CC BY
0
РЕДКИЙ СЛУЧАЙ СОЧЕТАНИЯ ТРИХОРИНОФАЛАНГЕАЛЬНОГО СИНДРОМА И СИНДРОМА МАЙЕРА-РОКИТАНСКОГО-КЮСТЕРА-ХАУЗЕРА
З. К. Батырова А. С. Большакова, З. Х. Кумыкова, Д. А. Кругляк, Е. В. Уварова, В. Д. Чупрынин, Ф. Ш. Мамедова, И. О. Саделов, Д. Ю. Трофимов
Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В. И. Кулакова Минздрава России, Москва, Россия
Выделяют два варианта синдрома Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера (МРКХ): тип I, при котором наблюдается изолированная аплазия матки и влагалища, и тип II, при котором имеют место сопутствующие экстрагенитальные пороки развития, в рамках некоторых синдромальных состояний. Синдром Лангера-Гидеона или трихоринофалангеальный синдром (TRPS) — редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся лицевым дисморфизмом и аномалиями кожи, ногтей и волос. Выделяют два типа трихоринофалангеального синдрома: TRPSI, обусловленный патогенным вариантом гена TRPSI, и TRPSII, обусловленный делецией с вовлечением генов TRPS1, RAD21 и EXT. Как правило, пороки развития половых органов встречаются при типе II. Представлено клиническое наблюдение TRPSII в сочетании с МРКХ. Отсроченная диагностика порока развития половых органов привела к длительному болевому синдрому у пациентки с крайне отягощенным анамнезом и проведению неоднократных хирургических вмешательств. Своевременное обнаружение сочетания аномалий половых органов у девочек с TRPS позволяет не только установить диагноз, но и оказать квалифицированную помощь с участием гинеколога детей и подростков, с целью минимизации возможных осложнений.
Ключевые слова: трихоринофалангеальный синдром, аномалия мочеполовых органов, МРКХ-синдром
Благодарности: Sonia R. Grover из Murdoch Children's Research Institute, Royal Children's Hospital за помощь в формулировке концепции рукописи, А. В. Асатурову, заведующему 1-м патологоанатомическим отделением ФГБУ НМИЦАГП им. В. И. Кулакова, за помощь в редактировании рукописи.
Вклад авторов: З. К. Батырова, А. С. Большакова — концепция; З. К. Батырова, Д. А. Кругляк, Е. В. Уварова, В. Д. Чупрынин, Ф. Ш. Мамедова — сбор и обработка материала; З. К. Батырова, А. С. Большакова, З. Х. Кумыкова — написание текста; З. Х. Кумыкова, И. О. Саделов, Д. Ю. Трофимов — редактирование.
[><1 Для корреспонденции: Залина Кимовна Батырова
ул. Толбухина, д. 3/2, к. 59, г. Москва, 121596, Россия; linadoctor@mail.ru
Статья получена: 17.06.2023 Статья принята к печати: 26.06.2023 Опубликована онлайн: 27.06.2023 DOI: 10.24075/vrgmu.2023.022
A RARE CASE OF COMBINATION TRICHORINOPHALANGEAL SYNDROME AND MAYER-ROKITANSKY-KÜSTER-HAUSER SYNDROME
Batyrova ZK Bolshakova AS, Kumykova ZKh, Kruglyak DA, Uvarova EV, Chuprynin VD, Mamedova FSh, Sadelov IO, Trofimov DY
Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow, Russia
Two forms of Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH) syndrome are recognized: isolated uterovaginal agenesis and associated with extragenital malformations, including several well-recognized syndromes. Trichorhinophalangeal syndrome (TRPS) is a rare autosomal dominant condition characterized by facial dysmorphism, ectodermal and skeletal features. TRPS comprises TRPSI (caused by a heterozygous pathogenic variant in TRPS1), TRPSII (caused by contiguous gene deletion of TRPS1, RAD21, and EXT1). Genital anomalies occur particularly in TRPSII. We present a case of rare combination TRPSII with MRKH syndrome. Delayed diagnosis resulted to prolonged pain syndrome and repeated surgery. Recognition of genital anomalies in TRPS allows timely referral diagnosis and appropriate care by paediatrician and adolescent gynaecologists.
Keywords: trichorhinophalangeal syndrome, urogenital anomaly, MRKH syndrome
Acknowledgments: SR Grover from Murdoch Children's Research Institute, Royal Children's Hospital for advices in formulating the concept of the manuscript, AV Asaturova head of the 1st pathoanatomical department of the Kulakov Federal State Budgetary Institution NMICAGP for help in editing the manuscript.
Author contribution: Batyrova ZK, Bolshakova AS — concept; Batyrova ZK, Kruglyak DA, Uvarova EV Chuprynin VD, Mamedova FSh — collection and processing of material; Batyrova ZK, Bolshakova AS, Kumykova ZKh — text writing; Kumykova ZKh, Sadelov IO, Trofimov DYu — editing. All authors approved the final manuscript. All authors were involved in the clinical management of the patient and contributed to the final diagnosis.
1X1 Correspondence should be addressed: Zalina K. Batyrova Tolbuhina, 3/2, k. 59, Moscow, 121596,Russia; linadoctor@mail.ru
Received: 17.06.2023 Accepted: 26.06.2023 Published online: 27.06.2023
DOI: 10.24075/brsmu.2023.022
Синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера (МЯКИ) (ОМ1М 277000) встречается у 1 : 5000 живорожденных и характеризуется врожденным отсутствием или гипоплазией матки и верхних двух третей влагалища у женщин с кариотипом 46, XX [1-3]. Синдром может быть изолированным (тип 1) или сочетаться с различными аномалиями (тип 2), при этом относительно часто возникает ассоциация аномалий половой, мочевой и костных систем (МШСЗ) [2].
Были описаны отдельные случаи МРКХ с транспозицией внутренних органов, аномалией Денди-Уокера, синдромом Меккеля-Грубера, синдромом Барде-Бидля, синдромом Корнелии де Ланге, синдромом Холт-Орама или
синдромом Маккьюсика-Кауфмана [1, 2]. Генетические причины МРКХ в большинстве случаев не известны.
Трихоринофалангеальный синдром типа II (ТИРБ II) был впервые описан А. Гидеоном в 1966 г., более подробную характеристику в 1969 г. дал Л. О. Лангер [3, 4]. Частота встречаемости среди населения составляет менее 1 : 1 000 000 случаев. В основном характерны тяжелые черепно-лицевые и скелетные аномалии. Пациенты с ТЯРБ обычно имеют специфическое строение черепа с редкими и медленно растущими волосами, выступающими ушными раковинами, редкими бровями, выпуклым грушевидным носом, тонкими губами, удлиненным подбородком и костными аномалиями, включая брахидактилию легкой
С1_11\11СА1_ САБЕ I ОУЫЕСО1_ООУ
или тяжелой степени, дисплазию тазобедренных суставов и невысокий рост [3-8]. Кроме того, у девочек могут быть аномалии развития половых органов [3, 4, 8].
ТЯРБ!!, или синдром Лангера-Гидеона (ОМ1М 150230), обусловлен делецией региона 8q23.3-8q24.11 длинного плеча хромосомы 8, с вовлечением генов ТРРБ1-ЕХТ1 [2-7], чаще всего диагностируют при помощи хромосомного микроматричного анализа. Ключевыми генами для развития синдрома являются ТРРБ1, ЯД021, ЕХТ1. Мутации в них ассоциируются с аутосомно-доминантными трихоринофалангеальным синдромом типа 1 (ОМ!М: 190350), синдромом Корнелии де Ланге типа 4 (ОМ!М: 614701) и синдромом множественных экзостозов ! типа (ОМ!М: 133700) соответственно. Сочетание характерного для этих синдромов фенотипа и объясняет клиническую картину синдрома Лангера-Гидеона.
Хромосомный микроматричный анализ (ХМА) разработан с целью выявления микроскопических и субмикроскопических вариаций числа копий генов (СЫУ) в геноме [9, 10]. В современных методических рекомендациях и публикациях ХМД рекомендуется в том числе для проведения у детей с расстройствами аутистического спектра, задержкой развития, интеллектуальными нарушениями и/или множественными врожденными аномалиями развития [11-15]. СЫУ обусловливают до 20% пороков развития половых органов [16]. Интересно, что Ник-Зайнал сообщила о 14% распространенности СЫУэ в когорте пациенток с изолированной и синдромальной аплазией мюллеровых протоков [15].
На сегодняшний момент имеются только единичные публикации о связи ТРРБ и пороков половых органов, что затрудняет своевременную диагностику [8].
Описание клинического случая
14-летняя девочка с заподозренным ТРРБ!! обратилась в Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им В. И. Кулакова по поводу первичной аменореи и прогрессирующей циклической боли внизу живота.
Родители девочки не состояли в родстве, в семье есть еще один здоровый ребенок. Согласно анамнезу, собранному со слов родителей, девочка была рождена самопроизвольно от первой самостоятельной, неосложненной беременности, с весом при рождении
4
3600 г, длиной тела 52 см. В возрасте 2 дней жизни ребенок был переведен в отделение интенсивной терапии в связи с отсутствием сосательных и глотательных рефлексов. Впоследствии были отмечены задержка физического и умственного развития, диспластичное телосложение, специфические черты лица, укорочение кистей и стоп. В возрасте 3 лет был установлен ТРРБ!!, но медицинская документация с данными генетического обследования была утеряна. С четырехлетнего возраста у девочки стали появляться опухолевидные образования в проксимальных отделах обеих плечевых костей, дистальных отделах предплечья, бедренной кости и суставных концах обеих большеберцовых костей. В связи с множественными экзостозами, приводящими к выраженной деформации конечностей, девочка перенесла 27 хирургических вмешательств (рис. 1).
В декабре 2018 г. по причине появления острой боли в нижних отделах живота девочка была госпитализирована по месту жительства. В ходе диагностической лапароскопии обнаружена киста левого яичника, проведено удаление кисты и аппендэктомия. Указаний на аномальное строение внутренних половых органов не было. После выписки из стационара девочку продолжали беспокоить периодические боли в нижних отделах живота с ежемесячным нарастанием их интенсивности. В связи с отсутствием эффекта от проводимой консервативной терапии (нестероидные противовоспалительные препараты, гестагены) родители самостоятельно обратились за помощью в Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им В. И. Кулакова к специалистам отделения детской и подростковой гинекологии.
Состояние девочки при поступлении в стационар было удовлетворительным, рост составлял 144 см, вес 40 кг. Половое развитие по Таннеру соответствовало 3 стадии. Обращали на себя внимание диспластичное телосложение, множественные деформации верхних и нижних конечностей, длинный грушевидный нос, гиперплазия нижней челюсти, крупные выступающие ушные раковины и множественные хрящевые экзостозы (рис. 2).
При гинекологическом исследовании наружные половые органы были развиты правильно, за бахромчатой девственной плевой имелась слепо оканчивающаяся влагалищная ямка глубиной до 1,0 см. При
Рис. 1. Рентгенограмма костей верхней (А) и нижней (Б) конечностей с множественными экзостозами (показано стрелками) и металлическими конструкциями после операции
А
Рис. 2. Типичные дисморфические особенности пациентки: медленно растущие волосы, длинный грушевидный нос с выпуклым кончиком (А), укорочение кистей с увеличением межфаланговых суставов (Б) и стоп (В)
ректоабдоминальном исследовании матка определялась в виде вытянутого болезненного образования. Выполненные лабораторные исследования, включая гормональный статус пациентки, были в пределах нормативных значений.
После генетического консультирования проведено молекулярное кариотипирование на ДНК-микроматрицах. Выявлена патогенная микроделеция размером более 6,9 м.п.н. на длинном плече хромосомы 8: 8q23.3-8q24.12 (115,524,782-122,445,687 п.н.) с вовлечением генов TRPS1, EXT1, RAD21 и микродупликация на длинном плече хромосомы 18 (18q12.3) более 2,8 м.п.н. неясной клинической значимости. Молекулярно-генетическое исследование подтвердило TRPS II.
Исследование обоих родителей показало, что микроделеция у пациентки произошла de novo. Отец был носителем микродупликации 18q12.3, поэтому ее вклад в фенотип девочки маловероятен.
К сожалению, проведение МРТ органов малого таза оказалось невозможным по причине наличия множества металлических конструкций у пациентки. Ультразвуковое исследование органов малого таза в нашем Центре позволило выявить вытянутую структуру, соответствующую маточному рудименту, смещенную влево и вверх, размерами 38 х 27 х 29 мм с эндометрием толщиной
3 мм, яичники располагались высоко в полости малого таза, шейка матки и влагалище не дифференцировались (рис. 3).
Учитывая циклический болевой синдром в сочетании с результатами УЗИ, была заподозрена обструктивная аномалия половых органов. При выполнении лапароскопической ревизии органов брюшной полости обнаружены два маточных рудимента, расположенных на боковых стенках таза, соединенных соединительнотканной перетяжкой над мочевым пузырем. Левый рудимент был несколько увеличен в размерах с признаки функционирования, правый был представлен мышечным валиком, соединенным с круглой связкой и маточной трубой. Шейка матки и влагалище отсутствовали (рис. 4).
Несмотря на свои размеры, левый маточный рудимент представлял собой структуру, лишенную шейки матки. В подобном случае создание маточно-вагинального анастомоза нецелесообразно, учитывая высокий риск осложнений, а также отягощенный анамнез пациентки. По результатам мультидисциплинарного консилиума, включавшего членов этического комитета, с согласия родителей, было принято решение об удалении маточных рудиментов. Послеоперационный период протекал гладко, пациентка была выписана домой в удовлетворительном
ConsultDlagCenttr
11/07/2019 11:24:38
- ""-a - -J*.
— w.
■ •$> .т-.
ИШазаяЯПЕЯ-
Рис. 3. Трансабдоминальное ультразвуковое исследование: маточный рудимент (поперечное сканирование) (А); та же структура при продольном сканировании (Б)
Рис. 4. Лапароскопический вид внутренних половых органов: левый маточный рудимент с признаками функционирования (А); правый маточный рудимент в виде мышечного валика (Б)
состоянии. При последующих визитах (через 1 и 3 месяца после операции) родители указывали на отсутствие болевого синдрома у девочки.
Обсуждение клинического случая
Синдром Лангера-Гидеона включает в себя клинические признаки ТЯРБ^ вызванного гаплоидным дефицитом гена ТНРБ1 и множественными экзостозами вследствие делеции гена ЕХТ1 [16-18]. У некоторых пациентов отмечается пересечение с клиническими признаками синдрома Корнелии де Ланге, тип 4 (ОММ 614701) [19, 20]. В дополнение к клиническим особенностям ТЯРБП у нашего пробанда была выявлена аплазия матки и влагалища. Синдромальная аплазия матки и влагалища по литературным данным может быть связана с микроделецией региона 17д12 [21], микродупликацией региона ^21.1 и микроделецией региона Хд21.31 [22]. Также в литературе описано несколько случаев аплазии матки и влагалища у пациентов с делецией региона 16р11.2 [23]. Имеются единичные описания ассоциации ТЯРБ с пороками половых органов [24].
В предыдущих исследованиях сообщалось и о других аномалиях гениталий у пациенток с ТЯРБ II. К примеру, описано наблюдение женщины с атрезией влагалища, гематометрой и делецией региона 8q24.11-q24.12 [19]. Другое наблюдение описывало девочку с клоакальной
аномалией и делецией региона 8q24.11-q24.13 [20]. Сообщалось о гидрометрокольпосе у трех детей с делецией региона 8q24.11-q24.13 [21]. Описана 19-летняя женщина с атрезией гимена, стенозом влагалища с формированием гематометры и делецией 8q23.3-q24.12 [25].
В нашем клиническом наблюдении выявлена делеция региона 8q23.3q24.12 более 6,9 Мб, включающая гены TRPS1, EIF3H, RAD21, SLC30A8, MED30, EXT1, TNFRSF11B, COLECIO, MAL2, NOV, ENPP2, TAF2, DSCC1, DEPTOR, COL14A1, MRPL13, MTBP и SNTB1. Интересно, что патогенные варианты в гене RAD21 ассоциированы с синдромом Корнелии де Ланге, тип 4, который характеризуется аномалиями развития, в том числе мочеполовой системы, задержкой интеллекта, специфическими чертами лица [26-28]. Таким образом, по нашему мнению, RAD21 может быть рассмотрен в качестве перспективного гена-кандидата для МРКХ, что требует дальнейших исследований.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Пациентки с TRPS II требуют мультидисциплинарного подхода с привлечением врача-генетика, педиатра, детского и подросткового гинеколога с целью своевременного обнаружения аномалий половых органов и оказания квалифицированной медицинской помощи.
Литература
1. Ledig S, Wieacker. Clinical and Genetic Aspects of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Syndrome. Med Genet. 2018; 30: 3-11. DOI: 10.1007/s11825-018-0173-7. Epub 2018 Feb 21.
2. Williams LS, Demir Eksi D, Shen Y, Lossie AC, Chorich LR Sullivan ME, et al. Genetic analysis of Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome in a large cohort of families. Fertil Steril. 2017; 108 (1): 145-51. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.05.017. Epub 2017 Jun 7. RMID: 28600106; RMCID: RMC5770980.
3. For Backhouse B, Hanna, Robevska G, et al. Identification of Candidate Genes for Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Syndrome Using Genomic Approaches. Sex Dev. 2019; 13: 26-34. DOI: 10.1159/000494896. Epub 2018 Dec 1. DOI: 10.1159/000494896.
4. Lüdecke HJ, Johnson C, Wagner MJ, Wells DE, Turleau C, Tommerup N, et al. Molecular definition of the shortest region of deletion overlap in the Langer-Giedion syndrome. Am J Hum Genet. 1991; 49: 1197-206.
5. Giedon A. Das tricho-rhino-phalangeale syndrome. Helv Raediatr
Acta. 1966; 21: 475-85.
6. Maas S, Shaw A, Bikker H, et al. Trichorhinophalangeal Syndrome. 2017 Apr 20. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020.
7. Trippella G, Lionetti P, Naldini S, et al. An early diagnosis of trichorhinophalangeal syndrome type 1: a case report and a review of literature. Ital J Pediatr. 2018; 44: 138. DOI: 10.1186/ s13052-018-0580-z.
8. Su W, Shi X, Lin M, et al. Non-ossifying fibroma with a pathologic fracture in a 12-year-old girl with tricho-rhino-phalangeal syndrome: a case report. BMC Med Genet. 2018; 19: 211. DOI: 10.1186/s12881-018-0732-4.
9. Faucett WA, Savage MS. Chromosomal microarray testing. JAAPA. 2012; 25 (1): 65-6. DOI: 10.1097/01720610-201201000-00016.PMID: 22384761.
10. United Healthcare Medical Policy. Chromosome microarray testing. 10/1/2015. Available from: https://www.unitedhealthcareonline.
com/ccmcontent/Providerll/UHC/en-US/Assets/ProviderStaticFiles/ ProviderStaticFilesPdf/Toolsand Resources/PoliciesandProtocols/ MedicalPolicies/MedicalPolicies/Chromosome_Microarray_ Testing.pdf. Accessed June 26, 2016.
11. Riggs ER, Wain KE, Riethmaier D, Smith-Packard B, Faucett WA, Hoppman N, et al. Chromosomal microarray impacts clinical management. Clin Genet. 2014; 85 (2): 147-53. DOI: 10.1111/ cge.12107. Epub 2013 Feb 21. PMID: 23347240.
12. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet. 2010; 86: 749-64. DOI: 10.1016/j. ajhg.2010.04.006. PMID: 20466091. PMCID: PMC2869000.
13. South ST, Lee C, Lamb AN, Higgins AW, Kearney HM. ACMG Standards and Guidelines for constitutional cytogenomic microarray analysis, including postnatal and prenatal applications: revision. 2013. DOI: 10.1038/gim.2013.129. PMID: 24071793.
14. Josifova DJ. Genetics of gynaecological disorders. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017; 42: 100-13. DOI: 10.1016/j. bpobgyn.2017.05.001. Epub 2017 May 10. PMID: 28684328.
15. Nik-Zainal S, Strick R, Storer M, Huang N, Rad R, Willatt L, et al. High incidence of recurrent copy number variants in patients with isolated and syndromic Müllerian aplasia. Med Genet. 2011; 48 (3): 197-204.
16. Cappuccio G, Genesio R, Ronga V Casertano A, Izzo A, Riccio MP, et al. Complex chromosomal rearrangements causing Langer-Giedion syndrome atypical phenotype: genotype-phenotype correlation and literature review. Am J Med Genet A. 2014; 164A (3): 753-9. DOI: 10.1002/ajmg.a.36326. Epub 2013 Dec 19. PMID: 24357330.
17. Plaza-Benhumea L, Valdes-Miranda JM, Toral-López J, et al. Trichorhinophalangeal syndrome type II due to a novel 8q23.3-q24.12 deletion associated with imperforate hymen and vaginal stenosis. Br J Dermatol. 2014; 171: 1581-3. DOI: 10.1111/bjd.13177. Epub 2014 Oct 30.
18. Selenti N, Tzetis M, Braoudaki M, Gianikou K, Kitsiou-Tzeli S, Fryssira H. An interstitial deletion at 8q23.1-q24.12 associated with Langer-Giedion syndrome / Trichorhinophalangeal syndrome (TRPS) type II and Cornelia de Lange syndrome 4. DOI: 10.1186/ s13039-015-0169-9. PMID: 26269715. PMCID: PMC4534011.
19. Partington MW, Rae J, Payne MJ. Haematometra in the Langer-Giedion syndrome. J Med Genet. 1991; 28: 644-5. DOI: 10.1136/ jmg.28.9.644-b.
20. Ramos FJ, McDonald-McGinn DM, Emanuel BS, Zackai EH. Tricho-rhinophalangeal syndrome type II (Langer-Giedion) with persistent cloaca and prune belly sequence in a girl with 8q interstitial deletion. Am J Med Genet. 1992; 44: 790-4. DOI: 10.1002/ajmg.1320440614. PMID: 1481848.
21. Bernardini L, Gimelli S, Gervasini C, Carella M, Baban A, Frontino G, et al. Recurrent microdeletion at 17q12 as a cause of Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH) syndrome: two case reports. Orphanet J Rare Dis. 2009; 4: 25. PubMed: 19889212.
22. Cheroki C, Krepischi-Santos AC, Szuhai K, Brenner V, Kim CA, Otto PA, Rosenberg C. Genomic imbalances associated with mullerian aplasia. J Med Genet. 2008; 45: 228-32. PubMed: 18039948.
23. Nik-Zainal S, Strick R, Storer M, et al: High incidence of recurrent copy number variants in patients with isolated and syndromic Mullerian aplasia. J Med Genet 2011; 3: 197-204.
24. Gericke GS, Fialkov J: The Langer-Giedion phenotype associated with a unique skeletal finding in a mentally retarded adolescent male. S Afr Med J. 1980; 57: 548.
25. Fryns JP. Trichorhinophalangeal syndrome type 2: another syndromic form of hydrometrocolpos. Am J Med Genet. 1997; 73: 233. DOI: 10.1002/(sici)1096--8628(1997)73:2<233::aid-ajmg23>3.0.co;2-u. PMID: 9409879.
26. Plaza-Benhumea L, Valdes-Miranda JM, Toral-López J, Pérez-Cabrera A, Cuevas-Covarrubias S. Trichorhinophalangeal syndrome type II due to a novel 8q23.3-q24.12 deletion associated with imperforate hymen and vaginal stenosis. DOI: 10.1111/bjd.13177. PMID: 24909397.
27. Plaza-Benhumea L, Valdes-Miranda JM, Toral-López J, et al. Trichorhinophalangeal syndrome type II due to a novel 8q23.3-q24.12 deletion associated with imperforate hymen and vaginal stenosis. Br J Dermatol. 2014; 171: 1581-3. DOI: 10.1111/bjd.13177. Epub 2014 Oct 30.
28. Boyle MI, Jespersgaard C, Brandum-Nielsen K, Bisgaard AM, Tümer Z. Cornelia de Lange syndrome. Clin Genet. 2015; 88 (1): 1-12. DOI: 10.1111/cge.12499. Epub 2014 Oct 28. PMID: 25209348.
References
1. Ledig S, Wieacker. Clinical and Genetic Aspects of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Syndrome. Med Genet. 2018; 30: 3-11. DOI: 10.1007/s11825-018-0173-7. Epub 2018 Feb 21.
2. Williams LS, Demir Eksi D, Shen Y, Lossie AC, Chorich LP Sullivan ME, et al. Genetic analysis of Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome in a large cohort of families. Fertil Steril. 2017; 108 (1): 145-51. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.05.017. Epub 2017 Jun 7. PMID: 28600106; PMCID: PMC5770980.
3. For Backhouse B, Hanna, Robevska G, et al. Identification of Candidate Genes for Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Syndrome Using Genomic Approaches. Sex Dev. 2019; 13: 26-34. DOI: 10.1159/000494896. Epub 2018 Dec 1. DOI: 10.1159/000494896.
4. Lüdecke HJ, Johnson C, Wagner MJ, Wells DE, Turleau C, Tommerup N, et al. Molecular definition of the shortest region of deletion overlap in the Langer-Giedion syndrome. Am J Hum Genet. 1991; 49: 1197-206.
5. Giedon A. Das tricho-rhino-phalangeale syndrome. Helv Paediatr Acta. 1966; 21: 475-85.
6. Maas S, Shaw A, Bikker H, et al. Trichorhinophalangeal Syndrome. 2017 Apr 20. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020.
7. Trippella G, Lionetti P, Naldini S, et al. An early diagnosis of trichorhinophalangeal syndrome type 1: a case report and a review of literature. Ital J Pediatr. 2018; 44: 138. DOI: 10.1186/ s13052-018-0580-z.
8. Su W, Shi X, Lin M, et al. Non-ossifying fibroma with a pathologic
fracture in a 12-year-old girl with tricho-rhino-phalangeal syndrome: a case report. BMC Med Genet. 2018; 19: 211. DOI: 10.1186/s12881-018-0732-4.
9. Faucett WA, Savage MS. Chromosomal microarray testing. JAAPA. 2012; 25 (1): 65-6. DOI: 10.1097/01720610-201201000-00016.PMID: 22384761.
10. United Healthcare Medical Policy. Chromosome microarray testing. 10/1/2015. Available from: https://www.unitedhealthcareonline. com/ccmcontent/Providerll/UHC/en-US/Assets/ProviderStaticFiles/ ProviderStaticFilesPdf/Toolsand Resources/PoliciesandProtocols/ MedicalPolicies/MedicalPolicies/Chromosome_Microarray_ Testing.pdf. Accessed June 26, 2016.
11. Riggs ER, Wain KE, Riethmaier D, Smith-Packard B, Faucett WA, Hoppman N, et al. Chromosomal microarray impacts clinical management. Clin Genet. 2014; 85 (2): 147-53. DOI: 10.1111/ cge.12107. Epub 2013 Feb 21. PMID: 23347240.
12. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet. 2010; 86: 749-64. DOI: 10.1016/j. ajhg.2010.04.006. PMID: 20466091. PMCID: PMC2869000.
13. South ST, Lee C, Lamb AN, Higgins AW, Kearney HM. ACMG Standards and Guidelines for constitutional cytogenomic microarray analysis, including postnatal and prenatal applications: revision. 2013. DOI: 10.1038/gim.2013.129. PMID: 24071793.
14. Josifova DJ. Genetics of gynaecological disorders. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017; 42: 100-13. DOI: 10.1016/j. bpobgyn.2017.05.001. Epub 2017 May 10. PMID: 28684328.
15. Nik-Zainal S, Strick R, Storer M, Huang N, Rad R, Willatt L, et al. High incidence of recurrent copy number variants in patients with isolated and syndromic Müllerian aplasia. Med Genet. 2011; 48 22. (3): 197-204.
16. Cappuccio G, Genesio R, Ronga V, Casertano A, Izzo A, Riccio MR et al. Complex chromosomal rearrangements causing Langer-Giedion syndrome atypical phenotype: genotype-phenotype 23. correlation and literature review. Am J Med Genet A. 2014; 164A (3): 753-9. DOI: 10.1002/ajmg.a.36326. Epub 2013 Dec
19. RMID: 24357330. 24.
17. Rlaza-Benhumea L, Valdes-Miranda JM, Toral-Lôpez J, et al. Trichorhinophalangeal syndrome type II due to a novel 8q23.3-q24.12 deletion associated with imperforate hymen 25. and vaginal stenosis. Br J Dermatol. 2014; 171: 1581-3. DOI: 10.1111/bjd.13177. Epub 2014 Oct 30.
18. Selenti N, Tzetis M, Braoudaki M, Gianikou K, Kitsiou-Tzeli S, Fryssira H. An interstitial deletion at 8q23.1-q24.12 associated 26. with Langer-Giedion syndrome / Trichorhinophalangeal syndrome (TRRS) type II and Cornelia de Lange syndrome 4. DOI: 10.1186/ s13039-015-0169-9. RMID: 26269715. RMCID: RMC4534011.
19. Rartington MW, Rae J, Rayne MJ. Haematometra in the Langer-Giedion syndrome. J Med Genet. 1991; 28: 644-5. DOI: 10.1136/ 27. jmg.28.9.644-b.
20. Ramos FJ, McDonald-McGinn DM, Emanuel BS, Zackai EH. Tricho-rhinophalangeal syndrome type II (Langer-Giedion) with persistent cloaca and prune belly sequence in a girl with 8q interstitial deletion. Am J Med Genet. 1992; 44: 790-4. DOI: 28. 10.1002/ajmg.1320440614. RMID: 1481848.
21. Bernardini L, Gimelli S, Gervasini C, Carella M, Baban A, Frontino G, et al. Recurrent microdeletion at 17q12 as a cause of Mayer-
Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH) syndrome: two case reports. Orphanet J Rare Dis. 2009; 4: 25. PubMed: 19889212. Cheroki C, Krepischi-Santos AC, Szuhai K, Brenner V, Kim CA, Otto PA, Rosenberg C. Genomic imbalances associated with mullerian aplasia. J Med Genet. 2008; 45: 228-32. PubMed: 18039948.
Nik-Zainal S, Strick R, Storer M, et al: High incidence of recurrent copy number variants in patients with isolated and syndromic Mullerian aplasia. J Med Genet 2011; 3: 197-204. Gericke GS, Fialkov J: The Langer-Giedion phenotype associated with a unique skeletal finding in a mentally retarded adolescent male. S Afr Med J. 1980; 57: 548.
Fryns JP. Trichorhinophalangeal syndrome type 2: another syndromic form of hydrometrocolpos. Am J Med Genet. 1997; 73: 233. DOI: 10.1002/(sici)1096--8628(1997)73:2<233::aid-ajmg23>3.0.co;2-u. PMID: 9409879.
Plaza-Benhumea L, Valdes-Miranda JM, Toral-López J, Pérez-Cabrera A, Cuevas-Covarrubias S. Trichorhinophalangeal syndrome type II due to a novel 8q23.3-q24.12 deletion associated with imperforate hymen and vaginal stenosis. DOI: 10.1111/bjd.13177. PMID: 24909397.
Plaza-Benhumea L, Valdes-Miranda JM, Toral-López J, et al. Trichorhinophalangeal syndrome type II due to a novel 8q23.3-q24.12 deletion associated with imperforate hymen and vaginal stenosis. Br J Dermatol. 2014; 171: 1581-3. DOI: 10.1111/bjd.13177. Epub 2014 Oct 30. Boyle MI, Jespersgaard C, Brandum-Nielsen K, Bisgaard AM, Tümer Z. Cornelia de Lange syndrome. Clin Genet. 2015; 88 (1): 1-12. DOI: 10.1111/cge.12499. Epub 2014 Oct 28. PMID: 25209348.
