Динамика обратного ремоделирования сердца и сосудов у больных гипертонической болезнью в зависимости от выбора и тактики назначения антигипертензивной терапии со старта
Н.А.Ковалевская1, Н.А.Козиолова1, А.В.Бушмакина1, И.М.Шатунова1,2
1ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А.Вагнера Минздрава РФ; поликлиника ОАО Газпром, Москва
Резюме
Цель работы - оценка динамики регресса гипертрофии левого желудочка и сосудистого ремоделирования у больных гипертонической болезнью в зависимости от выбора и тактики антигипертензивной терапии со старта. Материал и методы. Обследованы 67 нелеченых больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста, имеющих поражение сердца и сосудов без ассоциированных клинических состояний. Больные были разделены на 2 группы в зависимости от выбора и тактики антигипертензивной терапии. Первая группа (34 пациента) получала фиксированную комбинацию эпросартана мезилата и гидрохлортиазида со старта независимо от уровня артериального давления. Во 2-й группе (33 пациента) антигипертензивная терапия назначалась в зависимости от исходной степени повышения артериального давления: монотерапия эналаприлом и нефиксированная комбинация его с гидрохлортиазидом. Длительность терапии составила 6мес. Результаты. Достижение целевого уровня артериального давления было равнозначным в 2 группах через 4 нед и 6 мес лечения. Регресс гипертрофии левого желудочка, по данным индекса массы миокарда левого желудочка, был более выражен в 1-й группе, чем во 2-й (р=0,025). Обратное ремоделирование артериальной стенки было более выражено на фоне приема фиксированной комбинации со старта эпросартана мезилата и гидрохлортиазида, чем при монотерапии эналаприлом или в свободной комбинации с гидрохлортиазидом по данным динамики показателей объемной сфигмоплетизмографии, но не толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (р<0,05). Выводы. Степень коррекции сердечно-сосудистого ремоделирования у нелеченых больных гипертонической болезнью зависит от тактики, выбора и интенсивности антигипертензивной терапии со старта и не связана с частотой и скоростью достижения целевого уровня АД.
Ключевые слова: гипертоническая болезнь, выбор антигипертензивной терапии со старта, регресс сердечно-сосудистого ремоделирования.
Dynamics of cardiac and vascular remodeling regression in patients with arterial hypertension depending on choice and management of baseline antihypertensive therapy
NAKovalevskaya, NAKoziolova, AVBushmakina, IMShatunova
Summary
Objective: to evaluate dynamics of left ventricle hypertrophy and vascular remodeling regression in patients with arterial hypertension depending on choice and management of baseline antihypertensive therapy.
Materials and methods. 67 non-treated patients of working age with arterial hypertension, who had heart and arteries damage without associated clinical conditions. Patients were divided into 2 groups depending on choice and management of baseline antihypertensive therapy. The first group consisted of 34 patients who received the fixed combination of eprosartan mesylate 600 mg and hydrochlorthyazide 12,5 mg from baseline regardless of blood pressure level. The second group (n=34) received either enalapril as monotherapy or its different combinations with hydrochlorthyazide depending on blood pressure level. The therapy lasted 6 months.
Results: target blood pressure was reached equivalently in both groups after 4 weeks and after 6 months. Left ventricle hypertrophy regression according to left ventricle myocardial mass index was reliably more expressed in the first group than in the second one (p=0,025). Regression of arterial wall remodeling according to artery stiffness but not intima-media thickness was more evident during therapy with fixed-combined eprosartan mesylate and hydrochlorthyazide than with enalapril as monotherapy or its different combinations with hydrochlorthyazide (p<0,05). Conclusion: in untreated patients with arterial hypertension correction rate of cardio-vascular remodeling depends on choice, management and intensity of baseline antihypertensive therapy and does not correlate with rapidity and frequency of target blood pressure achievement. Key words: arterial hypertension, choice of baseline antihypertensive therapy, cardio-vascular remodeling regression.
Сведения об авторах
Ковалевская Наталья Андреевна - заочный аспирант каф. внутренних болезней педиатрического и стомат. фак. ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. акад. ЕАВагнера Минздрава РФ. E-mail: valenta72005@yandex.ru Козиолова Наталья Андреевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. внутренних болезней педиатрического и стомат. фак. ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. акад. ЕАВагнера Минздрава РФ. E-mail: nakoziolova@mail.ru Бушмакина Анна Владимировна - заочный аспирант каф. внутренних болезней педиатрического и стомат. фак. ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. акад. ЕАВагнера Минздрава РФ. E-mail: annabushmakina@mail.ru Шатунова Ирина Михайловна - канд. мед. наук, врач высшей категории, зав. кардиологическим кабинетом поликлиники ОАО Газпром; докторант каф. внутренних болезней педиатрического и стомат. фак. ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. акад. ЕАВагнера Минздрава РФ. E-mail: shatirim@rambler.ru
Введение
Роль артериальной гипертензии (АГ) как одного из ведущих факторов риска развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиальной смерти хорошо известна и не вызывает сомнений [1, 2]. Тем не менее контроль за артериальным давлением (АД) остается крайне недостаточным как в России, так и в мировом масштабе [3-5]. По данным мониторинга за эпидемиологической ситуацией по АГ в Российской Федерации, ее распространенность остается на уровне 40,8% в 2008 г., а адекватный контроль за АД - на уровне 19,1%. Статистические данные США за 2010 г. указывают, что даже дости-
жение отметки 50% эффективного контроля АД не может затормозить темпы распространенности АГ [6].
Инертность врача в выполнении рекомендаций по АГ, составленных на основании принципов доказательной медицины, в плане достижения целевого уровня АД и адекватного выбора антигипертензивной терапии в зависимости от конкретной клинической ситуации с целью коррекции пораженных органов-мишеней и профилактики сердечно-сосудистых событий является одной из ведущих причин отсутствия контроля за АД в реальной клинической практике наряду с низкой приверженностью больных лечению [7-9].
Одной из частых ошибок врачей терапевтического профиля в выборе антигипертензивной терапии следует считать оценку исключительно уровня АД, а не определение группы сердечно-сосудистого риска [10].
Особенно опасно в плане развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий игнорирование врачами проведения исследований, определяющих наличие пораженных органов-мишеней и, соответственно, отсутствие контроля за их коррекцией.
По данным Российского регистра по АГ, в 2008 г. у 20-25% больных, страдающих гипертонической болезнью (ГБ), уже в дебюте болезни регистрируется поражение органов-мишеней. Представленные выше аргументы определяют актуальность проведенного исследования.
В работе была предпринята попытка показать различное влияние двух стратегий инициирующей антигипер-тензивной терапии на регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и сосудистое ремоделирование. Согласно первой стратегии комбинированная фиксированная ан-тигипертензивная терапия со старта назначалась независимо от исходного уровня АД всем больным ГБ с поражением сердца и сосудов. Суть второй стратегии заключалась в том, что аналогичным больным при назначении антигипертензивных препаратов учитывалась только степень повышения АД, которая допускала старт лечения АГ с монотерапии.
Цель исследования - оценить динамику регресса ГЛЖ и сосудистого ремоделирования у больных ГБ трудоспособного возраста в зависимости от выбора и тактики антигипертензивной терапии со старта.
Материал и методы
Обследованы 67 больных (из них 38 женщины) ГБ трудоспособного возраста в амбулаторно-поликлинических условиях с 2-компонентным поражением органов-мишеней (сердце и сосуды), которые не получали постоянной антигипертензивной терапии. В исследование не включали пациентов с ассоциированными клиническими состояниями. Средний возраст больных составил 51,6±5,3 (из них мужчин 52,4±5,8, женщин 49,9±3,9) года. Средний стаж ГБ 6,3±2,7 года. Среднее офисное исходное
систолическое АД (САД) у обследованных пациентов составило 163,5±19,7, диастолическое АД (ДАД) - 98,7±8,5, пульсовое АД - 44,1±7,6 мм рт. ст.
Оценка наличия ГЛЖ проводилась по данным эхокар-диографии с определением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) на аппарате LOGIQ 500 (General Electric, США) в М- и В-режимах в стандартных эхокардиографических позициях. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R.Devereux, N.Reichek (1977, 1985). ИММЛЖ рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, которую определяли по формуле D.Dubois (1975 г.). Критериями ГЛЖ считали ИММЛЖ более 125 г/м2 - для мужчин и более 110 г/м2 - для женщин согласно Рекомендациям Европейского общества кардиологов [11].
Оценка поражения артерий определялась по данным допплеровского сканирования сонных артерий с определением максимальной толщины комплекса интимы-ме-диа (ТИМ) и/или наличия атеросклеротических бляшек с использованием аппарата SonoAse 8000 SE (Medison, Южная Корея), а также по результатам объемной сфигмопле-тизмографии на приборе VaSera VS-1000 (Fucuda Denshi, Япония). При проведении объемной сфигмоплетизмо-графии определялись скорость распространения пульсовой волны справа и слева в каротидно-феморальном и плече-лодыжечном сегментах, сердечно-лодыжечно-со-судистый индекс, скорость распространения пульсовой волны аорты, скорость распространения пульсовой волны сонной артерии справа и слева, индекс аугментации, лодыжечно-плечевой индекс справа и слева.
Методом простой рандомизации больные были разделены на 2 группы в зависимости от выбора и тактики ан-тигипертензивной терапии со старта. Первая группа больных составила 34 пациента, которые получали фиксированную комбинацию эпросартана мезилата в дозе 600 мг/сут, гидрохлортиазида - 12,5 мг/сут в один прием со старта независимо от степени повышения АД в дебюте исследования. Во 2-й группе (33 пациента) антигипер-тензивная терапия назначалась в зависимости от исходного уровня АД: при 1-й степени повышения АД назначалась монотерапия эналаприлом в средней дозе
Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика больных по группам обследуемых (n=67)
Показатель 1-я группа (n=34) 95% ДИ 2-я группа (n=33) 95% ДИ Р
Мужчины, абс./% 13/38,2 32,2-44,3 16/48,5 40,7-56,3 0,756
Женщины, абс./% 21/61,8 54,5-69,1 17/51,5 44,2-58,8 0,809
Возраст, лет 53,2±5,6 51,3±54,7 50,2±7,9 47,6±52,4 0,077
Длительность АГ, лет 7,5±2,5 6,3-7,7 6,2±2,8 5,3-6,7 0,050
Курение, абс./% 11/32,4 22,7-42,1 9/27,3 17,7-37,0 0,937
Наследственность по АГ, абс./% 23/67,6 62,2-73,0 20/60,6 54,0-67,2 0,932
ИМТ, кг/м2 28,9±4,2 26,7-29,3 29,4±4,8 27,6-30,4 0,651
САД исходное офисное, мм рт. ст. 162,5±18,9 156,0-168,1 168,8±20,2 161,2-174,8 0,192
ДАД исходное офисное, мм рт. ст. 99,5±8,1 96,3-101,7 97,4±9,0 93,9-100,1 0,319
РР, мм рт. ст. 46,3±8,3 43,3-48,7 43,2±6,9 41,0-45,0 0,958
ОХС, ммоль/л 6,2±1,9 5,7-6,3 6,4±1,7 5,7-6,3 0,652
Глюкоза плазмы крови натощак, ммоль/л 5,5±1,8 4,7-5,3 5,8±2,1 4,3-5,7 0,532
ИММЛЖ исходно, г/м2 134,2±24,6 125,9-142,1 130,4±25,3 121,5-138,5 0,535
ТИМ исходно, мм 1,06±0,19 1,00-1,12 1,01±0,16 0,96-1,06 0,249
PVW исходно, мм/с 13,1±2,8 12,3-13,7 13,8±3,2 12,0-14,0 0,344
Примечание. ИМТ - индекс массы тела; ОХС - общий холестерин; РР - пульсовое АД; PVW - максимальная скорость пульсовой волны в каротидно-феморальном сегменте.
эпросартан
ТЕВЕТЕН
ПРЕВОСХОДИТ ОЖИДАНИЯ ВРАЧА И ПАЦИЕНТА
РммциимтИ кивер: II №)12018Л)1. ММ злроарш. Цци.....им шнии тис ангиотензина II рецепторов антагонист, Фариатяникасепросартан я шлется акта пнистом рецепторов штинина II. который избирательно связываете« с АТ1 -рецептор»»!,
Эпросартвн «нтагонистичэпки иншбируот действие ангиотензина II на артериальное давление, поче^ый кровоток н свкрвцио алвдостарона у здоровых людей. Постоянный и мяпшй гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 чши без развития орто-статической артериальной гипотанзик в ответ на переую дозу. Прекращение лечения Тевиен^ом не сопровохщеется быстрый подъемом артериального давления по типу синдрома отмены. Понижение артериального да тетя у больных, страдающих артериальной гипортензией, не вызывает изменения частоты сердечных сокршцммй. У больных, етраднощих артериальной гипертена-иэй, Тееетен® и» нияет на концентрации триглицердое, общего холестерина или холестерина ■ составе ЛНП (липопропидов низкой плотности) в крови. Твзетен* не потанциирувт такие аффекты, связываемые с брадикннинем (и опосредуемые нАПФ), как, например, кашеп. Пказашк артериальная гипертвнзия. Претппатаивамия: повышенная чувствительность к компонентам препарата. Беременность к период лактации. Гемодинвми'мекм значимый двусторонний стеноз пачэдых артерий и стеноз артерм единственной почки; непереносимость лактозы, дефицит лактазы (препарат содержит лактозы моногидрат). Ввиду того, что безопасность и эффективность препарата у детей не установлены, его не рекомендуется применять для лечения детей. Особые указания: Тамтен" можно принимать отдельно, а при необходимости более сильного снижения артериального давления - в комбинации с другими гкштензиаными средствами, например, с диуретически™ средствами группы тмвацдов или с антагонистам ионов кальция. Действа ■* ошеоймсть « ващдвшив автомобиля им к (правящие шиваш и ипшик Теввтен* не вызывает сонливости и не влияет на способность управлять автомобилям, а также работать на станках и механизмах. Дозировп и стой при не мае внутрь, независимо от приема пищи 1 раз в деж> утром. Максимальное снижение артериального давления у большинства пациентов достнгавтея через 2-3 недели лечении. Максимальная сутошвя доза составляет 1200 мг, Коррекции дозы не требуется для больных пожилого возраста и больных о нарушением функции печени, Для пациента* с уиеремшй почечной недостаточностью {№ менее бОмл/Мин) суточная доза не должна прееышатъ 600мг. Длительность пршвнения препарата нв огра»: Фарм вьвускя: по 14,28 или 56 таблеток в непрозрачных ПВЮЙклар блистерах, упшчоыжых в картонные коробки. Услявя отпуска вз «пес по рецепту. .См. полную информацию о препарата в инструкции по применению. Информация для специалистов. См. пожую информацию о препарата в инструкции по применению.
аЛ 'l.'l . J 1 119334,Москва.ул.Вавилова,24,этаж5. AUIIUIlll Тел,: (435)411 -6-9-11. Факс (465) 411-68-10.
E-mail: InfoeabbotLcom A Promise for Life www.abbott-products.iu
Таблица 2. Динамика показателей сосудистого ремоделирования по данным объемной сфигмоплетизмографии на фоне антигипертензивной терапии по группам обследуемых (п=67)
Показатель 1-я группа (n=34) 95% ДИ 2-я группа (n=33) 95% ДИ Р
PWV1, д% 27,6±8,6 27,3-29,7 22,5±8,9 19,3-24,7 0,020
PWV2, Д% 29,8±9,2 26,0-32,0 23,4±8,1 20,3-25,7 0,004
R-PWV, Д% 33,5±13,7 26,0-32,0 23,4±8,1 20,3-25,7 0,004
L-PWV, Д% 30,6±15,0 25,0-35,0 20,1±12,4 15,9-24,1 0,003
PWV аорты, Д% 33,1±15,6 28,0-38,0 21,8±13,2 16,6-25,4 0,002
CAVI1, Д% 24,0±11,2 20,3-27,7 14,8±8,5 11,3-16,7 <0,001
С-PWV, Д% 22,1±7,6 19,7-24,4 20,7±8,0 17,3-22,7 0,465
В-PWV, Д% 21,5±8,4 18,3-23,7 20,9±7,1 17,6-22,4 0,754
R-AI, Д% 9,1±2,2 8,3-9,7 8,9±2,4 7,3-8,7 0,723
C-AI, Д% 9,8±3,2 8,0-10,0 8,5±2,9 7,3-8,7 0,086
Примечание. РМУ1 и РМУ2 - скорость распространения пульсовой волны справа и слева в каротидно-феморальном сегменте; Я-Рда и 1_-Р\ОТ - скорость распространения пульсовой волны справа и слева в плече-лодыжечном сегменте; САУН - сердечно-лодыжечно-сосудистый индекс; PWV аорты - скорость распространения пульсовой волны в аорте; С-Р\ОТ и В-Р\ОТ - скорость распространения пульсовой волны в сонной артерии справа и слева; Я-А1 - индекс аугментации как показатель плечевой плетизмограммы; С-А1 - индекс аугментации как показатель сфигмограммы сонной артерии; Я-АВ1 и 1_-АВ| - лодыжечно-плечевой индекс справа и слева.
18,6±3,7 мг, при 2 и 3-й степени повышения АД - нефиксированная комбинация эналаприла в средней дозе 23,4±4,1 мг и гидрохлортиазида - в средней дозе 18,8±2,25 мг в сутки. При недостижении целевого уровня АД через 4 нед в 2 группах к исходной антигипертензивной терапии добавляли амлодипин. Длительность наблюдения и терапии составила 6 мес.
Статистическую обработку полученных результатов осуществляли при помощи программы Statistica 6.0. Для количественных признаков были рассчитаны среднеарифметическое значение (M) ± стандартное отклонение (SD) и 95% доверительный интервал (ДИ) для среднего. Для качественных признаков были рассчитаны абсолютная частота проявления признака (количество обследованных), частота проявления признака в процентах и 95% ДИ. Анализ вида распределения осуществлен с использованием критерия Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Для ряда данных гипотеза о нормальности была отвергнута. Для статистического анализа использовали непараметрические методы при ненормальном распределении данных, при нормальном распределении - параметрические методы. При р<0,05 различия считали статистически достоверными.
Результаты: клинико-анамнестическая характеристика больных по группам представлена в табл. 1.
При включении больных в исследование достоверных различий между группами по возрасту, полу, исходному уровню САД, ДАД и пульсового АД, показателям, определяющим ГЛЖ и поражение артерий, не было выявлено. А также группы не отличались по сердечно-сосудистому риску, сопутствующей патологии и терапии.
В ходе 6-месячной терапии снижение офисного САД у больных ГБ трудоспособного возраста в 1-й группе составило 23,0±4,6% (95% ДИ 21,7-24,3), во 2-й - 21,2±5,9% (95% ДИ 19,3-22,7; р=0,168), ДАД - 7,6±2,8% (95% ДИ 6,3-7,7) и 6,9±2,3% (95% ДИ 5,3-6,7) соответственно (р=0,268). В 1-й группе пульсовое АД уменьшилось на 21,1±6,6% (95% ДИ 19,0-23,0), во 2-й группе - на 23,4±7,2% (95% ДИ 20,6-25,4; р=0,177).
В 1-й группе через 4 нед лечения целевого уровня САД достигли 70,6% (95% ДИ 65,4-75,8) больных, во 2-й группе - 66,7% (95% ДИ 60,5-73,0; р=0,861); ДАД - 55,9% (95% ДИ 47,2-64,6) и 51,5% (95% ДИ 44,2-58,8) больных соответственно (р=0,844). В конце периода наблюдения целевого уровня САД достигли 88,2% (95% ДИ 86,5-89,9) 1-й группы и 84,8% (95% ДИ 80,8-88,8) 2-й группы (р=0,944); ДАД - 79,4% (95% ДИ 76,0-82,8), во 2-й группе 75,8% (95% ДИ 70,5-81,1) больных (р=0,954). Во 2-й груп-
пе монотерапию эналаприлом на старте получали 33,3% (95% ДИ 24,9-41,7) больных, в конце исследования -только 12,1% (95% ДИ 2,8-21,4) пациентов (£=0,177). Три антигипертензивных препарата в конце исследования в 1-й группе принимали 23,5% (95% ДИ 10,1-36,9), во 2-й группе - 30,3% (95% ДИ 21,3-39,3) больных (p=0,834).
На фоне терапии ММЛЖ уменьшилась в 2 группах без достоверных различий между ними: на 23,6±8,7% (95% ДИ 20,3-25,7) в 1-й группе и на 19,0±7,7% (95% ДИ 16,6-21,4) во 2-й группе (р=0,098). ИММЛЖ достоверно снижался в 2 группах, более выраженно в 1-й группе: на 11,2±3,4% (95%ДИ 10,0-12,0) и 9,4±3,0% (95% ДИ 8,0-10,0) соответственно (p=0,025).
Снижение максимального показателя ТИМ сонной артерии в 1-й группе составило 11,1±3,4% (95% ДИ 10,0-12,0), во 2-й группе - 10,8±2,9% (95% ДИ 9,3-10,7) без достоверных различий между группами (р=0,699).
Динамика показателей объемной сфигмоплетизмогра-фии в группах обследуемых на фоне лечения представлена в табл. 2.
Выявлены достоверные различия между группами по динамике PWV1 и 2, R-PWV и L-PWV, PWV аорты, CAVI1 на фоне различных вариантов антигипертензивного лечения. После лечения в 2 группах отмечено достоверное снижение показателя С-PWV и В-PWV без достоверных различий между ними. При сравнении динамики средних значений R-AI и C-AI между группами не было выявлено также достоверных различий. Ни один больной не выбыл из исследования. Побочных эффектов, потребовавших прерывания лечения, в группах не было отмечено. Во 2-й группе у 12,1% больных при назначении комбинированной терапии со старта были отмечены эпизоды головокружения, связанные с избыточным снижением САД, что потребовало уменьшения дозы эналаприла.
Выводы
Регресс ГЛЖ и процесс обратного ремоделирования артериальной стенки у нелеченых больных ГБ трудоспособного возраста не зависел от частоты достижения целевого уровня АД, а был связан с выбором и тактикой ан-тигипертензивной терапии со старта. Назначение комбинированной фиксированной антигипертензивной терапии (эпросартана мезилат 600 мг и гидрохлортиазид 12,5 мг) со старта независимо от исходного уровня АД обеспечило более выраженный кардио- и вазопротектив-ный эффекты в сравнении с тактикой назначения монотерапии эналаприлом или в нефиксированной комбина-
ции с гидрохлортиазидом в зависимости от степени повышения АД в дебюте при отсутствии достоверных различий переносимости лечения между группами.
Обсуждение
Различие в назначении антигипертензивной терапии со старта в группах: монотерапия или нефиксированная комбинация антигипертензивных препаратов в сравнении с фиксированной комбинированной терапией больным ГБ не привели в представленном исследовании к достоверной разнице частоты достижения целевого уровня АД как через 4 нед, так и через 6 мес. Аналогичные данные были получены в исследовании K.Ueng и соавт., в котором назначение комбинированного лечения амлодипином с беназеприлом со старта в сравнении с монотерапией ам-лодипином течение 8 нед не показало достоверных различий в контроле уровня АД: (56,0% против 40,2%; p=0,32) [12]. В ряде других исследований были показаны противоположные результаты [13, 14]. В исследовании J.Pool и соавт. комбинация валсартана и гидрохлортиазида со старта независимо от исходного уровня САД в сравнении с монотерапией каждым препаратом, представленным в комбинации, приводила к достоверно более частому достижению целевого уровня АД.
В ряде исследований была представлена взаимосвязь контроля АД и коррекции ГЛЖ и/или изменений состояния артерий у больных ГБ [15]. В нашем исследовании такой закономерности не было получено. Можно предположить, что регресс поражения сердца и сосудов при ГБ зависит не только от частоты достижения целевого уровня АД, но и от скорости его достижения. Например, в известном исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation) было найдено, что достижение целевого уровня АД в течение 6 мес, а не через 4 нед, приводило как к увеличению риска развития общей смертности, фатальных и нефатальных инсультов, так и к развитию терминальной стадии поражения органов-мишеней [16,17]. Тем не менее в нашем исследовании динамика ИММЛЖ, ТИМ сонных артерий, жесткости и растяжимости артериальной стенки была связана с тактикой и выбором антигипертензивной терапии со старта и не зависела от частоты и скорости достижения целевого уровня АД.
Предполагается, что различный органопротективный эффект может быть связан с различной тактикой антиги-пертензивной терапии со старта: монотерапия или комбинированная терапия. У 33,3% больных во 2-й группе в исследовании лечение ГБ было начато с монотерапии. В литературе представлены данные о том, что применение со старта комбинированной антигипертензивной терапии обеспечивает больший органопротективный эффект, чем инициация лечения с одного препарата. Так, в исследовании R.Asmar и соавт. было показано, что назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) с тиазидовым диуретиком как 1-й линии терапии обеспечивало больший регресс ИММЛЖ в течение 52 нед, чем применение монотерапии эналаприлом [18]. В исследовании J.Neutel и соавт. комбинация ам-лодипина и беназеприла была более эффективна в течение 22 нед, чем монотерапия амлодипином, в плане уменьшения ГЛЖ и жесткости артериальной стенки [19]. Сравнение четырех режимов монотерапии антагонистами кальция и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) в малых и больших дозах с низкодозовой комбинацией этих групп препаратов показало значительное преимущество комбинированной антигипертензивной терапии уже через 6 нед лечения в снижении индекса артериальной жесткости (p<0,001) [20].
Более выраженное обратное ремоделирование сердечно-сосудистой системы в 1-й группе в исследовании могло быть также связано с использованием со старта фиксированной комбинации антигипертензивных препаратов - эпросартана и гидрохлортиазида в сравнении с терапией 2-й группы, в которой применялась свободная
комбинация ИАПФ и тиазидового диуретика. Известно, что использование фиксированных комбинаций обеспечивает более высокую приверженность больных лечению, исключая пропуски приема одного из препаратов [21]. Более того, есть данные о том, что регресс поражения органов-мишеней и снижение сердечно-сосудистого риска более выраженны при назначении фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов [22,23]. Различное влияние терапии, основанной на БРА или ИАПФ, на регресс ГЛЖ и ремоделирования артериальной стенки - один из самых дискуссионных вопросов.
В одном из последних метаанализов было подтверждено, что влияние антигипертензивных препаратов на структурную перестройку левого желудочка зависит от выбора класса антигипертензивных препаратов [24]. p-Адреноблокаторы показали наименьшее влияние на ГЛЖ, максимальный регресс обеспечивали БРА, в том числе в сравнении с ИАПФ - 12,5% (p<0,01).
При прямом сравнении БРА и ИАПФ в исследовании ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End Point Trial) были получены данные о том, что телмисартан реализует больший эффект влияния на регресс ГЛЖ, чем рамиприл у больных высокого сердечно-сосудистого риска, но эти результаты представлены лишь как «тенденция» без достоверных различий (отношение шансов 0,92; 95% ДИ 0,83-1,01; p=0,07) [25].
Влияние антигипертензивных препаратов на состояние сосудистой стенки у больных ГБ также различно. Минимальное влияние на сосудистое ремоделирование было выявлено при назначении p-адреноблокаторов, другие классы оказывали равнозначный эффект [26].
Различие кардио- и вазопротективных свойств эпросар-тана и эналаприла, подтвержденное в исследовании, вероятно, определяется и особыми фармакологическими свойствами каждого из препаратов. Известно, что прием энала-прила может быть связан с избыточным снижением АД, вызывать симптомы, характерные при развитии артериальной гипотензии. Так, при назначении эналаприла в дозе от 5 до 20 мг, особенно пожилым больным ГБ, был получен выраженный эффект первой дозы со снижением САД в вертикальном положении более чем на 15 мм рт. ст., ДАД -более чем на 12 мм рт. ст. [27]. В работе JAmerena и соавт. было найдено, что прием эналаприла более чем в 3 раза чаще вызывал эпизоды артериальной гипотензии, чем тел-мисартана, в сопоставимых дозах [28]. По данным ряда последних исследований, снижение ДАД даже до 70 мм рт. ст. в сравнении с уровнем 80-85 мм рт. ст. увеличивало риск развития ишемической болезни сердца [29]. Аналогичный феномен J-curve выявлен и в отношении САД, снижение которого ниже 130 мм рт. ст. ассоциируется с риском развития сердечно-сосудистых событий [30].
На фоне приема эпросартана в отличие от эналаприла и других АРА исключается избыточное снижения АД за счет его обратимого связывания с ангиотензиновыми рецепторами, что предупреждает развитие эпизодов артериальной гипотензии и связанных с ними ишемических событий [31]. Эпросартан обладает умеренным симпато-литическим эффектом, снижая уровень катехоламино-вой активности, что обеспечивает дополнительный орга-нопротективный эффект [32].
Литература
1. Erbel R, Lehmann N, Mohlenkamp S et al. Subclinical coronary atherosclerosis predicts cardiovascular risk in different stages of hypertension: result of the heinz nixdorf recall study. Hypertension
2012; 59 (1): 44-53.
2. Rolande DM, Fantini JP, Cardinalli NA et al. Prognostic determinants of patients with chronic systolic heart failure secondary to systemic arterial hypertension. ArqBras Cardiol 2011.pii: S0066-782X2011005000123.
3. Oganov RG, Pogosova GN, Koltunov IE et al. Hypertensives in Russia are interested in a healthier lifestyle: results of the RELIF multicenter study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2011; 18 (2): 224-32.
4. Yoon SS, Ostchega Y, Louis T. Recent trends in the prevalence of high blood pressure and its treatment and control 1999-2008. NCHS Data Brief 2010; (48): 1-8.
5. Prugger C, Keil U, Wellmann J et al. Blood pressure control and knowledge of target blood pressure in coronary patients across Europe: results from the EUROASPIREIIIsurvey.JHypertens 2011; 29 (8): 1641-8.
6. Egan BM, Zhao, Neal Axon R et al. US Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension 1988-2008. JAMA 2010; 303: 2043-50.
7. Gil-GuillOn V, Orozco-Beltr3n D, Mérquez-Contreras E et al. Is there a predictive profile for clinical inertia in hypertensive patients?? An observational, cross-sectional, multicenter study. Drugs Aging 2011; 28 (12): 981-92.
8. Hoepfner C, Franco SC. Therapeutic inertia and control of high blood pressure in primary health care units. Arq Bras Cardiol 2010; 95 (2): 223-8.
9. Sur G, Sur M, Kudor-Szabadi L, Sur L. Difficulties in achieving arterial hypertension control. Maedica (Buchar) 2011; 6 (2): 114-9.
10. Israili ZH, Hern3ndez-Hern3ndezR, Valasco M. Thefuture of antihypertensive treatment. AmJ Ther 2007; 14 (2): 121-34.
11. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. Joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. National heart, lung, and blood institute; National high blood pressure education program coordinating committee. 7 th report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension 2003; 42:206-1252.
12. Ueng KC, Lin LC, Voon WC et al. An eight-week, multicenter, randomized, double-blind study to evaluate the efficacy and tolerability of fixed-dose amlodipine/benazepril combination in comparison with amlodipine as first-line therapy in Chinese patients with mild to moderate hypertension. Blood Press 2008; 1:24-31.
13. Pool JL, Glazer R, Crikelair N et al. The role of baseline blood pressure in guiding treatment choice: a secondary analysis of the use of valsartan/hydrochlorothiazide as initial therapy in hypertensive adults in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Drug Investig 2009; 29 (12): 791-802.
14. Philipp T, Glazer RD, WernsingM et al. Initial combination therapy with amlodipine/valsartan compared with monotherapy in the treatment of hypertension. J Am SocHypertens 2011.
15. Miller AB, Reichek N, St. John Sutton M et al. Importance of blood pressure control in left ventricular mass regression. J Am Soc Hypertens
2010; 4 (6): 302-10.
16. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 19: 2022-31.
17. Zidek W. Preventing end-organ damage in hypertension. What is the significance of the VALUE Studyfor general practice?? MMW Fortschr Med 2004; 8: 27-8.
18. AsmarR, Garcia-PuigJ, Gosse P et al. Ambulatory blood pressure in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: efficacy of first-
line combination perindopril/indapamide therapy. Vasc Health Risk Manag2007; 3 (4): 371-80.
19. Neutel JM, Smith DH, Weber MA. Effect of antihypertensive monotherapy and combination therapy on arterial distensibility and left ventricular mass. AmJ Hypertens 2004; 17 (1): 37-42.
20. Andreadis EA, SfakianakisME, Tsourous GI et al. Differential impact of angiotensin receptor blockers and calcium channel blockers on arterial stiffness. Int Angiol 2010; 29 (3): 266-72.
21. Chrysant SG. Using fixed-dose combination therapies to achieve blood pressure goals. Clin Drug Investig 2008; 28 (11): 713-34.
22. Smith DH Fixed-dose combination antihypertensives and reduction in target organ damage: are they all the same? Am J Cardiovasc Drugs 2007; 7 (6): 413-22.
23. Mourad JJ, Le Jeune S, Pirollo A et al. Combinations of inhibitors of the renin-angiotensin system with calcium channel blockers for the treatment of hypertension: focus on perindopril/amlodipine. Curr Med Res Opin 2010; 26 (9): 2263-76.
24. Fagard RH, Celis H, Thijs L, Wouters S. Regression of left ventricular mass by antihypertensive treatment: a meta-analysis of randomized comparative studies. Hypertension 2009; 54 (5): 1084-91.
25. Verdecchia P, Sleight P, Mancia G et al. Effects of telmisartan, ramipril, and their combination on left ventricular hypertrophy in individuals at high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global End Point Trial and the Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease. Circulation 2009; 120:1380-9.
26. Schiffrin EL. Vascular changes in hypertension in response to drug treatment: effects of angiotensin receptor blockers. Can J Cardiol 2002; 18 (Suppl.A): 15A-18A
27. Slavachevsky I, RachmaniR, LeviZ et al. Effect of enalapril and nifedipine on orthostatic hypotension in older hypertensive patients. J Am Geriatr Soc 2000; 48 (7): 807-10.
28. Amerena J, Pappas S, Ouellet JP et al. ABPM comparison of the anti-hypertensive profiles of telmisartan and enalapril in patients with mild-to-moderate essential hypertension. J Int Med Res 2002; 30 (6): 543-52.
29. Park CG, Lee JY. The significance of the j-curve in hypertension and coronary artery diseases. Korean Circ J2011; 41 (7): 349-53.
30. Chrysant SG. Current status of aggressive blood pressure control. World J Cardiol 2011; 3 (3): 65-71.
31. Schrader J, Luders S, KulschewskiA et al.Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36 (6): 1218-26.
32. Vase H, Lauridsen TG, Graffe CC, Pedersen EB. The effect of eprosartan on reflex sympathetic activation in sodium restricted patients with essential hypertension. J Am Soc Hypertens 2011; 5 (5): 385-94.
Фиксированная комбинация р-блокатора и диуретика у пациентов с артериальной гипертонией высокого риска
От имени исследователей ЛОТОС И.Е.Чазова, Л.Г.Ратова
ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ
Резюме
Цель: оценка антигипертензивной эффективности и безопасности лечения Лодозом (фиксированная комбинация бисопролола с гидрохлоротиазидом -ГХТ - в дозе 2,5/6,25; 5/6,25 и 10/6,25 мг) у больных артериальной гипертонией (АГ) в зависимости от исходного общего риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО).
Материалы и методы. В исследование включены 334 пациента с АГ (38%мужчин и 62% женщин). Высокий и очень высокий риск ССО был выявлен у 245 (73%) пациентов в возрасте 54,7+10,9 года с длительностью АГ 8,2+6,5 года. Исходно клиническое артериальное давление (АД) у пациентов с высоким риском составило 153,1+10,5/92,7+8,2 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 77,4+8,3 уд/мин. Низкий и средний риск ССО был выявлен у 89 (27%) пациентов в возрасте 48,2+10,7 года с длительностью АГ 6,0+4,9 года. Исходно клиническое АД у пациентов с низким и средним риском составило 151,5+113/91,9+8,9 мм рт.ст., ЧСС 75,2+6,8 уд/мин.
Результаты. За 8 нед лечения фиксированной комбинацией бисопролола с ГХТ в группе пациентов с высоким и очень высоким риском ССО клиническое АД снизилось на -263+11,0/-15,1+8,9 мм рт. ст. (р<0,0001); ЧСС на -12,6+7,7 уд/мин (р<0,0001). Целевого уровня АД достигли 90% пациентов. В группе пациентов с низким и средним риском ССО наблюдалось сопоставимое снижение клинического АД на -25,5+12,0/-13,7+9,4 мм рт. ст. (р<0,0001); ЧСС на -10,9+6,9 уд/мин (р<0,0001). Целевого уровня АД достигли 93% пациентов. В обеих группах достоверно уменьшилась величина общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности. Снижение величины глюкозы и триглицеридов в крови наблюдалось только у пациентов с высоким и очень высоким риском ССО. Переносимость лечения была хорошей.
Заключение. Лечение фиксированной комбинацией бисопролола с ГХТ приводит к достоверному снижению АД с достижением его целевого уровня у90-93% больных АГ с высоким и очень высоким риском ССО и характеризуется хорошей переносимостью. Ключевые слова: фиксированная комбинация, бисопролол, гидрохлоротиазид, артериальная гипертония, сердечно-сосудистый риск.