CC BY
40Редкий случай транстиретинового амилоидоза с поражением сердца и распространенными системными проявлениями
С.А.Болдуеван1, М.В.Самохвалова1, А.Д.Хомуло1, В.В.Зайцев2, В.А.Маринин1, С.А.Винничук1 'ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Минздрава России. 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41;
2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А.Алмазова» Минздрава
России. 197341, Россия, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2
нsvetlanaboldueva@maN.ru
В статье представлено описание редкого клинического случая транстиретинового амилоидоза у молодого пациента, протекающего с нарушениями ритма сердца и бивентрикуляторной сердечной недостаточностью.
Ключевые слова: амилоидоз транстиретиновый, хроническая сердечная недостаточность, периферическая нейропатия. Для цитирования: Болдуева СА., Самохвалова М.В., Хомуло АД. и др. Редкий случай транстиретинового амилоидоза с поражением сердца и распространенными системными проявлениями. Са^юСоматика. 2017; 8 (4): 42-46.
A rare case of transthyretine amyloidosis with heart damage and widespread systemic manifestations
S.A.Boldueva^1, M.V.Samokhvalova1, A.D.Khomulo1, V.V.Zaitsev2, V.A.Marinin1, S.A.Vinnichuk1 'I.I.Mechnikov North-West State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41;
2V.A.Almazov National Medical Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation.
197341, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akkuratova, d. 2
Hsvetlanaboldueva@mail.ru
The article describes the rare clinical case of transthyretine amyloidosis in young patient, manifested by heart rhythm disturbances and biventricular heart failure.
Key words: amyloidosis transthyretinic, chronic heart failure, peripheral neuropathy.
For citation: Boldueva SA., Samokhvalova M.V., Khomulo A.D. et al. A rare case of transthyretine amyloidosis with heart damage and widespread systemic manifestations. Cardiosomatics. 2017; 8 (4): 42-46.
Введение
Амилоидоз - это заболевание, при котором в органах и тканях происходит отложение амилоида - особого патологического белка фибриллярной структуры. В зависимости от вида белка, формирующего амилоид, выделяют несколько форм заболевания [1]. Сердце наиболее часто поражается при первичном ЛЬ-ами-лоидозе, в этом случае амилоид представлен легкими цепями иммуноглобулинов [2]. Вовлечение сердца в патологический процесс встречается также при транстиретиновом амилоидозе (ТТА), имеющем такие формы, как сенильный кардиальный амилоидоз, системный семейный амилоидоз и др. [3]. При ТТА субстратом для образования амилоида является белок транстиретин, который присутствует в человеческом организме в нормальных условиях и отвечает за транспорт транстиретина в ткани из печени, где он преимущественно образуется. При определенных условиях транстиретин способен к агрегации и образованию нитей амилоида, которые откладываются в органах и тканях, оказывая повреждающее и токсическое действие. Помимо сердца для ТТА характерна прогрессирующая периферическая нейропатия, реже - поражение других органов.
Существуют 2 основные формы ТТА: мутантная форма и «дикий» тип. В настоящее время описано более 60 мутаций транстиретина, которые определяют клиническую картину заболевания [3].
Амилоидная инфильтрация сердца при ТТА приводит к утолщению стенок миокарда, нарушению его расслабления и развитию рестриктивной кар-диомиопатии. Клинические проявления характеризуются бивентрикулярной хронической сердечной недостаточностью (ХСН), нарушениями ритма и проводимости [4].
Амилоидная периферическая нейропатия при ТТА является симметричной, восходящей (аксональный тип) и нередко сочетается с автономной нейропати-ей, которая протекает с явлениями ортостатической гипотензии и синкопальными состояниями [3].
Прогноз ТТА определяется вовлечением сердца, однако если при ЛЬ-амилоидозе медиана выживаемости от начала клинических проявлений ХСН составляет 5-6 мес [5], то при ТТА - 60-75 мес [6, 7]. Важно отметить, что у половины больных с ТТА наблюдается карпальный туннельный синдром, связанный с отложением амилоида в синовиальных оболочках суставов и сухожилиях кистей, причем эти проявления предшествуют развитию амилоидной кардиомиопа-тии за 8-10 лет [8].
Диагноз ТТА подтверждается с помощью гистологического (окраска биоптата конго красным, тио-флавином) и иммуногистохимического методов. Из неинвазивных методов используются эхокардиогра-фия, магнитно-резонансная томография, сцинтигра-фия миокарда [3].
В последние годы в лечении ТТА появились обнадеживающие результаты, связанные с применением новых фармакологических средств [9-12], а также -трансплантации печени и сердца [13-17]. Ранняя диагностика заболевания и своевременно начатое лечение могут стабилизировать патологический процесс.
Описание клинического случая
Приводим наблюдавшийся в нашей практике случай ТТА с множественными системными поражениями, включая сердце.
Пациент 46 лет поступил в клинику с жалобами на одышку при небольших физических нагрузках (ходьба на расстояние 20-50 м), приступы удушья в покое в горизонтальном положении тела, выраженную общую слабость, быструю утомляемость, периодически появляющиеся геморрагические высыпания вокруг глаз и на теле, особенно в области шеи, неинтенсивный кожный зуд. При опросе по системам и органам удалось выяснить, что по утрам беспокоит кашель с периодическим отхождением вязкой желто-зеленой мокроты в небольшом количестве; отмечает сухость и периодически появляющуюся горечь во рту, изжогу, вздутие живота, склонность к запорам.
Из анамнеза известно, что в течение года отмечалось появление немотивированной слабости, похудел на 10 кг. Полгода назад стал отмечать периодическое появление геморрагических высыпаний на коже лица, шеи, подмышечных впадинах, по поводу чего к врачам не обращался. За 2 мес до настоящей госпитализации появились одышка при физических нагрузках, отеки голеней и стоп. В связи с внезапно развившимся ночью приступом удушья был госпитализирован в больницу по месту жительства, где было выявлено трепетание предсердий (ТП). При обследовании данных за ишемическую болезнь сердца и гипертоническую болезнь не получено. Была выполнена эхо-кардиография (ЭхоКГ): аорта на уровне синусов 34 мм, в восходящем отделе 33 мм, межжелудочковая перегородка 16 мм, задняя стенка левого желудочка (ЛЖ) 13 мм, конечно-диастолический объем ЛЖ 36 мл, конечно-систолический объем ЛЖ 18 мл, ударный объем 18 мл, фракция выброса (Симпсон) 50%, объем левого предсердия (ЛП) 68 мл, объем правого предсердия (ПП) 63 мл, митральная недостаточность
2-й степени, трикуспидальная недостаточность
3-й степени. Состояние было расценено как бивент-рикулярная ХСН на фоне тахисистолической формы ТП, рекомендовано выполнение радиочастотной абляции (РЧА). После выписки у пациента сохранялись жалобы на одышку при умеренных физических нагрузках, отеки обеих голеней. Для выполнения РЧА пациент был госпитализирован в аритмологическое отделение ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова».
Из анамнеза жизни известно, что курил в течение многих лет, употреблял алкоголь в избыточном количестве, не женат, о заболеваниях ближайших родственников ничего не знает.
При поступлении в клинику по объективным данным состояние пациента расценено как средней степени тяжести. Пациент астенического телосложения, имеет место дефицит массы тела. Кожные покровы с диффузной гиперпигментацией, нормальной влажности, акроцианоз, наблюдаются геморрагические высыпания в области шеи и плечевого пояса, определяются набухшие шейные вены. Пульс 100 ударов в 1 мин, аритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения. Артериальное давление на обеих
Рис. 2. ЭхоКГ пациента. На представленной эхокардиограмме наблюдаются увеличение обоих предсердий, утолщение миокарда ЛЖ, уменьшенные размеры ЛЖ.
руках 90/60 мм рт. ст. Тоны сердца приглушены, систолический шум над мечевидным отростком. В легких - дыхание жесткое, хрипы не выслушиваются. Язык увеличен в объеме, с отпечатками зубов, имеется грязно-желтый налет. Живот увеличен в объеме за счет асцита, при пальпации мягкий, безболезненный. Печень на 3 см выступает из-под края реберной дуги, плотная, край острый. Пальпируется нижний полюс селезенки, край плотный, безболезненный. Поколачивание по поясничной области безболезненное, почки не пальпируются.
На электрокардиограмме (ЭКГ), снятой в момент госпитализации: ТП с частотой желудочковых ответов 78 в 1 мин, сниженный вольтаж комплексов QRS во всех отведениях. В анализах крови - гемоглобин (115 г/л), лейкоцитоз (14,6х109/л), тромбоциты (2б4х109/л); гипопротеинемия (54 г/л), повышение печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза 211 Е/л, аспартатаминотрансфераза 149 Е/л), билирубина (20 мкмоль/л), щелочной фосфатазы (312 Е/л), у-глутамилтранспептидазы (227 Е/л), протромбино-вого индекса (44%), креатинина (120 мкмоль/л), мочевины (13 ммоль/л); скорость клубочковой фильтрации (60 мл/мин). В общем анализе мочи: лейкоцитурия (20/мкл), гематурия (56/мкл), проте-инурия (1,34 г/л). Суточная потеря белка 3,5 г/сут.
На следующий день после госпитализации выполнена РЧА кавотрикуспидального истмуса, ритм восстановить не удалось. Синусовый ритм восстановлен с помощью электроимпульсной терапии (рис. 1).
На 2-е сутки после оперативного лечения пациент отметил резкое ухудшение самочувствия, выражающееся в нарастании одышки, отеков на фоне выраженной гипотензии, в связи с чем был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии.
Рис. 3. Эндомиокардиальный биоптат, окраска конго красным.
Рис. 4. Макропрепарат сердца, ЛЖ в разрезе. Отмечаются значительное утолщение стенок ЛЖ, маленькие размеры полости ЛЖ.
ь... V
На рентгенограмме грудной полости, сидя справа, нечеткий контур диафрагмы, затемнен синус - возможно наличие жидкости в плевральной полости, слева в нижних отделах понижена воздушность, но отчетливо инфильтративных изменений не выявлено, синус свободен. В остальных отделах легочные поля воздушны. Тень сердца не смещена, сглажена левая дуга за счет выбухания легочной артерии, расширены левые отделы.
По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости и почек - эхографические признаки диффузных изменений печени (структура неоднородная, мелкозернистая, эхогенность повышена умеренно, размеры 150x60 см), поджелудочной железы (структура неоднородная, мелкозернистая, эхо-генность чуть выше печени), утолщение стенки и деформация желчного пузыря, значительное количество жидкости в брюшной полости вокруг печени, селезенки, в боковых каналах, малом тазе; эхографи-ческие признаки диффузных изменений почек. Размеры селезенки 106x45 см.
При фиброгастродуоденоскопии выявлены недостаточность кардии, язвенная болезнь желудка - язва задней стенки желудка; рубцово-язвенный стеноз пи-лоробульбарного отдела; эрозивно-геморрагиче-ский гастродуоденит, обострение.
По данным ЭхоКГ (рис. 2): ЛЖ уменьшен в размерах (конечно-диастолический размер 37 мм, конечно-систолический размер 28 мм, конечно-диастолический объем 50 мл, конечно-систолический объем 25 мл), концентрическая гипертрофия ЛЖ (межжелудочковая перегородка 15 мм, задняя стенка ЛЖ 16 мм), диффузная гипокинезия миокарда, фракция выброса 50%, увеличение ЛП (46 мм, индекс ЛП 27), митральная регургитация 1-2-й степени, ПП расширено (51x64 мм), стенки ПЖ утолщены (размер 25 мм), трикуспидальная недостаточность 3-й степени, давление в легочной артерии не повышено, рестриктив-ный тип диастоличсекой дисфункции, расхождение листков перикарда за ПП 5 мм.
На фоне диуретической терапии и инотропной поддержки отмечались некоторая положительная динамика, уменьшение отеков и одышки. Для дальнейшего обследования и лечения пациент был переведен в кардиологическое отделение.
Учитывая системность клинических проявлений -тяжелая бивентрикулярная ХСН, ТП, устойчивое к РЧА, признаки поражения печени (печеночно-кле-точная недостаточность с признаками цитолиза) и почек (нефротический синдром, гематурия), кожи (сыпь геморрагического характера), макроглоссия, а также данные ЭКГ (существенное снижение вольтажа, рубцово-подобные изменения) и главным образом - результаты ЭхоКГ (утолщение стенок ЛЖ и ПЖ с уменьшением полости ЛЖ, увеличение размеров предсердий, рестриктивный тип наполнения желудочков) - был заподозрен первичный системный амилоидоз с поражением сердца. В связи с этим больному была выполнена биопсия миокарда, результаты которой оценивались в НИИ патоморфо-логии ФГБУ «НМИЦ им. В.А.Алмазова» профессором Л.Б.Митрофановой. Использовались окраски гематоксилин-эозином, конго красным, ШИК-реакция, окраска по Ван Гизону. Результаты гистологического исследования (рис. 3): неравномерная гипертрофия мышечных волокон, умеренная дистрофия-дегенерация кардиомиоцитов без явных некрозов, отложения белковых депозитов под эндокардом, пе-риваскулярно, перимускулярно во всех биоптатах. Белок имеет кирпично-красное окрашивание при окраске конго красным и яблочно-зеленое свечение при поляризационной микроскопии. По данным гистохимического исследования Хк-легких целей не выявлено, установлен диагноз транстерити-нового амилоидоза. Генотипирование не выполнялось.
На фоне проводимой терапии у больного сохранялись отечный синдром в виде периферических отеков, гидроторакса и асцита, явления почечной и печеночной недостаточности, нарастала потеря массы тела. В связи с выраженной ортостатической ги-потензией и пресинкопальными состояниями консультирован неврологом, установлен диагноз периферической полинейропатии, автономной нейропа-тии вследствие основного заболевания. Проводились массивная мочегонная терапия на фоне инотропной поддержки, инфузии альбумина, парентеральное питание; были добавлены глюкокортикоиды, на фоне которых наблюдалось кратковременное улучшение: стабилизация артериального давления на уровне 90-100/70 мм рт. ст., увеличение диуреза, уменьшение отечного синдрома и одышки. Обсуждался вопрос об ультрафильтрации, однако, учитывая нефро-тический синдром, от проведения ультрафильтрации отказались.
В связи с тяжестью состояния больного вопрос о химиотерапии и трансплантации органов не стоял. В последующем рецидивировали пароксизмы ТП, на фоне которых наросли явления ХСН, почечной и печеночной недостаточности и через 7 нед после поступления на фоне полиорганной недостаточности развилась асистолия и констатирована биологическая смерть.
Клинический диагноз. Основной: системный (транстиретиновый) амилоидоз с поражением сердца, почек, печени, селезенки, языка, надпочечников (последнее предполагалось в связи с гиперпигментацией кожи и выраженной гипотензией), периферической и автономной нервной системы. Осложнение: ХСН IV функционального класса, III стадии. Пер-систирующая форма ТП, РЧА, повторная электроимпульсная терапия. Сопутствующий: язвенная болезнь желудка, обострение. Язва желудка. Эрозивный га-стродуоденит. Рубцово-язвенный стеноз пилоро-бульбарного отдела. Хроническая обструктивная болезнь легких. Хронический бронхит, вне обострения, ремиссия. Хронический панкреатит, вне обострения.
По результатам патологоанатомического исследования выявлялись массивные отложения амилоида в сердце (рис. 4), печени (рис. 5), почках (рис. 6), селезенке, языке, тонком и толстом кишечнике и был установлен следующий диагноз:
• Основной - ТТА (гистологическое исследование) с поражением сердца, почек, печени, селезенки, языка, тонкой и толстой кишки.
• Осложнение - истощение: толщина подкожной жировой клетчатки на передней брюшной стенке 1 см, атрофия скелетных мышц. Отеки мягких тканей нижних конечностей. Гидроторакс: справа и слева по 100 мл. Асцит 2500 мл. Резко выраженная паренхиматозная дистрофия внутренних органов. Отек легких. Отек головного мозга.
• Сопутствующий - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки - хроническая рубцующаяся язва луковицы двенадцатиперстной кишки. Хронический панкреатит: солитарные кисты (1,5 и 2 см в диаметре), фиброз и атрофия ткани поджелудочной железы. Атеросклероз аорты, коронарных, церебральных, почечных артерий.
Заключение
Таким образом, у больного наблюдались выраженные системные проявления амилоидоза с поражением сердца, и на момент поступления в кардиологическое отделение ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова» диагноз не вызывал больших трудностей. На наш взгляд, и во время первой госпитализации по поводу ТП докторам следовало обратить внимание на данные ЭхоКГ, при которой у пациента при отсутствии в анамнезе гипертонической болезни выявлялись признаки значительного утолщения стенок ЛЖ (а как оказалось при обследовании через 2 нед - и утолщение стенок ПЖ), уменьшение полости ЛЖ, увеличение обоих предсердий, рестриктивный тип наполнения желудочков и при этом на ЭКГ не было признаков гипертрофии ЛЖ, но отмечался низкий вольтаж зубцов.
Судя по имеющимся системным проявлениям, которые выявлялись через 2 нед после первой госпитализации, последние, очевидно, имели место и ранее, но были объяснены ХСН. Хотя такие жалобы, как геморрагическая сыпь, макроглоссия, спленомегалия, нефротический синдром, требовали другой интерпретации. Наджелудочковые нарушения ритма нередко встречаются при амилоидном поражении
Рис. 5. Макропрепарат печени. Печень увеличена в объеме, бледно окрашена, плотной консистенции.
Рис. 6. Макропрепарат почки. Почки значительно увеличены в размерах, дряблые, корковый слой широкий, набухший, тусклый, хорошо отграничен от темно-красного мозгового слоя.
!Ш4|ЩЩ10
сердца, что объясняется изменением размеров и структуры предсердий, и усугубляют течение ХСН, которая развивается вследствие вторичной рестрик-тивной кардиомиопатии. Явления периферической нейропатии, характерные для ТТА, у данного больного были выражены умеренно, а вот системная и орто-статическая гипотензия, развивающиеся вследствие автономной нейропатии, были представлены. Выраженная гипотензия препятствовала использованию всего спектра медикаментозной терапии ХСН и ухудшила прогноз болезни.
Вместе с тем ранняя диагностика системного ами-лоидоза дает пациентам шанс получить современные методы лечения заболевания и продлить жизнь.
Литература/References
1. Шилов ЕМ. Нефрология. 2-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Ме-диа, 2010; с. 352-70./ShilovEM.Nefrologiia. 2-e izd, ispr.Idop. M.: GEOTAR-Media,2010; s. 352-70. [inRussian]
2. Лутай МИ. и др. Амилоидоз сердца: трудный диагноз. Здоровая Украина. 2012; с. 34-7-/ LutaiMI. i dr. Amiloidozserdt-sa: trudnyi diagnoz. Zdorovaia Ukraina. 2012; s. 34-7- [in Russian]
3. Diagnosis, Prognosis, and Therapy of Transthyretin Amyloidosis. J Am Coll Cardiol2015; 66 (21): 2451-66.
4. Болдуева С А, Самохвалова МБ., Богданова ЕВ, Соловьева Т.С. Первичный системный амилоидоз с поражением сердца и коронарных артерий. Кардиология. 2010; 6: 92-4./Boldu-eva SA, Samokhvalova M.V., Bogdanova E.V., Solov'eva T.C. Per-vichnyi sistemnyi amiloidoz s porazheniemserdtsa i koronar-nykh arterii. Kardiologiia. 2010; 6:92-4. [in Russian]
5. Connors LH, Prokaeva T, LimA et al. Cardiac amyloidosis in African Americans: comparison of clinical and laboratory features
9.
10.
of transthyretin V122I amyloidosis and immunoglobulin light chain amyloidosis. Am Heart J2009; 158:607-14. Ng B, Connors LH, Davidoff R et al. Senile systemic amyloidosis presenting with heart failure: a comparison with light chain-associated amyloidosis. Arch Intern Med2005;165:1425-9. Ruberg FL, Maurer MS, Judge DP et al. Prospective evaluation of the morbidity and mortality of wild-type and V122I mutant transthyretin amyloid cardiomyopathy: the Transthyretin Amyloidosis Cardiac Study (TRACS). Am Heart J 2012; 164: 222-8.e1.
Sekijima Y, Uchiyama S, Tojo K et al. High prevalence of wild-type transthyretin deposition in patients with idiopathic carpal tunnel syndrome: a common cause of carpal tunnel syndrome in the elderly. Hum Pathol2011;42:1785-91. Ackermann EJ, Guo S, Booten S et al. Clinical development of an antisense therapy for the treatment of transthyretin-associated polyneuropathy.Amyloid2012; 19 (Suppl. 1): 43-4-Maurer MS, Grogan DR, Judge DP et al. Tafamidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy: effects on transthyretin stabilization and clinical outcomes. Circ Heart Fail 2015; 8:519-26.
11. Obici L, Cortese A, Lozza A et al. Doxycyclineplus tauroursodeo-xycholic acid for transthyretin amyloidosis: a phase II study. Amyloid2012; 19 (Suppl. 1): 34-6.
12. Wu SY, Lopez-Berestein G, Calin GA et al. RNAi therapies: drugging the undruggable. Sci TranslMed2014; 6:240ps7.
13. Benson MD. Liver transplantation and transthyretin amyloidosis. Muscle Nerve 2013; 47:157-62.
14. Carvalho A, Rocha A, Lobato L. Liver transplantation in transthyretin amyloidosis: issues and challenges. Liver Transpl2015; 21:282-92.
15. Ericzon BG, Wilczek HE, Larsson M et al. Liver Transplantation for hereditary transthyretin amyloidosis: after 20 years still the best therapeutic alternative? Transplantation 2015;99:1847-54-
16. Maia LF, Magalhes R, Freitas J et al. CNS involvement in V30M transthyretin amyloidosis: clinical, neuropathological and biochemical findings. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86: 159-67.
17- Oshima T, Kawahara S, Ueda M et al. Changes in pathological and biochemicalfindings of systemic tissue sites in familial amyloid polyneuropathy more than 10 years after liver transplanta-tion.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 740-6.
Сведения об авторах
Болдуева Светлана Афанасьевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. факультетской терапии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова». E-mail: svetlanaboldu-eva@mail.ru
Самохвалова Марина Витальевна - канд. мед. наук, зав. кардиологическим отд-нием клиник ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова» Хомуло Арина Дмитриевна - врач-кардиолог кардиологического отд-ния клиник ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова» Зайцев Вадим Витальевич - врач-кардиолог главного клинического комплекса ФГБУ «НМИЦ им. В.А.Алмазова» Маринин Валерий Алексеевич - зав. аритмологическим отд-нием клиник ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова»
Винничук Сергей Анатольевич - зав. патологоанатомическим отд-нием клиники, канд. мед. наук, доц. каф. патологической анатомии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова»
5.
7
8.
