Каскадный скрининг и пресимптоматическая ДНК-диагностика на примере семьи с синдромом Андерсена-Тавила Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

МАТЕРИАЛЫ СИМПОЗИУМА «НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ КАРДИОМИОПАТИИ». Санкт-Петербург, 25-27 сентября 2013 г.

I. РЕДКИЕ И СЕМЕЙНЫЕ ФОРМЫ КАРДИОМИОПАТИЙ

КАСКАДНЫЙ СКРИНИНГ И ПРЕСИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ДНК-ДИАГНОСТИКА НА ПРИМЕРЕ СЕМЬИ С СИНДРОМОМ АНДЕРСЕНА-ТАВИЛА

П. Платонов, Е. Фернлунд

Лундский университет, Лунд, Швеция

Синдром Андерсена-Тавила (АТС) - мультисистемная каналопатия, которая также является редкой разновидностью синдрома удлиненного интервала й-Т (1ЛТБ7), с частотой встречаемости в популяции примерно в 1:1 000 000 населения. По сравнению с другими каналопатиями АТС считается относительно доброкачественным заболеванием, при котором жизнеугрожающие нарушения ритма встречаются редко, однако они описаны в литературе. В настоящей работе мы приводим особенности фенотипических проявлений АТС, вызванного ранее не описанной делецией 12 пар оснований c.271_282deLl2 в гене КСШ2. Заболевание сопровождалось относительно злокачественными нарушениями сердечного ритма: фибрилляцией желудочков, повторными синкопальными эпизодами и двунаправленной желудочковой тахикардией. Был проведен каскадный скрининг и пресимптоматическая ДНК-диагностика среди родственников пробанда. 9 из 21 обследованного членов семьи оказались носителями патогенной мутации, ни у кого из них до проведения ДНК-диагностики этот диагноз не был поставлен.

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. - 2014. - № 1. - С. 15-22.

Cascade screening and presymptomatic dna diagnosis based on the example of a family with Andersen-Tawil syndrome

P. Platonov, E. Fernlund

Lund University, Lund, Sweden

Andersen-Tawil syndrome (ATS) is a multisystem chan-nelopathy which is also a rare form of the long QT syndrome (LQTS7) with the incidence estimated to be approximately 1 in 1 000 000. Compared to other chan-nelopathies ATS is considered a relatively benign condition in which life-threatening arrhythmias are rare, but still described in the literature. In this paper we present particular features of phenotypic manifestations of ATS caused by a previously undescribed 12-base-pair

ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

Платонов Петр - доцент кафедры кардиологии Лундского университета E-mail: pyotr.platonov@med.lu.se

Ключевые слова:

синдром Андерсена-Тавила, КСИ32, 1ДТБ7, каскадный скрининг, ДНК-диагностика аритмий

CORRESPONDENCE

Platonov Pyotr G. - Assoriate Professor, Department of Cardiology, Lund University

E-mail: pyotr.platonov@med.lu.se

deletion (c.271_282del12) in the KCNJ2 gene. The disease was accompanied by relatively malignant arrhythmias: ventricular fibrillation, recurrent syncopal episodes and torsade de pointes. The cascade screening and presymptomatic DNA testing were performed among the relatives of the proband. 9 of 21 screened family members appeared to be the pathogenic mutation carriers and neither of them prior to the DNA testing was diagnosed with this disease.

Key words:

Andersen-Tawil syndrome, KCNJ2, LQTS7, cascade screening, DNA testing for arrhythmias

Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. - 2014. - N 1. - Р. 15-22.

Синдром Андерсена-Тавила (АТС) является мультисистемной каналопатией, которую также считают редкой разновидностью синдрома удлиненного интервала й-Т (7-й тип), предпо-

ложительная встречаемость которой в популяции оценивается примерно в 1:1 000 000 населения. Заболевание наследуется по аутосомно-доми-нантному типу и обусловлено мутациями в гене

Рис. 1.

Двунаправленная желудочковая тахикардия с альтернацией электрической оси комплексов QRS

Рис. 2. Особенности электрокардиограммы в покое у пациентов с синдромом Андерсена-Тавила: желудочковая бигеминия, полиморфные желудочковые экстрасистолы, пробежки неустойчивой полиморфной желудочковой тахикардии

№N32 (хромосома 17), кодирующем внутренний белок калиевых каналов Ю'г2.1 [1, 2]. Изменения белка ионного канала приводят к удлинению фазы 3-го потенциала действия, что в свою очередь может увеличивать риск развития желудочковых аритмий [3, 4].

АТС оказывает влияние как на скелетную, так и на сердечную мышечную ткань. В клинической картине могут доминировать приступы мышечной слабости (периодические параличи), которые в сочетании с характерными черепно-лицевыми аномалиями и, как правило, легким снижением когнитивных способностей позволяют поставить клинический диагноз [1, 2, 5, 6].

По сравнению с другими каналопатиями АТС считается относительно доброкачественным заболеванием, при котором желудочковые тахикардии, фибрилляция желудочков и внезапная смерть встречаются крайне редко, однако случаи их описаны в литературе [2, 7].

Целью нашей работы являлось описание особенностей клинических проявлений этого заболевания в семье с АТС, поводом к началу каскадного

генетического скрининга в которой послужила успешная реанимация пациентки после остановки сердца вследствие фибрилляции желудочков.

Материал и методы

Пробанд (первый обратившийся)

Пробандом (1У:7, рис. 2) в данной семье является женщина, которая в возрасте 16 лет перенесла обморок во время физических упражнений на занятиях физкультурой в школе. Пациентка пришла в сознание после короткого закрытого массажа сердца, после чего ее перевели в больницу, где были зарегистрированы сложные желудочковые нарушения ритма, включающие желудочковые экстрасистолы (ЖЭС) с альтернирующей электрической осью, полиморфные ЖЭС и пробежки неустойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ). Несмотря на нормальный интервал ОТс при поступлении, у пациентки был заподозрен синдром удлиненного интервала й-Т и была начата терапия р-блокаторами.

Генетический скрининг в отношении наиболее распространенных вариантов синдрома удлиненного интервала й-Т был проведен, однако по его результатам патогенных мутаций в генах КСИй1, КСИН2 или БСИ5А не выявлено. Лечение р-блокаторами не привело к значимому снижению частоты и выраженности желудочковых нарушений ритма. Пациентке была проведена левосторонняя стеллэктомия, однако и она не оказала влияния на желудочковые аритмии. Несмотря на добавление мексилетина к р-блокаторам, у пациентки продолжали наблюдаться частые бессимптомные пробежки полиморфных и двунаправленных желудочковых тахикардий (ДЖТ, рис. 1), длительностью до 30 с. Больной была предложена имплантация кардио-вертера-дефибриллятора (ИКД), от которой она на первом этапе отказалась.

В дальнейшем пациентка перенесла 3 беременности без каких-либо осложнений со стороны сердца. Однако после третьих родов в возрасте 22 лет она вновь перенесла потерю сознания (во время синкопального состояния регистрации сердечного ритма по понятным причинам не велось), после которой в течение 24 ч у нее сохранялись остаточные неврологические симптомы. Пациентка была немедленно госпитализирована, в клинике зарегистрированы повторные пробежки неустойчивой ЖТ, включая ДЖТ. Пациентке была повторно предложена имплантация ИКД, на которую она согласилась.

На данном этапе диагностического поиска были приняты во внимание сочетание негрубо выраженной асимметрии черт лица, низкого роста и злокачественных желудочковых аритмий, что и позволило заподозрить АТС (см. таблицу). Прицельный расспрос выявил наличие незначительных, но отчетливых проявлений мышечной слабости, которые могли быть проявлениями АТС, однако каких-либо признаков периодического паралича или гипока-лиемии, типичных для АТС, не выявлено.

Секвенирование КЮ2

Секвенирование последовательности гена КСИ32, расположенного на хромосоме 17д24.3, выявило новую мутацию, делецию 12 пар оснований c.271_282deLl2, приводящую к потере 4 аминокислот в первом трансмембранном домене белка КСИ32 (p.ALa91_Leu94deL). С учетом размеров изменений, которые данная мутация вносит в функционирование белка, она была расценена как патогенная, приводящая к развитию фенотипа АТС у пациентки.

Каскадный скрининг членов семьи

После выявления мутации, которая с высокой вероятностью является причиной развития АТС, членам семьи были предложены пресимптомати-

ческое генотипирование и каскадный скрининг для выявления носителей мутации, нуждающихся в клиническом наблюдении. Обследование включало ЭКГ в покое, эхокардиографию, холтеровское мониторирование, стандартное биохимическое исследование крови, включая концентрацию калия в сыворотке. Рост оценивали с помощью расчета стандартного отклонения (БО) от популяционной нормы [8]. Пресимптоматическое генотипирование включало тестирование выявленной у пробанда мутации без секвенирования всего гена КСИ32.

После завершения молекулярного исследования члены семьи, у которых патогенная мутация была выявлена, оставались под наблюдением, длительность которого на момент проведения данного анализа в среднем составила 36 мес (от 26 до 48 мес).

Результаты

Была собрана родословная, включающая 21 члена семьи из 5 поколений (рис. 3). Все пациенты прошли клиническое и генетическое обследование. Генотипирование не проведено у прабабушки пробанда (11:2), которая умерла от рака в возрасте 72 лет, но имела характерные для АТС черты и которой был ретроспективно поставлен клинический диагноз АТС.

9 из 21 обследованных членов семьи оказались носителями патогенной мутации (см. таблицу). В общей сложности 10 членов семьи (47,6%) были либо носителями мутации, либо имели только клинический диагноз АТС. Клинические характеристики носителей мутации КСИ32 представлены в таблице.

Кардиологические проявления

3 из обследованных членов семьи перенесли клиническую смерть и были успешно реанимированы после фибрилляции желудочков, у 4 отмечались синкопальные состояния, в то время как у большинства (п=7) симптоматика ограничивалась эпизодическими приступами сердцебиений. Обращает на себя внимание тот факт, что жизне-угрожающие нарушения в основном наблюдались у потомка 11:2, в то время как у потомка 11:3 наблюдалась классическая форма АТС с частыми ЖЭС, выявляемыми при холтеровском мониторировании без дополнительных симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Среди обследованных членов семьи, которым был поставлен диагноз АТС, у всех 4 женщин были отмечены синкопальные состояния или успешная реанимация после фибрилляции желудочков, в то время как у 5 из 6 мужчин не отмечались сердечные проявления заболевания (р=0,047).

я >

ш я

>

1а О"

X

>

Ш X S ■а

-о

11:2 11:3 111:1 111:8 111:13 IV:7 IV:9 IV:10 IV:14 V: 2

Возраст на момент обследования 75 70 45 51 44 33 26 21 14 10

Возраст при первых симптомах 7 7 28-10 7 44 16 20 17 14 No

Пол Ж Ж M Ж M Ж M M Ж Male

Кардиальные симптомы: Синкопы и пресинко-пальные состояния Пресинко-пальные состояния ВСС, ЖЭС/ ЖТ ВСС, Синкопы, ЖЭС/ЖТ Иные симптомы ВСС, Синкопы, ЖЭС/ЖТ ЖЭС/ЖТ ЖЭС/ЖТ - -

Аритмия и ЭКГ:

ОТс, мс 440 420 400 450 400 470 410 430 430 415

Тип ЖТ ДЖТ ДЖТ ДЖТ ДЖТ, Полиморфная ЖТ - ДЖТ, Полиморфная ЖТ - ДЖТ, Полиморфная ЖТ - -

ЖЭС/24 ч 500 15 500 16 000 63 000 1700 28 000 2600 42000 1800 No

% ЖЭС/24 ч <1 13 16 30-40 2 25 1,5 36 (ICD) 1,7 <1

Связь с физической нагрузкой - + + + + + - + + -

ИКД: 1-я профилактика ВСС + +

2-я профилактика ВСС + +

Наличие адекватных разрядов ИКД в периоде наблюдения + + +

Экстракардиальные проявления:

Низкий рост -1 SD -1,5SD -1 SD -2,5 SD -1 SD -1,5 SD -1,5 SD -2,5 -1,75 -2 SD

Скелетные проявления Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes

Дисморфичные черты лица Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes

Аномалии со стороны зубов Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes

Расщепление нёба No Yes No No Yes No No No Yes No

Периодический паралич No No Yes No No No No No No No

Почечная дисплазия No No Yes No No No No No No No

Уровень калия в крови Норма Норма Норма Норма Норма Норма Норма Норма Норма Норма

Генотип He тестирована KCNJ2 KCNJ2 KCNJ2 KCNJ2 KCNJ2 KCNJ2 KCNJ2 KCNJ2 KCNJ2

-е- «

з >

>

-о 3=1 S

о з

S

о >

Примечание. ВСС - внезапная сердечная смерть; ДЖТ - двунаправленная желудочковая тахикардия; ИКД - имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор; БО - стандартное отклонение от популяционной нормы; ЖЭС - желудочковые экстрасистолы; ЖТ - желудочковая тахикардия.

01 Г1

ы !:2

И М:2

>гО ¿ЬгП ]

1а

IV

Ш:1 Ш:2

Ш:3 Ш:4

Ш:5 Ш:6

Ш:7

Ш:8

Ш:9 Ш:10

»V: 1 IIV:2 IIV:4 IIV:5 IIV:7

О-гП

Ш:11 Ш:12

И:13

IIV:8 IIV:9 ИМ10 »V:!! IIV:12 ИМ 13 IIV:14

Ж

V:1 V:2 V:3

Рис. 3. Родословная семьи с синдромом Андерсена-Тавила

Стрелкой обозначен пробанд, с которой начался каскадный скрининг. Перечеркнутые символы обозначают пациентов, умерших на момент проведения анализа.

Носитель мутации КСШ2

Пациентка с клиническими проявлениями АТС (не генотипирована)

В общей сложности женщины с клиническим диагнозом АТС или носительницы патогенной мутации перенесли 13 неосложненных беременностей. У одной из них (111:8) во время беременности был отмечен разовый обморок, а у другой (1У:7) потеря сознания (предположительно аритмического ге-неза) произошла в послеродовом периоде.

Только у 2 пациентов (111:8 и №7) было отмечено преходящее удлинение ОТс интервала, которое, однако, не превышало 470 мс в отсутствие терапии р-блокаторами. У 7 пациентов отмечалась волна и (рис. 4), ранее описанная у пациентов с АТС [5].

Нарушения сердечного ритма, наблюдавшиеся среди пациентов с АТС в этой семье, представлены в таблице и на рис. 4. ДЖТ была зафиксирована у 6 пациентов, в то время как у 5 отмечались частые ЖЭС, превышающие 10% от общего количества зарегистрированных комплексов при холтеровском мониторировании. Частые ЖЭС и ДЖТ провоцировались во время велоэргометрии у 7 пациентов.

У 3 женщин (11:2, 11:3 и 111:8) отмечались жалобы на неритмичные сердцебиения и частые ЖЭС, задокументированные еще в детстве, в то время как у мужчин, как правило, первые указания на нарушения ритма отмечались в более старшем возрасте (см. таблицу).

Экстракардиальные проявления

У всех носителей мутации в КСИ32 отмечались дизморфические черты, характерные для АТС. Все пациенты были небольшого роста: 149-161 см у женщин (от -2,5 до -1 БО от популяционной

нормы) и 121-171 см у мужчин (от -2,5 до -1 БО от популяционной нормы). У носителей мутаций отмечались относительно небольшой размер нижней челюсти и зубные проявления в виде гипоплазии эмали и повышенной предрасположенности к кариесу. Недостающие или эктопично расположенные зубы отмечались у 7 из 10 пациентов. Расщепление нёба отмечалось у 3 из 10. Синдактилия пальцев стоп наблюдалась у 3, а синдактилия кистей рук была отмечена у всех носителей мутации. Мышечная слабость отмечена только у 2 членов семьи (111:1, №7), причем только у одного из них (111:1) отмечались симптомы периодического паралича, которые провоцировались употреблением высокоуглеводной пищи, воздействием холода или стресса.

У 1 пациента мужского пола была выявлена односторонняя почечная гипоплазия (111:1). У 4 членов семьи отмечалась задержка развития речи, а 3 потребовалось обучение по специальной программе.

Лечение

2 пациенткам, пережившим фибрилляцию желудочков, была предложена имплантация ИКД для вторичной профилактики внезапной сердечной смерти (ВСС). ИКД в целях первичной профилактики ВСС были также предложены 3 членам семьи, у которых отмечалось более 10% ЖЭС на холтеровском мониторировании (2 из 3, за исключением женщины пожилого возраста - 11:3 - согласились на операцию). У 3 из 4 пациентов, получивших ИКД, в течение периода наблюдения были заре-

III

V

гистрированы срабатывания дефибриллятора по поводу повторных эпизодов фибрилляции желудочков или ЖТ с высокой частотой сердечных сокращений.

Лекарственные препараты, применявшиеся для профилактики желудочковых нарушений ритма, включали р-блокаторы (преимущественно метопролол), мексилетин, верапамил, фенитоин и соталол. Ни один из этих препаратов, однако, не показал себя достаточно эффективным в отношении профилактики нарушений ритма. Интересной особенностью желудочковых аритмий у обследованных пациентов в АТС было то, что большая часть желудочковых нарушений ритма сердца (НРС), включая частые полиморфные ЖЭС и пробежки ЖТ длительностью до 30 с, практически никогда не сопровождались субъективными ощущениями со стороны пациентов. р-Блокаторы хорошо переносились всеми пациентами. Несмотря на недостаточный профилактический эффект, большая часть пациентов продолжала принимать эти препараты на постоянной основе. Амиодарон не был назначен ни одному пациенту.

Рекомендации в отношении модификации факторов риска ВСС в этой семье в первую очередь касались уменьшения риска возникновения стрессовых ситуаций, включая чрезмерные физические нагрузки и участие в спортивных соревнованиях. Учитывая чувствительность пациентов с АТС к нарушениям электролитного баланса, особый упор делался на профилактику гипокалемии, связанную с диареей, рвотой или попытками чрезмерного и быстрого снижения веса. Ни у одного пациента в течение периода наблюдения не отмечалось снижения уровня калия в сыворотке крови. Всем па-

циентам было рекомендовано избегать препаратов, которые могут приводить к удлинению интервала й-Т в соответствии со списком, поддерживающимся сайтом www.qtdrugs.org, и препаратов, способных вызывать гипокалемию.

Информация об АТС была сообщена персоналу детских дошкольных учреждений и школ, которые посещали дети с АТС из этой семьи, для того чтобы при необходимости адаптировать учебный процесс, приспособив его к индивидуальному уровню когнитивного развития детей. Детские стоматологи также были информированы о необходимости принятия дополнительных мер по профилактике кариеса, к которому предрасположены пациенты с АТС. Как и всем пациентам с синдромом удлиненного интервала й-Т, пациентам с АТС не рекомендовалось плавать без присмотра, о чем и были проинформированы пациенты или, если речь шла о детях, их родители.

Клиническое наблюдение

Пробанд (111:8), страдавшая наиболее тяжелыми желудочковыми нарушениями ритма, наблюдалась в нашем учреждении в течение 17 лет после постановки диагноза АТС. За период наблюдения после имплантации ИКД пациентка перенесла шоковую терапию дважды - спустя 1,5 и 5 лет после имплантации ИКД. В обоих случаях аритмия провоцировалась физической нагрузкой и распознавалась ИКД как желудочковая тахикардия с длительностью сердечного цикла <200 мс, соответствующего частоте сердечных сокращений >300 ударов в минуту. В обоих случаях пациентка теряла сознание до получения шока. Пациентка ни разу не получила неадекватной ИКД-терапии.

В течение периода наблюдения 1 пациент умер от не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями причин (11:2). Из оставшихся 8 больных 2 (111:1, 1У:7) переносили адекватные разряды ИКД по факту быстрой желудочковой тахикардии с частотой сердечных сокращений >200 ударов в минуту.

Обсуждение

В настоящей работе приведены особенности фенотипических проявлений АТС, вызванного ранее не описанной мутацией гена КСИ32 и сопровождающегося относительно злокачественными нарушениями сердечного ритма: фибрилляции желудочков, повторные синкопальные эпизоды и ДЖТ.

Из доступных нам публикаций, касающихся ведения пациентов с АТС, следует, что, несмотря на то что желудочковые нарушения ритма у этих пациентов наблюдаются довольно часто, они редко приводят к фибрилляции желудочков и внезапной смерти [1, 7, 9, 10]. Только в одном исследовании БапБопе и соавт. приводят цифры частоты возникновения фибрилляции желудочков на уровне 10% [2]. Имеются данные, что женщины с АТС могут иметь более тяжелые проявления заболевания по сравнению с мужчинами как в отношении желудочковых НРС, так и в отношении периодического паралича [6]. Эти данные полностью соответствуют наблюдавшейся нами картине в обследованной семье, где нарушения сердечного ритма у мужчин, если и встречались, были в значительно более старшем возрасте, чем у женщин.

В соответствии с классическим описанием фенотипов АТС среди обследованных нами членов семьи скелетные дизморфии наблюдались уже в раннем детском возрасте, однако нарушения ритма сердца не выявлялись до 7 лет. Интересно, что характер желудочковых НРС был практически идентичен у всех членов семьи, и включал частые ЖЭС и пробежки ДЖТ, которая, помимо АТС [1, 2, 5, 11], встречается только при интоксикации сердечными гликози-дами [5, 11] или у пациентов с катехоламин-зави-симой полиморфной желудочковой тахикардией

[5, 12]. Обнаружение ДЖТ, таким образом, может стать важным диагностическим признаком, позволяющим заподозрить АТС. По мере постановки диагноза у новых членов семьи анализ ЭКГ из электронного архива позволил ретроспективно выявить пробежки этой патогномоничной тахикардии у многих из них задолго до постановки правильного диагноза.

Интересно, что наиболее злокачественные проявления в виде повторных синкопальных состояний и шоковой терапии ИКД отмечались только среди представителей одной ветви семьи, в то время как у остальных наблюдался более традиционный и доброкачественный фенотип АТС. Вполне возможно, что формирование фенотипа АТС, помимо выявленной мутации КСИ32, зависит от дополнительных генетических факторов, что и объясняет наблюдавшийся феномен.

Желудочковые аритмии при АТС трудно поддаются лечению, и электрическая нестабильность миокарда отличается от других форм ШТБ [3, 5]. Одним из самых труднообъяснимых наблюдений характера желудочковых НРС в данной семье было то, что пробежки ЖТ в покое и при физической нагрузке были совершенно бессимптомными, их появление не зависело от назначения антиаритмических препаратов, которые практически не оказывали профилактического эффекта.

Вывод

Ранее не описанная мутация в гене KCN32, несмотря на отсутствие видимого эффекта на продолжительность интервала й-Т, приводит к развитию высокоаритмогенного фенотипа АТС, проявляющегося высокой частотой возникновения двунаправленной ЖТ, повторных синкопальных состояний и фибрилляций желудочков. Каскадный скрининг членов семьи с использованием пресимптомати-ческого генотипирования позволяет выявить бессимптомных носителей мутации, у которых есть повышенный риск жизнеугрожающих НРС и которым может быть показана профилактическая имплантация ИКД.

Литература

1. Tawil R. Shannon. 2007. Andersen-Tawil syndrome. Gene Reviews. www.genetests.org

2. Sansone V., Tawil R. Management and treatment of Andersen-Tawil Syndrome // Neurotherapeutics. - 2007. -Vol. 4. - P. 233-237.

3. Tristani-Firouzi M., Jensen J.L., Donaldson M.R. et al. Functional and clinical characterization of KCNJ2 mutations associated with LQT7 (Andersen syndrome) // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 110, N 3. - P. 381-388.

4. Andelfinger G., Tapper A.R., Welch R.C. et al. KCNJ2 mutation results in Andersen-Tawil Syndrome with sexspecific and skeletal muscle phenotypes // Am. J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 71. - P. 663-668.

5. Zhang D., Benson D.W., Tristani-Firouzi. et al. Electrocardiographic features in Andersen-Tawil syndrome patients with KCNJ2 mutations: Characteristic T-U-wave pattern predict the KCNJ2 genotype // Circulation. -2005. - Vol. 111. - P. 2720-2726.

6. Yoon G., Oberoi S., Tristani-Firouzi M. et al. Andersen-Tawil Syndrome: Prospective cohort analysis and expansion of the phenotype // Am. J. Med. Genet. - 2006. -Vol. 140A. - P. 312-321.

7. Chun T.U., Epstein M.R., Dick M. 2nd et al. Polymorphic ventricular tachycardia and KCNJ2 mutations // Heart Rhythm. - 2004. - Vol. 1. - P. 235-241.

8. Albertsson Wikland K., Luo Z.C., Karlberg J. // Acta Paediatr. - 2002. - Vol. 91. - P. 739-754.

9. Tsuboi M., Antzelevitch C. Cellular basis for electrocardiographic and arrhythmic manifestations

of Andersen-Tawil syndrome (LQT7) // Heart Rhythm. -2006. - Vol. 3. - P. 1346-1350.

10. Kimura H., Zhou J., Kawamura M. et al. Phenotype variability in patients carrying KCNJ2 mutations // Circulation: Cardiovasc. Genet. - 2012. - Vol. 5. - P. 344-353.

11. Kastor J. Digitalis intoxication in patients with atrial fibrillation // Circulation. - 1973. - Vol. 47. -P. 888-896.

12. Franc's J., Sankar V., Nair V.K. et al. Cathechol-aminergic polymorphic ventricular tachycardia // Heart Rhythm. - 2005. - Vol. 2. - P. 550-554.