrix metalloproteinase-2. Kidney Int 2010; 78 (1): 69-78.
24. Ishiguro K, Hayashi K, Sasamura H et al. «Pulse» treatment with high-dose angiotensin blocker reverses renal arteriolar hypertrophy and regresses hypertension. Hypertension 2009; 53 (1): 83-9.
25. Tayebjee MH, Nadar S, Blann AD et al. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in hypertension and their relationship to cardiovascular risk and treatment: a substudy of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT). Am J Hypertens
2004; 17 (9): 764-9
26. Yamamoto D, Takai S. Pharmacological implications of MMP-9 inhibition by ACE inhibitors. Curr Med Chem 2009; 16 (11): 1349-54.
27. ChengXW, SongH, Sasaki T et al. Angiotensin type 1 receptor blocker reduces intimal neovascularization and plaque growth in apolipoproteinE-deficient mice. Hypertension 2011; 57 (5): 981-9.
28. Maejima Y, Okada H, Haraguchi G et al. Telmisartan, a unique ARB, improves left ventricular remodeling of infarcted heart by activating PPAR gamma. Lab Invest 2011; 91 (6): 932-44.
29 Onal IK, Altun B, Onal ED, et al. Serum levels of MMP-9 and TIMP-1 in primary hypertension and effect of antihypertensive treatment. EurJInternMe 2009; 20 (4): 369-72.
30. WaeberB,FeihlF,RuilopeLMFixed-dose combinations as initial therapy for hypertension: a review of approved agents and a guide to patient selection. Drugs 2009; 69 (13): 1761-76.
31. Martin DE, DeCherney GS, Ilson BE et al. Eprosartan, an angiotensin II receptor antagonist, does not affect the pharmacodynamics of glyburide in patients with type II diabetes mellitus. J Clin Pharmacol
1997; 37 (2): 155-9
32. Ilson BE, Boike SC, Martin DE et al. A dose-response study to assess the renal hemodynamic, vascular, and hormonal effects of eprosartan, an angiotensin II AT1-receptor antagonist, in sodium-replete healthy men. Clin Pharmacol Ther 1998; 63 (4): 471-81.
