CC BY
55Новини гастроентерологи
УДК: 616.37-003:612
Рефрактерная целиакия
И.А. Иськова
ГУ «Крымский государственный медицинский университет», Симферополь Ключевые слова: целиакия, диагностика, лечение
елиакия является пожизненным иммуно-опосредованным воспалительным заболеванием, поражающим тонкий кишечник у генетически предрасположенных лиц. Болезнь поражает около 1% населения в развитых и развивающихся странах, прогрессивно растет частота выявления целиакии в США и Европе. Единственным эффективным методом лечения на сегодняшнем этапе является пожизненная аглютеновая диета (АГД). У большинства пациентов клинический ответ на АГД появляется через несколько недель. Однако не у всех пациентов происходит нормализация клинической картины и структуры слизистой оболочки (СО), несмотря на строжайшее соблюдение диеты.
Рефрактерная целиакия (РЦ) - может быть определена как персистирование или рецидив клинических симптомов заболевания, наличие атрофии ворсинок с гиперплазией крипт СО тонкой кишки и увеличение количества межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ), несмотря на строгое соблюдение АГД в течение 6 - 12 месяцев, при отсутствии других причин. Пациенты с РЦ могут не ответить на АГД как при первичном назначении терапии, так и вторично. Специфическое определение РЦ отсутствует в научной литературе. Точная распространенность РЦ в популяции не известна, однако именно РЦ может быть основной причиной персистирования и рецидивирования симптомов заболевания у пациентов, находящихся на строгой АГД. При обсуждении диагноза РЦ должны быть исключены все возможные причины нарушенного всасывания, при наличии серологических и генетических HLA-DQ маркеров заболевания. В настоящее время признаны два типа РЦ: тип I без аберрантных Т-клеток и тип II с аберрантными Т-клетками, обнаруженными с помощью иммунофенотипирования (проточный ци-
тометрический анализ) или иммуногистохимии СО тонкого кишечника. Приблизительно количество аберрантных клеток в количестве 10% считается в пределах нормы, свыше 20% определенно признаком заболевания.
Диагностические критерии РЦ РЦ 1 типа:
• сохраняющаяся или рецидивирующая атрофия ворсинок, несмотря на строгое соблюдение АГД;
• атрофия ворсинок по модифицированным критериям Marsh соответствует как минимум стадии Marsh 3А;
• исключены другие причины причин атрофии ворсинок;
• наличие 10% аберрантных Т-клеток в биопсии тонкого кишечника;
• МЭЛ фенотип с нормальными уровнями CD3, CD8 и Т-клеточных рецепторов.
РЦ 2 типа:
• те же критерии, что и при РЦ 1 типа, но требуется наличие более 20% аберрантных Т-клеток в биопсии тонкого кишечника;
МЭЛ имеют нормальную морфологическую картину, но присутствует аберрантный фенотип (нормальная экспрессия CD103 и CD7, и отсутствие поверхностных Т-клеточных маркеров CD4, CD8 и Т-клеточных рецепторов);
энтеропатия, обусловленная Т-клеточной лимфо-мой, должна быть исключена.
Стойкая диарея, боли в животе, и потеря массы тела являются наиболее распространенными симптомами РЦ. Также зачастую данное заболевание сопровождают витаминная недостаточность, анемия,
утомляемость, недомогание, эпизоды тромбоэмбо-лий и аутоиммунные заболевания. Большинство
Табл. 1
Другие причины атрофии ворсинок в тонком кишечнике
Сопровождающиеся увеличением количества МЭЛ: лямблиоз тропическая спру постинфекционная диарея коллагеновая спру непереносимость белков (коровье молоко, соя) Сопровождающиеся нормальным количеством МЭЛ: туберкулез (в том числе атипичные формы) СПИД иммунодефицит болезнь Уиппла радиационные энтериты иммунопролиферативные заболевания тонкого кишечника Болезнь Крона эозинофильный гастроэнтерит аутоиммунная энтеропатия
пациентов с РЦ диагностируются на этапе присоединения новых симптомов после положительного клинического ответа на АГД в течение многих лет («вторичная» РЦ). Тем не менее, у части пациентов РЦ в связи с отсутствием эффекта от АГД может диа-
гностироваться рано в течение первых 6-12 месяцев («первичная» РЦ).
На момент диагностирования РЦ специфические серологические маркеры (эндомизиальные антитела или антитела к тканевой трансглутаминазе) у большинства пациентов могут быть отрицательные, что говорит лишь о строгом соблюдении АГД. Положительные серологические маркеры могут присутствовать у 19-30% пациентов с РЦ, несмотря на строгое соблюдение АГД, и в данном случае положительная серология не должна исключать диагноза РЦ. Стандартная верхняя эндоскопия и видеокапсульная эндоскопия не являются «золотым» стандартом они лишь показывают макроскопические особенности СО тонкой кишки - атрофию ворсинок и/или язвенные дефекты. Тем не менее, эрозии и/или язвенные дефекты СО обнаруженные у пациентов с выраженной симптоматикой не всегда могут быть связаны с возникновением РЦ, большую роль в данном случае играют назначенные нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикоиды. Язвенные дефекты тощей кишки в сочетании с размером дефекта более > 1 см являются характерными признаками для РЦ 2 типа. Присутствие изъязвлений нодулярной СО и формирование стриктур может предполагать наличие злокачественных осложнений. Двойная балонная энтероскопия помогает в данном случае эффектив-
Подтверждающие доказательства: 1. Позитивные ЭМА и ТТГА Наличие DQ-2 или DQ8 Семейный анамнез Герпетиформный дерматит (биопсия) Клинический и гистологический ответ на АГД
Целиакия у неответчиков
Причины не-ответа: Контаминация скрытым глютеном СИБР
Микроскопический колит Лактазная недостаточность ВНПЖ
Малигнизация
Рассмотреть другие причины атрофии ворсинок и наличия симптомов (табл.1)
[ Нет ]
Да
Соответствующее лечение
Неклассифицируемая спру
—■> Н^личиеабберантногофенотипаМЭЛ?
Эмпирическая терапия
Да
з:
Нет
тг
Рефрактерная целиакия тип 2 Рефрактерная целиакия тип 1
Рис.1. Алгоритм диагностики РЦ
но диагностировать и исключать воспалительные процессы и язвенные дефекты при Т-лимфоме в тонком кишечнике у пациентов с РЦ.
Верификация диагноза РЦ требует тщательной оценки клинических и морфологических данных. Диагноз базируется на основании убедительных доказательств, дополненных исключением других причин возникновения атрофии ворсинок и злокачественных новообразований (табл.1). Хотя РЦ является диагнозом исключения, она подтверждается объективными результатами лабораторных и гистологических исследований.
Первым шагом в оценке потенциальных случаев РЦ является подтверждение правильности первоначального диагноза целиакии. Негативная серология на момент рассмотрения вопроса о наличии РЦ не исключает диагноза целиакии, в отличие от статуса HLA-DQ, отсутствие которого дает право исключить данный диагноз. Необходимо также провести тщательную проверку предыдущих исследований (серологических, морфологических, генетических) имевших решающее значение для верификации диагноза на начальном этапе. При наличии доказательного диагноза целиакии - следующим этапом является пересмотр всех причин, приводящих к возврату симптомов заболевания и плохого ответа на АГД (рис. 1).
При установлении диагноза РЦ требуется госпитализация для контроля АГД, коррекции нутритив-ного статуса и лечения осложнений. Полное парентеральное питание, как правило, необходимо у 28 - 60% пациентов с РЦ из-за выраженного синдрома мальабсорбции, угрожающего дефицита массы тела и других проявлений синдрома нарушенного всасывания. Концепция лечения РЦ основана на рассмотренных клинических случаях, открытых обсервационных или проспективных исследованиях. Рандомизированные клинические исследования не проводились в виду редкой встречаемости РЦ. Кроме того, диагностические критерии для РЦ изменились, и к вопросу о лечении необходимо подходить с осторожностью, так как нет четкого разграничения между РЦ и другими рефрактерными спру. Для индукции клинической ремиссии и восстановления СО у большинства пациентов с РЦ 1 типа считается клинически эффективным назначение преднизоло-на (0.5 - 1 мг/кг/сутки), будесонида (9 мг/сут), или сочетание преднизолона и азатиоприна (2 мг/кг/ сут). Клинический ответ на стероиды наблюдается в большинстве случаев у пациентов с РЦ 2 типа, однако восстановление слизистой не ускоряется. Клинический ответ на будесонид при РЦ является клинически оправданным из-за его эффектов, хорошей переносимости и низкой частоты серьезных нежелательных явлений после кратковременного использования. Также было описано клиническое и гистологическое улучшение почти у 61% пациентов с РЦ после приема циклоспорина (5 мг/кг/сут). Другие иммунодепрессанты или биологические препараты использовались у стероид-зависимых
пациентов, включая инфликсимаб (5 мг/кг/сут), и алемтузумаб (30 мг два раза неделю на 12 недель), хотя публикаций об успешно пролеченных больных меньше, чем неудач. Роль хирургии в лечении РЦ ограничена лечением таких осложнений, как перфорация, массивное кровотечение, непроходимость и онкопатология тонкого кишечника.
Литература:
1. Di Sabatino A, Corazza GR. Coeliac disease / Di Sabatino A, Corazza GR // Lancet 2009;373:1480e93.
2. Catassi C. The world map of celiac disease / Catassi C// Acta Gastroenterol Latinoam 2005;35:37e55.
3. Rubio-Tapia A, Kyle RA, Kaplan EL, et al. Increased prevalence and mortality in undiagnosed celiac diseas / Rubio-Tapia A, Kyle RA, Kaplan EL, et al // Gastroenterology 2009;137:88e93.
4. Lohi S, Mustalahti K Kaukinen K et al. Increasing prevalence of coeliac disease over time / Lohi S, Mustalahti K, Kaukinen K, et al // Aliment Pharmacol Ther 2007;26:1217e25.
5. Green PH, Cellier C. Celiac disease. N Engl J Med 2007;357:1731e43.
6. Murray JA, Watson T, Clearman B, et al. Effect of a gluten-free diet on gastrointestinal symptoms in celiac disease / Green PH, Cellier C // Am J Clin Nutr 2004;79:669e73.
7. Rostom A, Murray JA, Kagnoff MF. American Gastroenterological Association (AGA) Institute technical review on the diagnosis and management of celiac disease / Rostom A, Murray JA, Kagnoff MF// Gastroenterology 2006;131:1981e2002.
8. Daum S, Cellier C, Mulder CJ. Refractory coeliac disease / Daum S, Cellier C, Mulder CJ// Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19:413e24.
9. Trier JS, Falchuk ZM, Carey MC, et al. Celiac sprue and refractory sprue / Trier JS, Falchuk ZM, Carey MC, et al // Gastroenterology 1978;75:307e16.
10. Abdulkarim AS, Burgart LJ, See J, et al. Etiology of nonresponsive celiac disease: results of a systematic approach / Abdulkarim AS, Burgart LJ, See J, et al// Am J Gastroenterol 2002;97:2016e21.
11. Leffler DA, Dennis M, Hyett B, et al. Etiologies and predictors of diagnosis in nonresponsive celiac disease / Leffler DA, Dennis M, Hyett B, et al // Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:445e50.
12. Biagi F, Corazza GR Defining gluten refractory enteropathy / Biagi F, Coraz%a GR // Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:561e5.
13. Al-Toma A, Verbeek WH, Hadithi M, et al. Survival in refractory coeliac disease and enteropathy-associated T-cell lymphoma: retrospective evaluation of single-centre experience / Al-Toma A, Verbeek WH, Hadithi M, et al // Gut 2007;56:1373e8.
14. Daum S, Ipczynski R, Schumann M, et al. High rates of complications and substantial mortality in both types of refractory sprue / Daum S, Ipczyn-ski R, Schumann M, et al// Eur J Gastroenterol Hepatol 2009;21:66e70.
15. Malamut G, Afchain P, Verkarre V, et al. Presentation and long-term follow-up of refractory celiac disease: comparison of type I with type II / Malamut G, Afchain P, Verkarre V, et al// Gastroenterology 2009;136:81e90.
16. Alberto Rubio-Tapia, Joseph A Murray. Classification and management of refractory coeliac disease / Alberto Rubio-Tapia, Joseph A Murray // Gut 2010;59:547e557. doi:10.1136/gut.2009.195131
Рефрактерна целiакiя
1.О. ¡ськова
Ключовi слова: целiакiя, дiагностика, лшування
Рефрактерна целiакiя в даний час визначаеться як персистенцiя або рецидив атрофи ворсинок тонкого кишечнику i3 збiльшенням кiлькостi МЕЛ у хворих на суворiй АГД бшьш 6-12 мiсяцiв. У статгi розглядаються пiдходи до дiагностики та лжування пацiентiв з рефрактерною целiакiею.
Refractory Coeliac Disease
I.A. Iskova
Key words: celiac disease, diagnosis, treatment
Refractory Coeliac Disease is being currently defined as persisting or recurring villous atrophy with crypt hyperplasia and increased intraepithelial lymphocytes in spite of a strict gluten free diet for more than 6 - 12 months. The article considers approaches to the diagnosis and management of patients with refractory celiac disease.
