CC BY
155
© Коллектив авторов, 2014
В.М. Соловьев, О.Ю. Подшивалова, И.А. Ковалев, Р.А. Ильдарова, М.А. Школьникова
РЕДКИЙ ВАРИАНТ ПЕРВИЧНОГО СИНДРОМА УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА QT - СИНДРОМ АНДЕРСЕНА-ТАВИЛА
«Научно-исследовательский клинический институт педиатрии» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, Москва, РФ
Solovyev V.M., Podshivalova O.Yu., KovalevI.A., Il'darova R.A., Shkol'nikova M.A.
RARE CASE OF CONGENITAL LONG QT SYNDROME -AN ANDERSEN-TAWIL SYNDROME
Moscow Research Clinical Institute of Pediatrics of Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU),
Moscow, Russia
Первичные электрические заболевания сердца являются одной из основных причин внезапной сердечной смерти у детей и лиц молодого возраста без органических и структурных заболеваний сердца. Синдром Андерсена—Тавила (Andersen—Tawil Syndrome) — редкий вариант первичного синдрома удлиненного интервала QT с аутосомно-доминантным типом наследования или в виде спорадического случая. Причина заболевания связана с мутацией в гетерозиготном состоянии в гене KCNJ2 (17q.24.3), кодирующего синтез а-субъединицы белка Kir2.1 входящих калиевых каналов (Ik1), представленных в сердечной мышце и скелетной мускулатуре. Типичная форма данной наследственной каналопатии характеризуется наличием у пациента триады симптомов: эпизоды периодического паралича, признаки дисморфогенеза, желудочковые нарушения ритма сердца, а также удлинение интервала QT. Полная клиническая триада симптомов встречается
92
Контактная информация:
Ковалев Игорь Александрович - д.м.н., проф., зав. научным отделом аритмологии НИКИ педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ Адрес: Россия, 125412 г. Москва, ул. Талдомская, 2 Тел.: (495) 483-21-01, E-mail: kovalev@pedklin.ru Статья поступила 4.12.14, принята к печати 21.01.15.
Contact information:
Kovalev Igor' Aleksandrovich - Ph.D., Prof., Head of Scientific Department of Arrhythmology of Moscow Research Clinical Institute of Pediatrics of Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU) Address: Russia 125412 Moscow, Taldomskaya street, 2 Tel.: (495) 483-21-01, E-mail: kovalev@pedklin.ru Received on Dec. 4, 2014; submitted for publication on Jan. 21, 2015
Final_2_15.indd 92
23.03.2015 13:45:58
редко, поэтому крайне сложно диагностировать атипичные формы синдрома Андерсена—Тавила. Представлено клиническое наблюдение ребенка с атипичными проявлениями и с характерными электрокардиографическими признаками для данного заболевания.
Ключевые слова: синдром Андерсена-Тавила, синдром удлиненного интервала QT, мутации гена KCNJ2.
Primary electrical heart diseases are a major cause of sudden cardiac death in children and young adults without organic and structural heart diseases. The Andersen—Tawil syndrome is a rare variant of the primary long QT syndrome with autosomal dominant mode of inheritance or a sporadic case. The reason of the disease is associated with a heterozygous state mutation in the gene KCNJ2 (17q.24.3), responsible for the synthesis of a-subunit protein Kir2.1 of inbound potassium channels (Ik1), presented in the cardiac muscle and skeletal muscles. The typical form of this hereditary channelopathy is characterized by a triad of symptoms: episodes of periodic paralysis, symptoms of dysmorphogenesis, ventricular cardiac arrhythmias and long QT interval. Complete clinical triad of symptoms is rare, so it is difficult to diagnose atypical forms of the syndrome Andersen—Tawil. The authors present clinical case of a child with atypical manifestations and with specific ECG signs of the disease.
Key words: Andersen-Tawil syndrome, long QT syndrome, gene mutation KCNJ2.
Первичные электрические заболевания сердца (каналопатии) являются одной из основных причин внезапной сердечной смерти (ВСС) у детей и лиц молодого возраста без структурных заболеваний сердца. К наследственным каналопатиям относятся: синдром удлиненного интервала QT (СУИQT), синдром укороченного интервала QT, синдром Бругада, полиморфная катехоламинергическая желудочковая тахикардия, идиопатическая фибрилляция желудочков, болезнь Ленегре, наследственный синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, наследственная форма фибрилляции предсердий [1]. Молекулярно-генетические исследования позволяют установить поражение ионных каналов кардиомиоцитов при генетически гетерогенных первичных электрических заболеваниях сердца. Редкие формы наследственных каналопатий все еще недостаточно изучены как с клинической, так и с молекулярно-генетической точки зрения.
Синдром Андерсена-Тавила (САТ) (Andersen-Tawil Syndrome) - редкая форма первичного СУИQT с аутосомно-доминантным типом наследования [2]. Известны спорадические случаи этого заболевания. Распространенность САТ в популяции составляет 1:1 000 000 [2]. Типичная форма САТ характеризуется наличием у пациента триады симптомов: эпизоды периодического паралича, признаки дисморфогенеза, желудочковые нарушения ритма сердца, а также удлинение интервала QT. САТ отнесен к VII молекулярно-генетическому варианту СУИQT (LQTS7) [3].
Впервые заболевание было описано датским врачом E.D. Andersen и соавт. в 1971 г. [4]. Она описала 8-летнего ребенка c характерной триадой симптомов - периодическим параличом, желудочковой аритмией и аномалиями развития скелета. В 1994 г. подробное описание типичной клинической картины выполнено неврологом R. Tawi и соавт., которые показали, что этот синдром отличается от других известных форм периодического паралича [5]. Генетическая основа САТ была установлена в 2001 г. N. Plaster
и соавт., которые выявили гетерозиготную миссенс-мутацию в гене KCNJ2 (17q.24.3) [3, 6], кодирующем a-субъединицу белка Kir2.1 входящих калиевых каналов (Ik1), представленных в сердечной мышце и скелетной мускулатуре. Эта мутация приводит к снижению функции калиевого канала, вызывая задержку реполяризации мышечных клеток, и способствует появлению желудочковых нарушений ритма сердца и гипо-калиемических параличей. В настоящее время известны около 40 мутаций, ответственных за развитие заболевания, при этом САТ с генетически подтвержденной мутацией в гене KCNJ2 называется САТ 1-го типа (ATS1). В случае наличия фенотипических проявлений и отсутствия мутации в гене KCNJ2 устанавливается диагноз САТ 2-го типа (ATS2) [6, 7].
Одной из основных трудностей в клинической диагностике САТ является высокая степень фенотипической изменчивости [8]. Так, возраст клинической манифестации САТ зависит от вида мутации и степени поражения калиевого ионного канала. Наиболее специфичные морфофунк-циональные признаки для САТ представлены в табл. 1 [9].
Полная форма САТ встречается редко. Могут отсутствовать периодические параличи, варьировать выраженность скелетных и лицевых аномалий. Однако поражение сердца при САТ является обязательным. Характерным признаком САТ по данным электрокардиограммы (ЭКГ) является удлинение интервала QT за счет высокоамплитудных зубцов U (табл. 1). Желудочковые нарушения ритма (желудочковая бигеминия, полиморфная желудочковая экстрасистолия, полиморфная желудочковая тахикардия) могут быть симптомными и асимптомными. Как правило, для больных характерна высокая представленность желудочковой эктопической активности. В ряде случаев САТ в отсутствии типичной клинической симптоматики эпизодов параличей, лицевых и скелетных аномалий, нарушение ритма сердца может не расцениваться как САТ, что ведет за собой применение неадекватных
93
Таблица 1
Фенотипические особенности САТ
Локализация Особенности
Лицевой скелет Широкий лоб Микрогнатия Гипоплазия скул и верхней челюсти
Зубы Задержка прорезывания зубов Олигодентия (адентия) Вытянутые корни с открытыми концами Гипоплазия эмали Неправильный прикус
Сердечнососудистая система Выраженная и-волна Удлинение интервала QTc Полиморфная желудочковая эктопия Синкопе
Верхние конечности Маленькие руки Клинодактилия V пальца Синдактилия Короткие фаланги Короткие пястные кости Брахидактилия
Нижние конечности Маленькие ноги Синдактилия (П-Ш пальцев) Клинодактилия V пальца
заболеванию клинических решений - радиочастотной катетерной аблации эктопического очага, не оказывающей терапевтического эффекта [9]. В лечении периодического паралича при САТ рекомендованы калийсберегающие диуретики и ингибиторы карбоангидразы. Наиболее эффективными в терапии желудочковых аритмий, как и при большинстве других первичных электрических заболеваниях сердца, являются в-блокаторы (пропранолол, атенолол, надолол) [10]. По данным литературы, риск развития внезапной смерти при САТ ниже, чем при типичном СУИQT. В отсутствие эффекта от антиаритмической терапии на фоне выраженной клинической симптоматики решается вопрос об имплантации антиаритмического устройства - имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД). Дискутируется вопрос о левосторонней симпат-эктомии [11].
Разнообразие клинических проявлений САТ нередко приводит к поздней постановке диагноза.
Ниже представляем клиническое наблюдение ребенка с генетически подтвержденным САТ с атипичным фенотипом: отсутствием эпизодов параличей при характерных электрокардиографических проявлениях.
Мальчик Р., 13 лет, впервые обратился в центр нарушений сердечного ритма НИКИ педиатрии в связи с желудочковой экстрасистолией для обследования и определения тактики дальнейшего лечения.
Из анамнеза жизни известно, что ребенок от I беременности, протекавшей с угрозой выкидыша в I и II триместре. Роды I, срочные, физиологические. Масса тела при рождении 3250 г, рост 52 см. Физическое и нервно-психическое развитие в динамике соответствовало возрасту. Профилактические прививки сделаны
по календарю. В возрасте 6 лет ребенок перенес ветряную оспу, острыми респираторно-вирусными заболеваниями болеет редко. Больной имеет отягощенный аллергологический анамнез - пищевая аллергия на продукты, содержащие растительное масло, в виде сыпи. В семье имел место случай внезапной смерти по неизвестным причинам (прабабушка пробанда по линии матери умерла во сне в возрасте 31 года). По данным ЭКГ у матери отмечается пограничное удлинение корригированного интервала QT ^Тс) в ортостазе (до 456 мс), а также после физической нагрузки - до 474 мс. Наследственность по линии отца не известна.
Из анамнеза заболевания известно, что впервые нарушение ритма сердца в виде желудочковой экстра-систолии выявлено по данным ЭКГ в возрасте 9 лет. В дальнейшем ребенку было проведено 24-часовое хол-теровское мониторирование (ХМ) ЭКГ, по результатам которого на фоне нормативных показателей частоты сердечных сокращений (ЧСС) зарегистрированы 150 одиночных мономорфных желудочковых экстрасистол (ЖЭС). При контроле ХМ через 8 месяцев зарегистрированы 902 одиночных мономорфных ЖЭС. При динамическом наблюдении через 2 года (в ноябре 2012 г.) по данным ХМ отмечена отрицательная динамика в виде увеличения представленности эктопической желудочковой активности с появлением парных мономорфных ЖЭС и склонности к брадиаритмии. При контрольном ХМ через 8 месяцев зарегистрирована отрицательная динамика и к сентябрю 2013 г. у ребенка выявлено уже 24 917 ЖЭС (табл. 2).
При поступлении в НИКИ педиатрии в августе 2014 г. жалоб ребенок не предъявлял. Синкопальные и предсинкопальные состояния, приступы учащенного сердцебиения не отмечались. Физическое развитие мальчика среднее дисгармоничное, с дефицитом массы тела по отношению к росту (рост = 151 см - 50-й перцентиль, масса=36,3 кг - 10-25-й перцентиль). ЧСС в покое составила 64 в мин, артериальное давление - 100/50 мм рт. ст. Отмечены микроаномалии развития: гипертелоризм, широкая спинка носа, небольшая гипоплазия нижней челюсти, неправильный рост зубов, брахидактилия, клинодактилия мизинцев
Таблица 2
Динамика представленности желудочковой
эктопической активности по данным ХМ
Дата обследования Одиночные ЖЭС Парные ЖЭС Залпы полиморфной ЖТ
Сентябрь 2013 г. 24 917 518 521
Август 2014 г. 28 829 - 58
Август 2014 г.* 15 770 - -
Сентябрь 2014 г.** 8 000 - -
*Через 3 дня после назначения р-блокаторов (атенолол 1,4 мг/кг/сут), ** через 1 месяц после приема атенолола; ЖТ - желудочковая тахикардия.
94
Рис. 1. Фрагмент ЭКГ в клиноположении при поступлении: умеренная синусовая брадиаритмия с ЧСС 53—82 в мин, интервал QT+U в отведении У2 660 мс, интервал QT+UС в отведении У2 631 мс (а); фрагмент ЭКГ в ортопо-ложении при поступлении: регистрируется ЖЭС по типу бигеминии, морфология ЖЭС соответствует локализации эктопии задней ветви левой ножки пучка Гиса (б).
стоп, сандалевидная щель, поперечная складка на левой ладони. Имели место гипермобильность мелких суставов кистей и стоп, нарушение осанки.
В клиническом анализе крови выявлена умеренно выраженная эозинофилия. Биохимические параметры крови в пределах возрастной нормы. В гормональном профиле имело место значительное повышение уровня антител к тиреоидной пероксидазе до 124,2 ГО/ш1 (норма до 30 ГО/ш1), а по данным УЗИ щитовидной железы выявлены диффузные изменения с усилением кровотока ткани железы, что позволило диагностировать хронический аутоиммунный тиреои-дит, не требующий гормонального лечения. Маркеры воспаления в миокарде не обнаружены. По данным эхокардиографии нарушений структуры и функции миокарда не выявлено. ЭКГ в положении лежа
Рис. 2. Фрагмент суточного ХМ: эпизод полиморфной ЖТ.
(рис. 1а) зарегистрировала синусовую брадиаритмию с ЧСС 53-82 в мин, вертикальное положение электрической оси сердца (ЭОС), удлинение интервала 9Т до 660 мс, нарушение процесса реполяризации в миокарде (отрицательные зубцы Т в II, III, аУР, У3), «двугорбые» зубцы Т (Т+и), повышенную дисперсию интервала 9ТС (220 мс) и дисперсию интервала 9Т (117 мс). Стоя регистрировалась мономорфная ЖЭС по типу бигеминии, снижение процесса реполяризации в миокарде желудочков (отрицательные зубцы Т в У3-У6 (рис. 1б). При увеличении ЧСС на фоне физической нагрузки регистрировалась частая мономорфная ЖЭС по типу бигеминии, оценка интервала 9Т затруднена из-за постоянно регистрируемой экстрасистолии.
По данным ХМ в дневное время отмечалась незначительная синусовая брадикардия, ночью - синусовая аритмия; частая одиночная мономорфная ЖЭС
- всего 28 829 за сутки, редкие парные полиморфные ЖЭС, 58 залпов полиморфной желудочковой тахи-кардиис ЧСС 100-180 в мин (длительностью от 3 до 7
(рис. 2); представленность эктопической активности в течение суток достигала 29% (смешанный циркадный тип аритмии). На протяжении суток в отведениях У4-б регистрировался двугорбый зубец Т (Т+и). Практически постоянно наблюдалось удлинение интервала 9Те свыше 450 мс. Продолжительность интервала 9Те при ЧСС 43 в мин составила 653 мс; на максимальной ЧСС 154 в мин интервал 9Те составил 474 мс. Отмечалась выраженная дисперсия интервала 9Те до 241 мс (при норме до 40 мс).
По данным тредмил-теста толерантность к физической нагрузке была выше средней (3,3 Вт/кг), ответ ЧСС на нагрузку расценен как адекватный, отмечался нормотонический тип гемодинамики. В покое перед выполнением стресс-теста зарегистрированы выраженные нарушения процесса реполя-ризации без отрицательной динамики на нагрузке. Желудочковой эктопической активности не отмечалось. С первой минуты 1-й ступени и далее в ходе выполнения стресс-теста регистрировалась частая мономорфная ЖЭС по типу бигеминии. С 3-й минуты восстановления экстрасистолия не регистрировалась. Во время претеста отмечалось удлинение 9Те (9Т+ие) до 661-685 мс. На максимуме нагрузки удлинения интервала 9Т не зарегистрировано: интервал 9Т при ЧСС 175 в мин составил 240-244 мс, 9Т+ие
- 410-416 мс, на восстановлении - интервал 9Те (9Т+ие) 562-567 мс при ЧСС 107-111 в мин (рис. 3а, рис. 3б, рис. 3в).
Таким образом, по результатам проведенного кардиологического обследования у ребенка имели место полиморфная желудочковая тахикардия/экстраси-столия, выраженное удлинение интервала 9Т и 9Т+и (по данным ЭКГ, ХМ, тредмил-теста) в сочетании с признаками лицевого дисморфизма и микроаномалиями развития скелета, что позволило установить диагноз: первичный синдром удлиненного интервала 9Т (предположительно VII молекулярно-генетический вариант), бессинкопальная форма.
Ребенку проведено молекулярно-генетическое исследование, по результатам которого в экзоне 2 гена КБ№2 обнаружена мутация с.9350> А (р.Аге312Шв)
о с,
Рта! 2 15.таа 95
23П3 2П15 13-45-58
Рис. 3. Фрагмент ЭКГ при проведении тредмил-теста: а -
претест: выраженное удлинение интервала QT ^Т+"Ос); б - ЖЭС по типу бигеминии на фоне нагрузки; в - выраженное удлинение интервала QT и QTc на восстановлении.
Рис. 4. Фрагменты ЭКГ на фоне приема атенолола: а - в
клиноположении ЧСС 49-60 в мин, ^+"0) V2=690-700 мс, (QT+U)c V2=700 мс; б - в ортоположении ЖЭС не регистрируется, ЧСС 75 в мин, ^+и) V2=640 мс, ^+и)с У2=715 мс._
в гетерозиготном состоянии, являющаяся причинои САТ [11].
Учитывая наличие невыраженного удлинения интервала Q^ по данным ЭКГ у матери без полиморфной ЖЭС, а также различный ЭКГ-фенотип матери и ребенка, можно предположить низкую вероятность аутосомно-доминантного типа наследования по
а
материнской линии. При проведении молекулярно-генетического исследования в гене KSNJ2 у матери мутаций выявлено не было. Однако отсутствие возможности обследования отца не позволило полностью исключить передачу мутации по отцовской линии или же спорадический случай этого заболевания.
Пациенту назначена антиаритмическая терапия в-блокатором - атенолол в 2 приема в дозе 1,4 мг/кг. На фоне приема атенолола, по данным стандартной ЭКГ, в клиноположении, в ортоположении и после физической нагрузки желудочковой эктопической активности не регистрируется (рис. 4а, рис. 4б).
При проведении контрольного ХМ ЭКГ через 3 дня после назначения антиаритмической терапии отмечена положительная динамика в виде снижения представленности желудочковой эктопической активности до 15 770 мономорфных комплексов за сутки, залпы полиморфной желудочковой тахикардии/экс-трасистолии не зарегистрированы. При контрольном обследовании через 1 месяц после начала антиаритмической терапии в-блокатором представленность мономорфной ЖЭС уменьшилась до 8 000 за сутки, залпов полиморфной желудочковой тахикардии/экс-трасистолии не регистрируется. Ребенку рекомендован постоянный прием атенолола, исключение препаратов, удлиняющих интервал QT [12], ограничение физических нагрузок.
Представленный клинический случай демонстрирует необходимость всестороннего тщательного кардиологического обследования ребенка с диагнозом ЖЭС в специализированных экспертных центрах. Несмотря на то, что часто ЖЭС в детском возрасте является идиопатической, необходимо исключить у ребенка с ЖЭС первичные электрические заболевания сердца, ассоциирующиеся с высоким риском ВСС. В данном случае в связи с недооценкой значимости удлинения интервала QT по данным ЭКГ, при первич-
ном обследовании имела место поздняя диагностика редкой формы первичной каналопатии. Анализ стандартной ЭКГ в период новорожден-ности и на первом году жизни в рамках программы ЭКГ-скрининга, а также последующий динамический контроль ЭКГ у детей с целью выявления возможных отклонений от нормы позволяют верифицировать первичные каналопатии и принимать адекватные клинические решения на ранней стадии заболевания. Всем детям с ЖЭС и удлинением интервала QT, по данным стандартной ЭКГ, необходимо обязательное проведение ХМ и нагрузочного стресс-теста с анализом динамики показателей интервала QT и интервала QTc, а также желудочковой эктопической активности. При наличии подозрения на первичное электрическое заболевание сердца необходимо проведение молекулярно-генетического обследования. Постановка правильного диагноза позволяет своевременно назначить адекватное лечение, определить прогноз и способствовать профилактике ВСС.
96
Литература
1. Школьникова МА., Харлап М.С., Ильдарова РА. Генетически детерминированные нарушения ритма сердца. Российский кардиологический журнал. 2011; 1 (87): 8-25.
2. Schulze-Bahr E. Long QT Syndromes: Genetic Basis. Cardiac. Electrophysiology Clinics. 2012; 4 (1): 1-16.
3. Tristani-Firouzi М, Jensen JL, Donaldson MR, et al. Functional and clinical characterization of KCNJ2 mutations associated with LQT7 (Andersen syndrome). The Journal of Clinical Investigation. 2002; 110 (3): 381-388.
4. Andersen ED, Krasilnikoff PA, Overvad H. Intermittent muscular weakness, extrasystoles, and multiple developmental anomalies: a new syndrome? Acta Paediat. 1971; 60 (5): 559564.
5. Tawil R, Ptacek LJ, Pavlakis SG, et al. Andersen's syndrome: potassium-sensitive periodic paralysis, ventricula-rectopy, and dysmorphic features. Annals of Neurology. 1994; 35 (3): 326-330.
6. Plaster NM, Tawil R, Tristani-Firouzi M, et al. Mutations in Kir2.1 Cause the Developmental and Episodic
Electrical Phenotypes of Andersen's Syndrome. Cell. 2011; 105 (4): 511-519.
7. Donaldson MR, Jensen JL, Tristani-Firouzi M, et al. PIP2 binding residues of Kir2.1 are common targets of mutations causing Andersen syndrome. Neurology. 2003; 60 (11): 1811-1816.
8. Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. 6th ed. Douglas Zipes P and Jalife J, eds. Elsevier, 2013: 1120 p.
9. URL: www.orfannet.com (дата обращения: 03.09.2014).
10. Sansone V, Tawil R. Management and Treatment of Andersen-Tawil Syndrome (ATS). Neurotherapeutics. 2007; 4 (2): 233-237.
11. Delannoy E, Sacher F, Maury P, et al. Cardiac cha-racteristics and long-term outcome in Andersen-Tawil syndrome patients related to KCNJ2 mutation. Europace. 2013; 15 (12): 1805-1811.
12. URL: www.crediblemeds.org (дата обращения: 14.09.2014).
