CC BY
16ИВИВвИВВВИЯВВВВвВИВИИВ
УДК: 616.34 - 008.314.4
Клинические аспекты диагностики целиакии
И.А. Иськова
Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, Симферополь Ключевые слова: целиакия, серологическая диагностика, морфологическая диагностика
На настоящий момент целиакия все так же остается загадкой для многих врачей, из-за сложностей в диагностике и множества масок данного заболевания. В США более 2 млн. людей страдают целиакией, приблизительно 1 случай заболевания на 140 жителей. Ежегодно у 60 000 американцев ставится диагноз целиакии. Показатели распространенности целиакии постоянно варьируют в пределах разных стран. Эти различия объясняются дизайном исследования, выбранной стратегий диагностики, в частности видом серологического маркера и было ли получено подтверждение диагноза проведенной биопсией тонкой кишки. Распространенность целиакии колеблется в среднем от 1: 658 (0.152%) до 1:37 (2.67%) по серологическим маркерам и от 1:658 (0.152%) до 1:53 (1.87%) по данным биопсий. Для Украины и в частности АР Крым проблема диагностики целиакии и верификации диагноза стоит крайне актуально, во многих регионах нет диагностической базы и статистических данных по нозологии.
Материал и методы исследования
Нами было обследовано 448 пациентов, находившихся на амбулаторном и стационарном лечении в гастроэнтерологическом и эндокринологическом отделениях в период с 2005 по 2008 год. Обследовались пациенты из групп риска, таких как синдром раздраженного кишечника, хронический панкреатит, сахарный диабет I типа, и другая аутоиммунная патология. Больным проводилось клинико-инструментальное исследование, включавшее: опрос больных согласно собственной разработанной анкеты, определение в качестве скрининговых методов диагностики антиглиадиновых антител и антител к тканевой трансглютаминазе, проведение видеоэндоскопии, гистологическую оценку биопсийного материала.
Определение антиглиадиновых антител (АГА) и антител к тканевой трансглюта-миназе (тТГА) класса Ig A и Ig G проводилось согласно стандартной методике иммуноферментного количественного метода ELISA в сыворотке крови (ORGENTEC Diagnostika, Germany). При наличии отрицательного результата только по классу Ig A любого серологического маркера, проводилось определение сывороточного Ig A для исключения изолированного дефицита данного иммуноглобулина. Второй этап диагностики - проведение видеоэндоскопии с обязательным взятием биопсии из нисходящего отдела двенадцатиперстной или подвздошной кишки. При анализе эндоскопической картины особое внимание уделялось критериям, принятым для оценки целиакии, в частности наличию:
• складок слизистой оболочки тонкой кишки в виде гребешков (фестончатые складки);
• трещин и мозаичной картины слизистой оболочки тонкой кишки;
• уплощенных складок слизистой оболочки тонкой кишки;
• видимых кровеносных сосудов под-слизистого слоя;
• многочисленных эрозий в дистальной части двенадцатиперстной и подвздошной кишки.
На третьем этапе диагностики наряду с дефектами слизистой оболочки тонкой кишки оценивали морфологические данные. Всем больным обязательно проводилось гистологическое исследование биоп-татов из дистальной части двенадцатиперстной или подвздошной кишки в начале исследования и через 6 месяцев после лечения. Полученные морфологические результаты оценивали согласно морфологической классификации Marsh M.N. с учетом дополнений по Oberhuber G. [108]. Также проводилось морфометриче-ское исследование биоптата, включающее в себя оценку высоты и ширины вор-
синок, глубину и ширину крипт, толщину слизистой оболочки, индекс ворсинка-крипта, а также количество МЭЛ на 100 энтероцитов. После всех этапов диагностики все пациенты с выявленной целиакией были разделены на 4 группы в зависимости от клинико-морфологических данных. Всем больным была назначена строгая пожизненная аглютеновая диета и в зависимости от полученных результатов пациентам была назначена медикаментозная терапия для нивелирования выявленных нарушений.
Статистическая обработка исследования была проведена с помощью программ Statistica 6.0. (StatSoft) США и Excel (Microsoft) США.
Результаты и их обсуждение
В результате проведенных диагностических мероприятий в группе пациентов с синдромом раздраженного кишечника (246 пациентов) целиакия регистрировалась у 28 (11,4%) больных, в группе хронического панкреатита (120 пациентов) -у 10 (8,3%) больных, среди пациентов с сахарным диабетом I типа (57 пациентов) - у 3 (5,3%) больных целиакией, в группе ближайших родственников больных це-лиакией (21 пациент) - у 2 пациентов (9,5%) и в группе (4 пациента) с заболеваниями кожи (герпетиформный дерматит, алопеция) - у 4 (100%) больных. Всего было выявлено 47 пациентов с це-лиакией. Из них 26 (55,3 %) женщин и 21 (44,7 %) мужчина. Распространенность целиакии составила 10,5 %. Возраст обследованных пациентов колебался от 18 до 82 лет и в среднем составил 44, 51 ± 12,2 года. У всех пациентов диагноз целиакии был выставлен впервые. Длительность заболевания согласно анамнезу была различной до 1 года у 15 (31,9 %) больных, от 2 до 5 лет у 21 (44,7 %) пациента, от 6 до 10 лет у 7 (14,9 %) пациентов, и длительность симптоматики более
вого количества пациентов, соответственно у 23 (48,9 ± 7,4%) и 22 пациентов (46,8 ± 1,3 %), мозаичная картина слизистой оболочки встречалась у 15 пациентов (31,9 ± 1,3%), уплощение складок слизистой оболочки было обнаружено в большинстве случаев, у 38 больных (80,8 ± 4,2%), эрозии зарегистрированы у 17 пациентов (36,2 ±1,74%).
Для детализации морфологической картины была использована классифика-10 лет отмечали 4 (8,5 %) пациента. Ма- тов - до 6 кг. ция морфологических изменений в сли-
нифестация симптомов заболевания у 25 При серологическом скрининге боль- зистой оболочке тонкой кишки при глю-(53,2%) пациентов пришлась на возраст ных были обнаружены в диагностиче- теновой энтеропатии по M. Marsh (1995). старше 30 лет, возникновение симптома- ском титре АГА класса Ig A у 42 пациен- Нормальная слизистая оболочка тонкой тики в послеродовом периоде отмечали 5 тов (89,7 %), что незначительно ниже по кишки не была выявлена ни у одного па-(10,6%) больных, в пубертатном возрасте сравнению с обнаружением положитель- циента. В остальных случаях наблюда-- 3 (6,4%) пациента, связь с психоэмоци- ных тТГА класса Ig A в диагностическом лась атрофия слизистой оболочки тонкой ональным перенапряжением и стрессо- титре у 44 пациентов (93,6 %). Отрица- кишки по классификации М. N. Marsh. I выми ситуациями была обнаружена у 6 тельные результаты по маркеру АГА стадия атрофии слизистой оболочки тон-(12,8%) пациентов, не удалось выявить класса Ig A были выявлены у 5 пациентов кой кишки была выявлена у 8 пациентов никаких провоцирующих факторов у 8 и по маркеру тТГА класса Ig A у 3 паци- (17,02 %), II и III стадии атрофии были (17,02 %) пациентов. У части пациентов ентов, следовательно, диагностическая выявлены у одинакового количества заболевание ассоциировалось с сахарным неудача составила 10,6 % в одном и 6,4 % больных - у 18 пациентов (38,29 %), IV диабетом I типа у 3 (6,4%) человек, с гер- во втором случае. Селективный дефицит степень атрофии была выявлена у 3 паци-петиформным дерматитом у 3 (6,4 %) Ig A был обнаружен у 3 одних и тех же ентов (6,38%) (табл..2). больных, и с тотальной алопецией у 1 пациентов с отрицательными значениями Для детализации патологии слизистой (2,1 %) пациента. обоих серологических маркеров класса Ig оболочки тонкой кишки были использо-
Характерными жалобами для обследуе- A. Таким образом селективный дефицит ваны данные морфометрического исследования. Все пациенты были разделены Т б 2 на группы согласно классификации M.N.
. . , . . „.„,„.,. ^ ' ' Marsh. Нормальная в гистологическом от-
Атрофия слизистои оболочки тонкой кишки по классификации М. N. Marsh у больных г
ношении СО тонкой кишки не была выявлена ни у одного из обследованных пациентов.
При сопоставлении анамнестических данных, клинической картины заболевания и стадии атрофии слизистой оболочки, были выявлены некоторые закономерности. Инфильтративная стадия заболевания наблюдалась у близких родственни-Ig A составил 6,4 % среди пациентов с ков больных целиакией и пациентов с выявленной целиакией. Положительные атипичной формой заболевания. Гиперрезультаты АГА Ig G были определены у пластическая форма атрофии встречалась 46 пациентов (97,8 %), а положительные чаще всего у пациентов с атипичной и ла-тТГА Ig G были определены у 47 пациен- тентной формой заболевания. Деструк-тов, т.е. в 100% случаев диагностирован- тивной стадии заболевания соответство-ной целиакии. Отрицательные значения вали больные с классической симптома-серологических маркеров класса G были тикой целиакии, и гипопластической ста-обнаружены только по маркеру АГА у 1 дии - больные с типичной симптомати-пациента, что соответственно составило кой, но с тяжелым течением. 2,1 % диагностической неудачи (табл.1). При сопоставлении и анализе результатов общеклинического, эндоскопического При эндоскопическом исследовании и морфологического исследований, а так-тонкой кишки эрозии слизистой оболочки же данных серологического скрининга были выявлены у 17 (36,17 ± 1,74 %) па- нами были выделены 4 клинические циентов с локализацией от дистальных группы пациентов:
отделов двенадцатиперстной кишки до К 1 группе были отнесены родственни-тощей кишки включительно, в 100 % слу- ки больных целиакией и пациенты с ати-чаев была диагностирована эритема- пичной формой заболевания. Клиниче-тозная дуоденопатия. Эрозии слизистой ская картина данной группы пациентов оболочки тонкой кишки в группе женщин была представлена диспепсическими в процентном соотношении встречались расстройствами, неопределенным боле-несколько реже - у 9 (34,61 %) больных, вым синдромом и нарушениями стула в чем в группе мужчин - у 8 (38,09 %). По- виде запора. Данные серологического следующий анализ эндоскопической кар- скрининга были представлены ложно-тины показал, что бледная, истонченная, отрицательными результатами в 3 случа-легко травмируемая слизистая оболочка ях по классу Ig A АГА и в 1 - по Ig G тонкой кишки и фестончатые складки СО АГА; в 2 - по Ig A тТГА и в 1 - по Ig G обнаружены приблизительно у одинако- тТГА. При эндоскопическом исследова-
Табл. 1.
Результаты определения серологических маркеров у больных целиакией.
Серологические маркеры Положительные Отрицательные
абс. % абс. %
АГА Ig A 42 89,7 5 10,6
АГА Ig G 46 97,8 1 2,1
ТТГА Ig A 44 93,6 3 6,4
ТТГА Ig G 47 100 0 0
целиакиеи
Стадия атрофии СО Мужчины n = 21 Женщины n = 26 Целиакия n = 47
Абс. % абс. % абс. %
I 3 6,4 5 10,6 8 17,02
II 10 21,3 8 17 18 38,29
III 7 14,9 11 23,4 18 38,29
IV 1 2,1 2 4,3 3 6,38
Всего 47 100
мых пациентов были жалобы на вздутие живота в 100%, болевой синдром в 87,23 % случаев и диарею в 76,59 % случаев. Вздутие живота являлось наиболее частым клиническим признаком, беспокоившим всех пациентов независимо от возраста и пола. Связи между возникновением данного симптома и приемом пищи пациенты не отмечали, в особенности употреблением в пищу злаковых. Боль являлась ведущим клиническим симптомом у 41 (87,23%) пациента. Нарушение стула беспокоили (82,9 %) пациентов, в частности диарея наблюдалась у подавляющего большинства пациентов -36 (76,59 %), запоры беспокоили 7 (14,9 %) пациентов. У 4 (8,51 %) пациентов не наблюдалось нарушений стула. Частота стула варьировала от 3 до 14 раз в сутки. Полифекалия отмечалась у 9 (19,1%) пациентов, 5 (10,6 %) пациентов жаловались на водянистый стул, и у 22 (46,8 %) пациентов отмечался кашицеобразный стул. Диарея отмечалась как в дневное, так и в ночное время. Потеря веса отмечалась у 24 (51,06 %) пациентов. Более 10 (41,6 %) пациентов из них похудели более чем на 10 кг, 6 (25 %) человек потеряли в весе от 6 до 10 кг, 8 (33,3 %) пациен-
нии характерным признаком в данной группе являлась эритематозная дуодено-патия в сочетании с инфильтративной стадией атрофии СО тонкой кишки по M.N. Marsh I при оценке морфологического статуса. Морфометрические данные характеризовались близкими к норме показателями, снижением индекса ворсинка-крипта до 2,6 ± 0,08 и лимфоплаз-моцитарной инфильтрацией эпителия.
Во 2 клиническую группу вошли пациенты с атипичной формой заболевания, в клинике которых доминировали болевой синдром и диарея. При серологическом скрининге были выявлены оба маркера в диагностическом титре, ложноотрица-тельные результаты составили 2,1 % по классу Ig A АГА из-за селективного дефицита сывороточного Ig A. Основными эндоскопическими признаками были эрите-матозная дуоденопатия, уплощение складок тонкой кишки и мозаичная картина слизистой оболочки. Эндоскопические признаки сочетались с гиперпластической стадией атрофии СО тонкой кишки по M.N. Marsh II при морфологическом исследовании. Морфометрические данные характеризовались удлинением ворсинок, значительным углублением крипт и снижением индекса ворсинка-крипта до 1,85 ± 0,05, а также увеличением количества МЭЛ до 42,27 ± 4,94.
К 3 группе были отнесены пациенты с преобладающей классической кишечной симптоматикой, потерей веса. При проведении серологического скрининга были получены положительные результаты в 100% случаев по обоим маркерам. В эндоскопической картине на первый план вышли эритематозная дуоденопатия, как и в предыдущих группах, истончение слизистой оболочки и контактная кровоточивость, в отдельных случаях присутствовали эрозии. Четко прослеживалась связь между эндоскопической картиной и деструктивной стадией атрофии СО по M.N. Marsh III. При морфометрическом исследовании было выявлено резкое истончение слизистой оболочки до 498,78 ± 29,1 мкм, резкое укорочение высоты ворсинок до 250,61 ± 16,1, и достоверное увеличение количества МЭЛ на 100 эпи-телиоцитов до 56,5 ± 6,6.
4 группа было сформирована из пациентов с тяжелым течением классической формы заболевания, тяжелыми проявлениями синдрома мальабсорбции. Серологические маркеры в данном случае, так же как и в предыдущей группе были положительные в 100%. В эндоскопической картине доминировали эрозивные поражения слизистой оболочки на фоне эри-тематозной дуоденопатии и практически полного отсутствия складок слизистой оболочки тонкой кишки. Была выявлена прямая связь между данной эндоскопической картиной и гипопластической стадией атрофии СО по M.N. Marsh IV при морфологическом исследовании у данных пациентов. При морфометрическом исследовании были выявлены выраженные атрофические изменения СО, максимальное укорочение ворсинок и снижение индекса ворсинка-крипта, и минимальное количество МЭЛ на 100 эпите-лиоцитов 22,6 ± 1,5.
Выводы
1. Выявляемость целиакии по данным нашего исследования составила 10,5 %, выявлены ассоциации целиакии с сахарным диабетом I типа в 6,4 %, герпети-формным дерматитом - 6,4 %, тотальной алопецией - 2,1%.
2. Создан оптимальный диагностический алгоритм, включающий в себя определение серологических маркеров, видеоэндоскопию с биопсией тонкого кишечника, морфологическое исследование биоптатов с выявлением стадии атрофии тонкой кишки.
3. Сформированы 4 клинические группы пациентов c в зависимости от стадии атрофии слизистой оболочки тонкой кишки c целью дифференцированного подхода к лечению целиакии.
Литература
1. Передерий В.Г., Ткач С.М. Современные представления о распространенности, механизмах развития и диагностике целиакии. // Сучасна гастроенте-рол,— 2001.— № 3.—C. 27—29.
2. Передерий В.Г., Ткач С.М., Губская Е.Ю., Перекрёстова Е.А. Возможности серологической диагностики целиакии. // Лаб. диагност.— 2003.— № 4.— С. 3—7.
3. Харченко Н.В.,. Опанасюк Н.Д. Целиакия, болезнь Уиппла — клинические маски. / / Сучасна га-строентерологя — 2005. — № 1 (21). — С. 48 — 52.
4. American gastroenterological association (AGA) institute technical review on the diagnosis and management of celiac disease. // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 131. — P. 1981 — 2002.
5. Abrams J.A., Diamond B., Rotterdam H. Seronegative celiac disease: Increased prevalence with lesser degrees of villous atrophy. // Dig. Dis. Sci. — 2004. — Vol. 49. P. 546 — 50.
6. Andrew D. Hopper, Marios Hadjivassiliou, Sohail Butt, David S. Sanders. Adult coeliac disease. / / BMJ. — 2007. — Vol. 335. — P. 558-562/
7. Andrew D. Hopper, Simon S. Cross, David P. Hurlstone, Mark E. McAlindon, Alan J. Lobo, Marios Hadjivassiliou, Marion E. Sloan, Simon Dixon, David S. Sanders. Pre-endoscopy serological testing for coeliac disease: evaluation of a clinical decision tool. // BMJ. — 2007. — Vol. 334. — P. 718 — 729/
8. Bai J., Zeballos E, Fried M., Corazza G.R., Schuppan D, Farthing M.J.G., Catassi C, Greco L, Cohen H, Krabshuis J.H. Celiac Disease. // WGO-OMGE Practice Guidelines. World Gastroenterology News. - 2005. — Vol. 10. — P. S1-S8.
9. Book L, Zone J.J., Neuhausen S.L. Prevalence of celiac disease among relatives of sib pairs with celiac disease in U.S. families. // Amm. J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 98. — P. 377 — 381.
10. Corazza G.R., Villanacci V. Coeliac disease. // Journal of Clinical Pathology — 2005. — Vol. 58. — P. 573 — 574.
11. Cranney A., Rostom A., Sy R., Dube C., Saloogee N., Garritty C., Moher D., Sampson M., Zhang L., Yazdi F, Mamaladze V., Pan I., Macneil J. Consequences of testing for celiac disease. // Gastroenterology. — 2005 — Vol. 128. — P. S109 — S120.
12. Fasano A., Berti I., Gerarduzzi T, et al. A multicenter study on the sero-prevalence of celiac disease in the United States among both at risk and not at risk groups. // Arch. Int. Med. — 2003. — Vol. 163. — P. 286 — 292.
13. Fine K, Meyer R., Lee E.: The prevalence and cause of chronic diarrhea in patients with celiac sprue treated with a gluten free diet. // Gastroenterology. — 1997. — Vol. 112. — P. 1830 — 1838.
14. Hill I., Fasano A., Schwartz R., Counts D., Glock M., Horvath K. The prevalence of celiac disease in at-risk groups of children in the United States. / / J. Pediatr. — 2000. — Vol. 136. — P. 86 — 90.
15. Marsh M.N. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine: a molecular and immunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity / / Gastroenterology. — 1992. — Vol.102. — P.330—354.
16. Martini S, Mengozzi G, Aimo G, Giorda L, Pagni R., Guidetti C.S. Comparative evaluation of serologic tests for celiac disease diagnosis and follow-up. // Clin. Chem. — 2002. — Vol. 48. — P. 960 — 963.
17. Mustalahti K. Unusual manifestations of celiac disease. // Gastroenterology and hepatology. — 2006. — Vol. 73. — P. 711 — 716.
18. Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: time for a standardized report scheme for pathologists. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1999. — Vol 11(10). — P. 1185 — 1194
KniHi4Hi аспекти дiагностики целiакií
1.0.1съкова
Ключсш слова: целiакiя, серологчна дiагностика, морфолсочна дiагностика.
У статт наведеш особливост клшжи, даш серолоНчних, ендоскотчних i морфолопчних дослщжень пащст1в з целiакieю в регюш АР Крим.
Clinical aspects of diagnostics celiac disease
I.A. Iskova
Keywords: celiac disease, serological diagnostics, morphological diagnostics, atrophy of a mucous membrane. In article features the clinics given serological, endoscopic and morphological researches of patients with celiac disease in region AR Crimea are presented.
